凝血生理学--细胞为基础的新凝血模型

由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S
的辅助下灭活Ⅴa和Ⅷa。APC还具有抑制Ⅹa与血小板结合、灭活纤溶酶原激活 抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。
组织因子途径抑制物

由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合
型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI首先结合于Xa的活性中心， 形成TFPI-Xa，然后在 Ca++存在下与TF-Ⅶa形成多元复合物，使其活性丧失。
3.体外试验时，为什么凝血酶爆发性生成前有一个延缓期呢？
VII 因子与 TF结合后，转变为具有高亲和力的 FVIIa ，再与 TF 结合形成 TFFVIIa，TF-FVIIa激活FIX因子和FX因子成为FIXa和FXa，TF-FVIIa复合物和 F-Xa很快会被组织因子途径抑制物（TFPI）结合而被抑制，同时在缺少FVa的 情况下，FXa只能激活产生微量的凝血酶，尽管这些微量的凝血酶还不足以引 发产生交联纤维蛋白，但是这些凝血酶能够反过来激活 FV因子、FVIII 因子和 XI因子，至此过程是一个凝血酶爆发性生成前有一个延缓期
纤维蛋白溶解系统
促凝/抗凝平衡维持机体稳定
PAI-1 Antiplasmin Tissue factor* ClottingFactors
Prot.S
Prot.C TFPI
FibrinolyticSystem
ATIII
Procoagulant
Anticoagulant
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2.为什么缺乏 VIII因子或IX因子时，机体会出现严重的出血，而外源凝血途径 不能阻止出血呢？或者说为什么血友病患者的外源性途径就不能代偿止血？ 我们从该凝血模型可以看出，单纯由外源性凝血途径直接生成的F10a，仅仅存
在于“TF-承载细胞”表面，而大量的F10a需要通过“内源性酶复合物”（即F8F9复合物）的激活来直接在血小板表面产生。因此，当F8或F9缺乏时，患者就不 能生成大量的F10，进而无法通过“F10-F5复合物”去大量激活生成凝血酶。
凝血生理学
1.生理的凝血机制
传统凝血瀑布模型 基于细胞的凝血模型
2.生理的抗凝机制
细胞因素 体液因素—生理性抗凝蛋白
3.纤维蛋白溶解系统
传统瀑布式凝血反应模式图 血管内皮损伤 XII XI IX BPC PF3 X 凝血酶原 纤维蛋白原 XIIa TF+VIIa XIa IXa VIII Ca++ Xa+V+Ca+++磷脂 凝血酶 纤单体 交联纤维蛋白 Ca++ VII 组织损伤
此时 F10a 将限制于“ TF-承载细胞 ”的膜表面以保持活性( 因血液中有它的抑制 物) ； 生成的 F9a 则可以游离到周围临近的血小板或其他细胞上。 TF-F7a复合物的灭活，经TFPI途径，在TF-承载细胞表面进行。 TF-F7复合物可以激活F9和F10，提示之前的外源性和内源性凝血通路的概念， 实际上并不适合体内的凝血状态
小结
1.传统的凝血瀑布理论，有局限性，并不完美。内、外源凝血通路，并不完全独立， 而是存在复杂的相互作用。 2.TF承载细胞（TF-bearing cells），与激活的血小板作为主要的细胞表面，是聚集各 种促凝复合物发生反应的场所。 3.外源性组织因子（TF）起着凝血系统的启动作用；而“内源性酶复合物”(即F9aF8a复合物)起着凝血的继续放大作用。 4.我们看到F12，并未在这个“新型细胞学凝血理论”中得到体现。F12并不参与机 体的生理性止血；但是接触性激活（如，体内导管等），还是要经过F12的作用，启 动止血过程（内源性） 5.这或许也提示，凝血功能检测，包含血小板的全血样本是非常关键的，更接近真实 的人体生理环境，比血浆学检测更有优势。
1.当缺乏F-XII 、激肽释放酶原、高分子量激肽原时，体外实验会显示凝血时 间延长（APTT），但机体为什么没有出现出血倾向呢？ 在体内，组织细胞能够产生足够的和必要的 TF，启动血液凝固。TF在皮肤、器 官表面、血管外膜、上皮间叶细胞表面表达，形成了一层止血保护层。确保血管 损伤生理作用，新的凝血机制中也没有 XII因子、激肽酶原（PK）、高分子激肽（HMWK）
新型的“ 细胞学凝血模型 ”，分
为 启动 、 放大 、 扩增 3个阶段。
启动（Initiation）
发生部位： “ TF- 承载细胞 ” ( TF-bearing
cell)
发生过程： 血管壁受损，血液与“ TF-承载 细胞 ”接触，血液中的F7a迅速与 “TF-承载细 胞”上的 TF 相连，生成“ TF-F7a复合物 ”，进 一步激活少量的 F9 和 F10 。F10a可以直接激 活 F5 ，并在 F5a 的参与下形成 “F10-F5 复合物 “ （凝血酶原酶复合物），再进一步水解凝血 酶原为少量 凝血酶 （ F2a ）。
体液因素：主要是生理性抗凝蛋白
抗凝血酶 蛋白C系统
组织因子途径抑制物
抗凝血酶

