PD1和PDL1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义
PD-1与PD-L1的相关知识
PD-1/PD-L1的相关知识T细胞活化需要“双信号”通路，第一信号是TCR-CD3与抗原呈递细胞MHC分子呈递的抗原肽复合物结合，第二信号是共刺激信号，包括CD28/B7家族和TNF/TNFR家族。
PD-1又叫程序性死亡受体，CD279。
有两个配体：PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)，属于CD28/B7家族成员。
PD-1/PD-L 在负调控免疫应答、调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。
一、PD-1的结构、分布及作用方式PD-1 是一个免疫抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族I 型跨膜蛋白；胞外区为一个免疫球蛋白可变区（IgV）样结构域，有4 个被糖基化的N 连接糖基化位点，该结构可能在与配体结合中发挥重要作用；其胞内区含有两个独立的酪氨酸残基，一个为免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和一个为免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)。
这两个酪氨酸信号基序与配体结合后都能被磷酸化。
PD-1主要在CD4+ T 细胞，CD8+ T 细胞，自然杀伤T 细胞，B 细胞以及活化的单核细胞表面呈诱导性上调表达。
PD-1 的表达受到T 细胞受体、B 细胞受体信号或肿瘤坏死因子的诱导。
PD-1 通过两种方式发挥抑制性调节作用。
①ITIM 基序使得胞质段的磷酸化，通过抗原相反信号传递，发挥在免疫应答过程中负性调控作用的功能。
①ITSM 的磷酸化，导致酪氨酸磷酸酯酶SHP-1 和SHP-2 到达PD-1 的胞浆区。
SHP-1 和SHP-2 的招募导致TCR 近端信号分子包括ZAP70 等分子的脱磷酸化，减弱TCR/CD28 信号，抑制免疫细胞的进一步活化。
最终阻止CD28 介导的磷脂酰肌醇激酶的活化，导致Akt 磷酸化和葡萄糖代谢减弱。
二、PD-L1与PD-L2的分布及表达PD-L1 的表达非常广泛，除了在鼠源T 细胞，B 细胞，树突状细胞，巨噬细胞，间充质干细胞培养的骨髓细胞(源于肥大细胞)中进行组成性表达外，还表达在胎盘、眼等免疫屏蔽部位，以及各种非造血细胞，包括血管内皮细胞，上皮细胞，肌肉细胞，肝细胞，胰岛细胞以及脑中的星形胶质细胞。
PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义
PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【摘要】目的检测分析PC组织中PD-1和PD-L1的表达情况及其与原发性肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)患者临床病理生理特征的相关性.方法应用免疫组织化学法检测21例原发性肺LELC石蜡包埋组织标本中PD-1和PD-L1的蛋白表达情况,对肿瘤组织肿瘤细胞与免疫细胞中PD-L1和PD-1的表达进行分析评价.结果 21例患者中,原发性肺LELC肿瘤细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为14%(3/21)和57%(12/21),原发性肺LELC的肿瘤细胞PD-L1阳性表达率明显高于PD-1的阳性表达率(P<0.05).原发性肺LELC肿瘤细胞周围免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为47.6%(10/21)和42.9%(9/21),免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率均较高,比较差异无统计学意义(P>0.05).原发性肺LELC肿瘤组织及肿瘤细胞周围T 细胞的PD-1、PD-L1的阳性表达在患者的不同性别、年龄、时期、TNM分期和有无淋巴结转移中差异均无统计学意义(P>0.05).结论 PD-L1在原发性肺LELC的肿瘤细胞与免疫细胞中有40%以上的阳性表达率,PD-1在原发性肺LELC肿瘤细胞阳性表达率较低,但在免疫细胞的阳性表达率>40%.表明PD-1和PD-L1的阳性表达可能与原发性肺LELC的发生、发展存在一定的相关性.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2017(011)016【总页数】3页(P25-27)【关键词】原发性肺淋巴上皮瘤样癌;PD-1;PD-L1【作者】张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【作者单位】510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;汕头大学医学院胸外科【正文语种】中文原发性肺淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是临床上较为少见的肿瘤, Begin等［1］首次报道该疾病, 有研究认为原发性肺LELC好发于不吸烟的青年, 较其他组织学类型肺癌平均年龄小、预后好［2］, 但仍具有侵袭和转移能力。
免疫治疗pd1和PDL1有什么区别
引言概述：免疫治疗已经成为肿瘤治疗的重要方法之一，其中PD1和PDL1抑制剂是最常见的免疫治疗药物。
在上一篇文章中，我们介绍了PD1和PDL1的基本概念及其在肿瘤治疗中的作用。
本文将继续探讨PD1和PDL1这两种免疫治疗药物之间的区别，包括在临床应用、作用机制、副作用和适应症等方面的具体对比。
