中药复方物质基础研究——脑脊液药理学的应用探微

中药复方物质基础研究——脑脊液药理学的应用探微
姚辛敏;周妍妍;于淼;谢宁
【摘要】本文从中药复方物质基础研究的角度，概括了中药复方研究的现状及脑脊液药理学在研究中的应用，着重分析了应用中的不足，探索性提出了脑脊液药理学的应用前景及发展思路，以期更加合理应用。

【期刊名称】《中医药学报》
【年(卷),期】2011(039)003
【总页数】3页(P3-5)
【关键词】脑脊液药理学；中药复方；物质基础研究
【作者】姚辛敏;周妍妍;于淼;谢宁
【作者单位】黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040;黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040
【正文语种】中文
【中图分类】R2-03
中医药防治老年性疾病。

中药复方依据中医“整体观念”、“辨证论治”的理论基础，应用君臣佐使的组方原则，根据不同配伍关系形成多种药对，发挥其治疗疾病的综合作用，规避不利因素，灵活配伍，临床应用广泛，效果显著，因此，近年来，对中药复方物质基础的研究发展迅速，复方研究的论文数量已远超过单味药［1］，并同中医药现代化研
究的大方向紧密结合，愈发受到重视。

但是在一段时期内，中药复方研究的思路大多沿用西药，采用化学成分分离和简单的活性成分筛选相结合的方法，虽然在一定程度上阐释了中药复方的部分药效物质基础和作用机制［2］，然而对于中药复方多成分、多靶点协同整体作用的特点，这种研究方法脱离了基本的中医理论，很难真正的阐释中药复方的科学内涵。

鉴于此，研究者们指出了中药复方研究的不同思路，张伯礼院士和梁鑫淼研究员认为“组分中药”的研究思路，主张在中药复方化学物质研究基础上，把有效组分群再配伍，现有中药有望发展成为成分清楚、药理机制明确的现代中药;王喜军教授
强调只有入血的成分才真正是中药的有效成分，提出“中药血清药物化学”的研究方法，并迅速得到了广大学者的广泛认可［2］。

在这种研究思路多样，观点不一的形势下，中药复方的研究迫切需要发展一种适合其特点的研究方法体系，罗国安教授提出了需要建立“一个结合，两个基本讲清，三个化学层次，四个药理水平”［2］的研究体系，为中药复方提供了新的研究模式。

严诗楷［2］指出须遵循三个“相结合”的原则，即系统论和还原论相结合，宏观研究与微观研究相结合，体内分析和体外分析相结合的三原则，这些都为中药复方的研究指明了总体方向及遵循原则，而脑脊液药理学是在研究过程中出现的具体的方法学的创新与改进。

脑脊液药理学的提出是在中药复方研究过程中经“血清药理学”的启发，考虑到中枢神经系统中血脑屏障的存在，试图探讨血清药理学在神经系统中的作用是否同样适用，实验运用体外细胞培养对比血清和脑脊液对神经细胞的损害作用，结果证实，在药理实验中，同血清相比，脑脊液的应用不会因本身对细胞的毒害作用而影响实验结果，从而仿照血清药理学建立了脑脊液药理学的概念［3］。

脑脊液药理学主要用于研究神经系统中药复方的作用，并得到了广泛认同和应用。

适用脑脊液药理学方法研究中药复方的现有文献都是关于神经系统疾病的药物研究，
经归纳这些研究主要集中在脑血管病和老年痴呆证两类疾病，如耿玉涛等［4］报道应用镇肝熄风汤含药脑脊液可以阻止部分线粒体内膜间隙CytC释放，抑制caspase－3的表达;本课题组前期的研究［5］显示，地黄饮子含药脑脊液对
Aβ25－35诱导的PC12细胞损伤后生存状态和活力具有保护作用，可以抑制细胞凋亡，从而推断其可能是通过上述作用起到防治阿尔茨海默病的作用;另有研究［6］通过筛选中药复方DSQ－03含药脑脊液对大脑皮层神经细胞凝血酶损伤保护的最佳剂量，为进一步探讨中药复方DSQ－03的作用机制、确定临床剂量奠定了基础;还有研究显示［7］补阳还五汤含药脑脊液能很好的提高细胞生存活力，抑制即早基因的表达机制，防止皮质神经细胞凋亡。

这些研究都充分的应用了脑脊液药理学方法解决了神经系统疾病研究中体外实验的给药难题，证实了中药复方的部分作用机理。

以上研究中可以看出，现有的脑脊液药理学的实验研究在采用体外实验的基础上，均应用了细胞模型，主要有皮层神经细胞［6］、海马神经细胞［8］、PC12 细胞［9］和星型胶质细胞［10］，这说明现有的脑脊液药理学应用仅仅是在体外实验和细胞模型中，其应用领域及应用方式的形成正是其应用的价值所在。