一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，
故对多数诸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活 性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以 上。
蛋白C
A、B肽
XIII
XIIIa
根据经典的瀑布理论，不能解释以下几点临床问题： 1.当缺乏F-XII、激肽释放酶原、高分子量激肽原时，体外实验会显示凝血时间 延长，但机体为什么没有出现出血倾向呢？ 2.为什么缺乏 VIII因子或IX因子时，机体会出现严重的出血，而外源凝血途径
不能阻止出血呢？
3.体外试验时，为什么凝血酶爆发性生成前有一个延缓期呢？ 4.为什么缺乏XI因子引起的出血程度要比VIII因子或IX因子缺乏引起的出血轻 得多呢？
4.为什么缺乏XI因子引起的出血程度要比VIII因子或IX 因子缺乏引起的出血轻 得多呢？ XI因子的作用是激活 IX 因子，但是TF-FVIIa 能激活 IX 因子，削弱了XI因子的 重要性
生理的抗凝机制
细胞因素：
单核—巨噬细胞系统：促凝物可被吞噬和清除
抗 血 液 凝 固 系 统
肝细胞：被激活的凝血因子可被肝脏摄取和灭活 合成抗凝物—AT、α2-M 血管内皮细胞： 合成或释放PGI2→抑制PLT聚集 释放表面的硫酸乙酰肝素、TM→抗凝作用 合成或释放t-PA→激活PLG→PL—促进纤溶
新型凝血理论的凝血的框架，基本上就是 3 个复合物 顺序激活。 ① 在“TF-承载细胞”上形成“ TF-F7a复合物 ”（ 第1个 ），负责启动凝血； ② 之后在“TF-承载细胞”上，激活“ F10a-F5a复合物 ”（ 第2个 ），少量生成凝血酶； ③ 在活化血小板表面，生成“ F8a-F9a复合物 ”（ 第3个 ），继续激活“ F10a-F5a复合 物 ” 放大，从而促进生成大量的凝血酶。
以细胞为基础的凝血模型
在1996年，就有学者（MaureaneHoffman）提出了“以细胞为基础的凝血 模型”理论（A cell-based model of coagulation）。 这个模型提出：在受损的血管处发生的凝血过程，是在细胞表面进行的， 并且血管紧张性、血流、内皮细胞、血小板、协同凝血因子、纤溶因子和他们 的协同因子、抑制因子之间存在相互作用，是一个非常复杂的过程。 大概在2002-2004年左右，模型较为完善。这个模型假说可以合理的解释临 床上遇到的有关凝血方面的问题，故近几年逐渐得到共识。
放大(Amplification)
发生部位： 血小板 发生过程： 从“TF承载细胞”上 游离出来 的 少量 凝血酶（F2a） 激活那些从损伤局部溢出
的 血小板 ，使其释放α颗粒， 包括F5， 并在血
小 板 膜 表 面 激 活 F11 ， F5 。 血 小 板 也 可 以 把 F8 从vwF上解放并激活它。
物 ”，将大量凝血酶原(F2)转化为凝血酶（F2a
）， 形成凝血酶的爆发激活。最后将纤维蛋 白原转化为纤维蛋白，F13a使纤维蛋白发生交 联，形成稳固的血凝块。
Cell-based model of coagulation depicting the interconnection between the intrinsic and extrinsic pathways.
扩增(Propagation)
发生部位： 血小板 发生过程：激活的血小板颗粒释放出内容 物，令更多的血小板聚集于伤口局部。一
旦 “F9a-F8a复合物”在激活的血小板表面形成
，便可以在血小板表面迅速激活 F10生成大量 的 F10a ， 从 而 连 接 F5a 形 成 “ F10a-F5a 复 合