正文内容：1.临床应用差异1.1PD1抑制剂的临床应用1.1.1国际上已经上市的PD1抑制剂1.1.2PD1抑制剂的主要临床应用领域1.2PDL1抑制剂的临床应用1.2.1国际上已经上市的PDL1抑制剂1.2.2PDL1抑制剂的主要临床应用领域2.作用机制异同2.1PD1的作用机制2.1.1PD1在免疫调节中的作用2.1.2PD1与肿瘤免疫逃逸的关系2.2PDL1的作用机制2.2.1PDL1在免疫调节中的作用2.2.2PDL1在肿瘤免疫逃逸中的作用2.3PD1和PDL1的结合作用机制3.副作用差异3.1PD1抑制剂的副作用3.1.1常见的PD1抑制剂的副作用3.1.2罕见但严重的PD1抑制剂的副作用3.2PDL1抑制剂的副作用3.2.1常见的PDL1抑制剂的副作用3.2.2罕见但严重的PDL1抑制剂的副作用3.3副作用的处理和管理策略4.适应症区别4.1PD1抑制剂的适应症4.1.1获得性或原发性PD1抑制剂治疗适应症4.1.2PD1抑制剂联合治疗的适应症4.2PDL1抑制剂的适应症4.2.1获得性或原发性PDL1抑制剂治疗适应症4.2.2PDL1抑制剂联合治疗的适应症5.未来发展方向5.1PD1和PDL1抑制剂的联合治疗5.2免疫治疗的个体化和精准化5.3新一代免疫治疗药物的研发总结：通过对PD1和PDL1抑制剂的区别进行了全面分析，我们可以看出，尽管PD1和PDL1有所不同，但两者在肿瘤治疗中具有重要作用。
PD1和PDL1抑制剂都是目前最常见的免疫治疗药物，其临床应用、作用机制、副作用和适应症等方面也存在一些差异。
肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及作用机制
肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及作用机制肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中备受瞩目的一种新型治疗方式。
相较于传统的肿瘤治疗手段，如化疗、放疗等，免疫治疗能够更准确地攻击癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害，有效提高疗效和生存质量。
本文将探讨肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及其作用机制。
一、PD-1/PD-L1途径PD-1（programmed death-1，程序性死亡-1）是一种T细胞表面上的抑制性共刺激分子，已经被证明与多种肿瘤的发生和发展有关。
PD-1能够结合PD-L1（programmed death ligand-1，程序性死亡配体-1）等配体，抑制T细胞的活性和增殖，从而影响机体的免疫功能。
肿瘤细胞可以通过表达PD-L1来使T细胞失活、减少肿瘤免疫反应，从而逃避免疫攻击。
目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在临床上得到广泛应用。
它们通过抑制PD-1与PD-L1的结合，激活抗肿瘤免疫反应，改善患者的治疗效果和生存率。
二、免疫检查位点的作用除了PD-1/PD-L1途径之外，免疫检查位点（immune checkpoint）也是肿瘤免疫治疗中不可忽视的重要因子。
在正常情况下，免疫检查位点通过控制自身正常的免疫反应维持机体内环境稳定。
但是，在肿瘤的存在下，肿瘤细胞可以通过表达特定的免疫检查位点来干扰T细胞的活性，从而逃避免疫攻击。
目前，已经有许多免疫检查位点可供选择。
除了PD-1/PD-L1途径之外，还包括CTLA-4（cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4），TIM-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3）、LAG-3（lymphocyte-activation gene 3）等。
其中，抗CTLA-4单抗已经在黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤中得到了广泛应用。
三、肿瘤微环境的作用肿瘤微环境指的是肿瘤周围的细胞、基质、因子等环境因素。
PD-1和PDL-1的研究进展修改
蚌医一机制 临床应用 未来展望
一、基本概念
程序性死亡因子1及其配体（ PD-1/PD-L1 ）是 一对免疫共刺激因子。 正常情况下， PD-1 通过 其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。 近年来， PD1 及其配体PD-L1 因其参与肿瘤免疫逃逸机制而 受到关注。 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致
1、PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌
目前，抗 PD-L1抗体 （ Nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 PD-1 抗 体（ BMS936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治 疗非小细胞肺癌中的良好效果和安全性已得到 越来越多的证实。其中， Nivolumab（ 尼 鲁 单 抗） 和 pembrolizumab （默沙东）已进行 Ⅲ期临床试验。
4、PD-1/PD-L1 与胃癌
汤代彬应用免疫组化等技术对 68 例胃癌及癌周 正常组织中 PD-1 的表达进行检测，并结合临床 资料进行回顾性分析，结果显示 PD-1 的表达与 肿瘤浸润深度、 TNM 分期、淋巴结和远处转移 相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小、部位 和病理分型无关。 但与其他部位肿瘤不同的是， PD-L1 高表达的 胃癌患者临床分期较早，而临床分期较晚的患 者低表达PD-L1 分子，肿瘤浸润更深，这可能 是由于长期的慢性炎症及进展期肿瘤的免疫逃 避导致的，但这种猜想尚无胃癌相关的实验证 实。
免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机 体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通 路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免 疫效应 。
1、PD-1的基本概念