因含药脑脊液相对于含药血清不受给药途径的限制，无论口服还是注射中药都可以应用，比较接近药物在体内环境中产生药理效应的真实过程，其原有成分在体内转化成活性成分，或代谢后失活，或没有被吸收入体内，或通过第二信使间接起作用都可以通过脑脊液药理学反映出来。

从这一点看来，中药脑脊液更解决了中药大分子不能通过血脑屏障的问题，理论上更具科学性和真实性［11］，因而对神经系统疾病防治
的研究具有举足轻重的作用。

中药复方是中医药防治疾病的主要手段，中药复方研究的核心是复方的药效物质，中药现代化的关键。

中药复方药效物质基础的揭示，阐明中药复方作用机理及组方配伍关系，可以为中药现代化、国际化提供强有力的技术支撑，而且对中医现代化
具有巨大的推动作用，能够促进中医药理论和实践提升到更高的水平［12］。

但是，目前中药复方的研究还存在着很多障碍，如制剂落后，复方药效物质不明，有效但是没有强有力的临床疗效的科学数据，证本质不清等。

其中复方药效物质不明是关键的障碍，对此，中药复方研究在方法学上出现了一些新的研究思路和设想，突出特点为对中药复方物质基础和配伍规律的物质基础研究的重视［1］。

脑脊液药理学正适用于中药复方药效的物质基础和配伍规律的研究。

在本课题组前期的实验研究中，正是借助这项技术的应用初步阐明了地黄饮子的药效物质基础，我们正在前期工作的基础上进一步对配伍规律的物质基础研究进行探索。

虽然脑脊液药理学在方法学上解决了中药复方直接应用于离体实验的困难，也有利于发现中药复方发挥药效作用的物质基础及复方中真正有效成分和有效部位，但是作为一门新兴的技术及学科，中药脑脊液药理学仍处在探索发展的初期阶段，不免存在不足及缺陷。

一方面，在实验设计上，给药剂量和给药次数是否同脑脊液中有效成分的含量成正比，还需要在实验中进一步研究以证实;在实验动物与细胞模型的选择上，由于脑脊液提取的绝对含量相对较少，因而需要大量的实验动物，现有研究中为解决这个问题，多采用同细胞模型来源相比体型较大的实验动物采集含药脑脊液，这就形成了动物选择与细胞模型匹配之间的矛盾，不同种属间可能存在的生物差异对药物代谢是否存在影响，最终是否会影响实验结果的客观性及准确性，至今未见有这方面的文献报道，这是今后研究中亟待解决的一个问题。

另一方面，药物经血脑屏障代谢是一个复杂的生理过程，其代谢率无法准确计算，因而给药次数及给药量尚不精确，也没有统一标准。

多数实验研究都是通过增加给药剂量和给药次数来弥补实验时所稀释倍数造成的剂量不一致问题，但是，对于尚处于研究初期没有提纯、或者药味较多不适宜提纯、但临床疗效显著的中药复方来说，在操作中受到实验动物的最大灌胃量或者最大耐受注射量的限制，增加给药剂
量和给药次数往往无法实现，假使能够实现，是否所有的有效成分都会通过血脑屏障被完全吸收，形成含有效成分的含药脑脊液，这些问题还尚未有研究证实。

在对β淀粉样蛋白所致细胞损伤的研究中［13］就有显示，同含药脑脊液组比较，含
药脑脊液冻干浓缩组保护作用较强，其分析这个结果提示增加给药剂量不一定被动物吸收、分布和代谢，其可能由于药效浓度与脑内产生效应的内环境存在差异所致，因而，在应用中要寻求最佳给药剂量和给药次数还需要继续研究探讨。

此外，中药复方的药理作用并非由单一成分发挥作用，如何将复杂的中药成分或者多项单一成分综合分析，实现实验的稳定性、重现性和标准化也是脑脊液药理学研究及应用中应关注的问题。

中药复方现代化的途径是以中医药为主体，充分吸取现代学科成果来研究、充实并发展中医药学。

脑脊液药理学目前仅适用于经血脑屏障代谢的中药复方的研究，这一新知识、新概念、新技术还处于发展过程中，还有很大的发展空间，要将其推广到更多的研究领域还需要研究者的不断发现和探索。

如对神经系统疾病发病机理研究的应用，治疗神经系统疾病药物的毒理作用研究应用，乃至于对神经系统疾病范畴之外的研究应用等等。

此外，还可以在基础研究中结合其他先进的技术手段，如代谢组学、基因组学等，以发掘更广阔的应用领域。

*通讯作者:谢宁(1957－)，男，教授，博士研究生导师，主要研究方向:
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