PD-1(又称CD279)是 一种免疫抑制性受体， 属于CD28家族成员 的Ⅰ型跨膜蛋白，程 序性细胞死亡分子-1 受体，1992年由Ishi da等采用消减杂交方 法于凋亡的T细胞杂 交瘤中得到并命名。
PD1PDL1单抗抗肿瘤药物临床应用 ppt课件
有了这些单抗，T细胞即可识别肿 瘤细胞
PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合
T细胞消灭肿瘤细胞
ppt课件
4
FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗
• 百时美施贵宝PD1抑制Opdivo Nivolumab）)作 为末线药物治疗 黑色素瘤、非小 细胞肺癌。
• • PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬
细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,可与肿瘤浸润 淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细 胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而 抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。
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• 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入
• 病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人 接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。
• 对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全 性评估、生存期等分析。
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结果（1）安全性分析
• 在所有296例患者中，41例（14%）观察到严重的副 作用，最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、 痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。3-4级治疗相 关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂 体炎、甲状腺炎等。
PD-1/PDL-1单抗的临床应用
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PD-1/PD-L1简介
• 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免 疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋 巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导 活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免 疫性疾病中发挥重要作用。
PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药物临床应用ppt课件
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27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，大部分 患者显示客观有效。
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B图57岁肾细胞癌患者接受 1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿 瘤负荷缩小。
这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益 于该药物。
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方法
病例筛选：ⅢB、Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一 次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自 身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。
PD-1/PDL-1单抗的临床应用
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PD-1/PD-L1简介
程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免 疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋 巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活 化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫 性疾病中发挥重要作用。
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PD-1/PDL1单抗作用机制
T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面 PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。
有了这些单抗，T细胞即可识别肿 瘤细胞
PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合
T细胞消灭肿瘤细胞
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FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗
百时美施贵宝PD1抑制Opdivo Nivolumab）)作 为末线药物治疗 黑色素瘤、非小 细胞肺癌。
C图显示62岁转移性黑色素瘤治疗后出 现白斑病，但黑色素瘤细胞减少。
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转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个 月显示肺部损害加重，4个月后显示肺部损害消退
PD-1PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展
PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。
通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。
关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。
程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。
肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I 类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。
许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。
一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。
经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。
二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。
PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。
胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。
癌症免疫治疗相关的PD1PDL1通路作用机制及其研究进展
癌症免疫治疗相关的PD1PDL1通路作用机制及其研究进展一、本文概述癌症免疫治疗，尤其是针对PD-1/PD-L1通路的疗法，已成为近年来癌症治疗领域的热点。
本文旨在深入探讨PD-1/PD-L1通路在癌症免疫治疗中的作用机制及其研究进展。
我们将从PD-1/PD-L1通路的生物学功能出发，阐述其在肿瘤免疫逃逸中的作用，并详细介绍目前针对该通路的各种免疫治疗策略。
我们还将对PD-1/PD-L1通路抑制剂的临床应用及其疗效进行评价，并展望未来的研究方向和挑战。
通过本文的阐述，我们期望能为读者提供一个全面、深入的PD-1/PD-L1通路在癌症免疫治疗中的认识，为该领域的研究和治疗提供有益的参考。
二、PD1/PDL1通路的基础知识PD1/PDL1通路，也被称为B7-H1/PD-1通路，是免疫系统中一种关键的信号转导途径。
这个通路在调节T细胞活性，尤其是CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和CD4+辅助性T淋巴细胞（Th）的活性中起到了至关重要的作用。
PD1，全名程序性死亡受体1，是一种表达在活化T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK）和单核细胞表面的跨膜蛋白。
其配体PDL1（程序性死亡配体1，也被称为B7-H1）和PDL2（B7-DC）则主要表达在抗原提呈细胞（APC）如树突状细胞和巨噬细胞，以及一些肿瘤细胞上。
PD1与PDL1的结合，会诱导PD1阳性T细胞产生抑制性信号，从而抑制T细胞的活化、增殖和细胞因子的产生。
这种抑制作用在防止自身免疫反应和维持免疫稳态方面起到了关键作用。
然而，在癌症环境中，肿瘤细胞可以利用PD1/PDL1通路来逃避免疫系统的攻击。
肿瘤细胞表达PDL1，与T细胞表面的PD1结合，导致T细胞功能被抑制，无法有效识别和攻击肿瘤细胞。
因此，针对PD1/PDL1通路的免疫治疗策略应运而生。
通过阻断PD1与PDL1的结合，可以恢复T细胞的功能，使免疫系统能够重新识别和攻击肿瘤细胞。
目前，已有多种针对PD1和PDL1的单克隆抗体药物被开发出来，并在多种类型的癌症治疗中取得了显著的临床效果。
PD1与PD-L1抑制剂作用机制、疗效、价格大盘点
PD1与PD-L1抑制剂作⽤机制、疗效、价格⼤盘点 PD1抑制剂和PD-L1抑制剂作为作⽤于同⼀通路（PD1-PD-L1）的免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1与PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤来实现抗肿瘤作⽤，经常被⼤家混为⼀谈。
今天的介绍，旨在解开他们的神秘⾯纱。
PD1和PD-L1抑制剂作⽤机制的区别PD-L1抑制剂为IgG1抗体，IgG1具有识别致病抗原的⽣物学作⽤，能够识别肿瘤细胞表⾯表达的PD-L1。
因⽽PD-L1抑制剂是通过识别肿瘤细胞表⾯的PD-L1，并与其结合，阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1-PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。
换句话说，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞，使其褪去伪装成正常细胞的⾯纱。
PD-1抑制剂为IgG4抗体，IgG4具有抗炎的⽣物学功能，能够针对T细胞发挥作⽤。
PD-1表达于T细胞表⾯，PD-1抑制剂通过与T细胞表⾯的PD-1结合，来阻断肿瘤免疫逃逸通路（PD1-PD-L1通路），维持T细胞的肿瘤杀伤活性。
也就是说，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。
IgG4抗体结构不稳定，可能降低治疗效果，因⽽⼏乎所有PD1抑制剂进⾏了修饰——S228P的修饰。
不同PD1抑制剂的修饰⽔平存在差异，不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发⽣。
PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表⾯PD-L1与T细胞表⾯B7-1的结合能⼒，有助于长久维持T细胞的抗肿瘤活性。
PD-L1抑制剂不阻断PD-L2通路，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作⽤的发⽣。
PD1抑制剂阻断PD-1与PD-L2结合后，导致PD-L2与巨噬细胞受体RGMb结合增加，导致肺驻留T细胞扩增，打破呼吸耐受平衡，从⽽增加间质性肺炎的发⽣。
不良反应发⽣率PKNSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗，免疫相关性肺炎的发⽣率是接受PD-L1抑制剂的两倍，且P值有显著性意义。
所有级别和3-4级间质性肺炎的发⽣率，PD-1单抗均显著⾼于PD-L1单抗，有显著性意义。
PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药物临床应用ppt课件
PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。
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PD-1/PDL1单抗作用机制
• 病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人 接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。
• 对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全 性评估、生存期等分析。
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结果（1）安全性分析
• 在所有296例患者中，41例（14%）观察到严重的副 作用，最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、 痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。3-4级治疗相 关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂 体炎、甲状腺炎等。
• 并且在日本、美 国、欧洲均获得 批文。
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• 默沙东的Keytruda（ pembrolizumab）用于 治疗不再对其它药物响 应的晚期或无法切除的 黑色素瘤患者 。
• 罗氏公布atezolizumab 治疗膀胱癌关键的性数 据，有望加快FDA批准 。
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•
PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，除了黑色素瘤之
C图显示62岁转移性黑色素瘤治疗后出 现白斑病，但黑色素瘤细胞减少。
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转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个
月显示肺部损害加重，4个月后显示肺部损害消退
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药代动力学及药效分析
• PD-1单抗的中位峰值出现在注射后的1-4小时。 PD-1单抗的药效分析以PD-1受体占有率的 CD3+T细胞来评估，在65位接受一个疗程各个剂 量PD-1单抗的PBMC中，中位的单抗占有率为 64%-70%。
PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药物临床应用
PD-1/PD-L1简介
• 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免 疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋 巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导 活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免 疫性疾病中发挥重要作用。 PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬 细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,可与肿瘤浸润 淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细 胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而 抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。
方法
• 病例筛选：ⅢB、Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一 次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自 身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。 • 研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者： • 135例：Nivolumab 3mg/kg体重，静滴，1疗程/周 • 137例：多西他宾 75mg/m3 ，静滴，1疗程/3周 • 主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用 • 评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准) • 安全性评估，及PDL1表达分析
• •
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随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入 研究，该信号通路在免疫细胞白与肿瘤细胞表面的PD-L1 蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对 肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效 。
PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。
• 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小 细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、 ）肿瘤细胞表面。
• 其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观 反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。 • 这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益 于该药物。
PD1-PDL1单抗抗肿瘤药物临床应用PPT课件
27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，大部分 患者显示客观有效。
B图57岁肾细胞癌患者接受 1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿 瘤负荷缩小。
• 病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人 接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。
• 对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全 性评估、生存期等分析。
结果（1）安全性分析
• 在所有296例患者中，41例（14%）观察到严重的副 作用，最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、 痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。3-4级治疗相 关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂 体炎、甲状腺炎等。
不同剂量患者的PD-1受体占有率
结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达
• 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小 细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、 ）肿瘤细胞表面。
• 其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观 反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。
• 296例患者中，15例（5%）患者由于副作用而中断治 疗。9例（3%）发生治疗性相关肺炎，尽管采取了早 期识别，积极治疗等措施，仍有3例患者因肺炎死亡 ，2例非小细胞肺癌，1例结肠癌。
• 在这项研究中62例患者死亡，疾病进展是主要的死亡 原因。
结果（1）临床有效性分析
• 1.所有的剂量试验中都观察到抗肿瘤活性。表2中列出了 黑色素瘤（104）、非小细胞肺癌（122）、肾癌（34） 的客观有效率。但在结肠癌（19）和前列腺癌（17）中未 观察到客观有效反应。
PD—1／PD—L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用
PD—1／PD—L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用恶性肿瘤是目前一组严重威胁人类健康和生命的疾病，其发病率和死亡率有不断上升的趋势。
免疫治疗是除手术、化疗、放疗之外一项重要的抗肿瘤治疗方式，它可通过刺激机体免疫系统提高抗肿瘤免疫效应。
程序性死亡分子1（PD-1）和程序性死亡分子1配体（PD-L1）这两个免疫检查分子，通过抑制T 细胞免疫与肿瘤的发生、发展密切相关，目前在部分恶性肿瘤即黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、膀胱癌治疗中有重要临床意义。
PD-1/PD-L1信号通路的激活可降低T细胞的免疫功能从而使肿瘤发生免疫逃逸，而阻断此通路则可以增强机体内源性的抗肿瘤免疫效应。
目前临床试验显示免疫检查点阻滞剂抗PD-1、抗PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中有较好的疗效性及安全性。
本综述旨在回顾及总结近年来PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在部分恶性肿瘤治疗中的研究进展。
[Abstract] Malignancy is a group of diseases which have serious threat to human health and in recent years its morbidity and mortality has a rising trend. Immunotherapy is an important way of anti-tumor therapy，in addition to surgery，chemotherapy and radiotherapy. It can stimulate the body’s immune system to improve the anti-tumor immune effects. Study had been reported that immune checkpoint molecules，including programmed death-1 （PD-1）/PD-ligand （L）1 axis，are closely related with cancer generation and development，by inhibiting T cell immune and play a key role on clinical significance of malignancy，including Melanoma Non-small cell lung cancer （NSCLC），Renal cell carcinoma （RCC），Bladder cancer. Activation of PD-1/PD-L1 pathway contributes to tumor immune escape，and block PD-1/PD-L1 pathway can enhance endogenous antimuor immunity. Currently increasing clinical trials suggested that immune checkpoint inhibitors，including anti-PD-1 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies turned out to be beneficial and safe in malignancy. This artical provides a review on the progress of PD-1/PD-L1 pathway and immune checkpoint inhibitors in some malignancy.[Key words] Malignancy；T cell immune；Programmed death 1；Programmed death 1 ligand；Immuno-therapy；Checkpoint inhibitors恶性肿瘤严重威胁人类的健康，其病因、发病机制、临床表现、治疗方法等十分复杂，随着肿瘤学、免疫学及分子生物学发展的交叉渗透，免疫治疗为恶性肿瘤治疗带来了新希望。
PD1PDL1免疫疗法介绍，纯干货知识（三）
PD1PDL1免疫疗法介绍，纯干货知识（三）癌症相当于对一个人宣判死刑，但CAR-T细胞和PD1/PDL1免疫疗法给人类战胜癌症带来了新的希望。
在第二篇中介绍了CAR-T细胞免疫法，今天在介绍PD1/PDL1之前，我们首先进行背景介绍，帮助大家理清思路，从而更好的理解PD1/PDL1抑制剂的作用原理。
一、一个中心——T细胞机体：激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击肿瘤：抵制T细胞，想方设法保命T细胞是免疫疗法的核心，它承担着细胞毒性功能的大部分责任，因此当病人出现肿瘤时，T细胞拥有巨大的能量。
一方面T细胞可以对肿瘤进行攻击，或保持缄默，让肿瘤继续繁殖，因此肿瘤细胞在扰乱T细胞攻击方面有“巨大的进展”。
一般而言，免疫抑制是癌症治疗过程中最大的难题，因为癌症细胞和肿瘤微环境能够表达受体，从而限制免疫系统对肿瘤的攻击。
肿瘤细胞躲避免疫系统但程序性死亡受体PD1的发现，使科研人员能够创造新的抗体来抑制肿瘤细胞的免疫抑制作用。
通过靶向免疫抑制检查点受体——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡蛋白（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），来抵抗肿瘤微环境的免疫抑制作用。
二、什么是免疫检查点？为了排除了机体自身免疫，免疫系统进化出多种“预防机制”，它以免疫检查点的形式表现出来，免疫检查点降低了自身免疫的概率，在免疫激活过程中保护正常组织免受损伤。
免疫检查点免疫检查点——包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡1（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），它们可以使激活的T细胞失去效应功能。
免疫耐受和免疫激活是个精细活儿，T细胞的激活过程受多种物质的调控。
首先T细胞受体识别外来抗原，再经历一个被多种下游效应物激活的过程（ZAP70, FYN, LCK, LAT等）。
下游激活效应物的质量和数量基于T细胞接收到的共刺激和抑制剂分子信号，这些信号通常位于抗原呈递细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突细胞）、B细胞和NK细胞等。
PD-1PD-L1免疫抑制剂抗肿瘤原理
PD-1PD-L1免疫抑制剂抗肿瘤原理PD-1/PD-L1免疫疗法，是目前除了常见的治疗手段如手术、放化疗和靶向药治疗等之外的最新的治疗方法。
PD-1全称是程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。
PD-L1全称是程序性死亡受体-配体1，英文名字programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。
下面以图文的形式跟大家说一下PD-1/PD-L1的作用机理：图文解释：上图可见，左边是T细胞，右边是肿瘤细胞。
T细胞有“人体卫士”之称，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。
但是肿瘤细胞是比较狡猾的，它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1，然后肿瘤细胞便伸出一个PD-L1蛋白（是PD-1的配体），当两个小手（PD-1与PD-L1）结合后，便提供了抑制性信号，诱导了T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖。
随之，越来越多的T细胞被肿瘤细胞“俘获”而失去了活性，所以人体的免疫力也越来越低，这也是为什么肿瘤患者的免疫力会低于正常人、并且没有进行及时的抗肿瘤治疗的情况下肿瘤增长迅速的原因。
图文解释：（这张图片也比较重要，能不能理解PD-1/PD-L1免疫抑制剂是如何发挥作用的，就看这张图片了）。
上图可见，在与T 细胞的PD-1蛋白结合的是PD-1抑制剂，与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合的是PD-L1抑制剂。
这样的结合方式，使原本被肿瘤细胞绑架的T细胞，重获自由，于是又可以拿起武器重新识别肿瘤细胞并进行攻击杀伤了。
PD-1/PD-L1免疫抑制剂的作用就是阻断肿瘤细胞和T细胞结合，使人体卫士T细胞能正常发挥在人体内的作用，持续识别出人体的肿瘤细胞并进行清除。
有三张小漫画，可以一起看一下：T细胞功能正常运作时，能识别及攻击肿瘤细胞。
肿瘤细胞的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1受体结合，T细胞无法识别肿瘤细胞，肿瘤细胞开启免疫逃逸。
pd-1蛋白和pd-l1蛋白
pd-1蛋白和pd-l1蛋白PD-1蛋白和PD-L1蛋白PD-1（Programmed cell death protein 1）蛋白和PD-L1（Programmed death-ligand 1）蛋白是免疫调节中的重要分子。
它们在调节免疫应答、维持免疫耐受以及防止过度免疫反应中发挥着关键的作用。
本文将介绍PD-1蛋白和PD-L1蛋白的结构、功能以及与免疫相关疾病的关系。
PD-1蛋白是一种跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族的CD28家族。
它的表达广泛分布在多种免疫细胞表面，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等。
PD-1蛋白的结构由一个免疫球蛋白V类域和一个免疫球蛋白C类域组成。
通过与其配体PD-L1结合，PD-1蛋白在免疫调节中发挥作用。
PD-L1蛋白是PD-1蛋白的配体，它的表达广泛分布在多种细胞表面，如肿瘤细胞、抗原呈递细胞（如树突状细胞）等。
PD-L1蛋白的结构由一个免疫球蛋白V类域和一个免疫球蛋白C类域组成。
PD-L1蛋白通过与PD-1蛋白结合来抑制免疫应答，从而帮助维持免疫平衡和自身耐受。
PD-1蛋白和PD-L1蛋白之间的结合可以通过细胞间相互作用来实现。
当PD-L1蛋白与PD-1蛋白结合时，可以抑制T细胞活化、增强T细胞凋亡以及抑制细胞毒性T细胞的杀伤作用。
这种抑制性信号通路可以防止过度免疫反应和自身免疫疾病的发生。
然而，一些病理情况下，如肿瘤微环境中，肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的过度表达会使肿瘤逃避免疫监视，从而导致肿瘤的免疫逃逸。
PD-1蛋白和PD-L1蛋白在肿瘤治疗中具有重要的意义。
近年来，通过抑制PD-1和PD-L1信号通路，可以恢复T细胞的免疫应答，增强免疫杀伤作用，从而显著提高肿瘤治疗效果。
这种免疫检查点抑制剂的使用已经在多种肿瘤治疗中得到了广泛应用。
除了肿瘤治疗，PD-1蛋白和PD-L1蛋白在其他免疫相关疾病中也具有重要的作用。
例如，自身免疫疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等与PD-1和PD-L1的异常表达有关。
PD-L1在肿瘤免疫逃逸的作用
PD-L1在肿瘤免疫逃逸的作用摘要：在肿瘤发生发展过程中，机体的免疫系统可通过多种途径参与抗肿瘤的免疫反应。
机体抗肿瘤免疫反应以细胞免疫应答为主。
近年的肿瘤免疫逃逸研究热点以PD-L1为主，PD-L1可下调机体的细胞免疫应答，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的攻击。
本文主要描述PD-L1在肿瘤免疫逃逸的作用。
关键词：PD-L1；PD-1；肿瘤；免疫逃逸关于尚未解决的肿瘤形成问题，其中一些涉及到机体自身的免疫系统。
在肿瘤的发生和微转移发展过程中，机体免疫系统所发挥的免疫抑制和免疫消除作用均参与其中。
机体细胞和组织一直受到自身免疫系统的监视，这种监视负责识别和消除绝大多数的早期肿瘤细胞和新生肿瘤。
依此理论，若机体出现新生肿瘤，说明肿瘤细胞出现了可以逃避免疫监视的方法，甚至能限制机体免疫作用能力对自身的消除。
1.信号通路当PD-L1 和 PD- 1 结合后，受体PD-1 的胞浆区C端的免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）中的酪氨酸残基招募酪氨酸磷酸酶Src同源蛋白2（SHP-2），使下游信号分子发生去磷酸化，从而使其失活。
研究证实[1]，PD- 1信号通路激活后，通过ITSM结构域的作用，阻断CD28介导的PI3K磷酸化，使其不能产生磷酸化的磷脂酰肌醇，进而抑制其下游AKT 的激活。
此外，PD-1还可抑制T细胞上Zap- 70和CD3ζ链的结合而抑制PKC和ERK的激活。
这些均可抑制T细胞受体及B细胞受体的信号途径对效应分子的激活，抑制淋巴细胞增殖及细胞因子产生，导致TILs数量减少。
2.作用机制正常的生理情况下，PD-1/PD-L1信号通路的激活可抑制机体的免疫应答反应，减少自身免疫疾病的发生[2，3]。
但当该信号通路在肿瘤微环境中激活时，可使机体的抗肿瘤免疫应答反应降低，进而促使肿瘤的生长[4]。
其具体机制尚不完清楚，可能与以下几方面有关。
2.1对T细胞的作用PD-L1与PD-1结合激活后，主要对T细胞有以下几个方面的作用。
PD-1_PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展
PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展发布时间：2021-07-07T15:46:13.227Z 来源：《医师在线》2021年3期作者：王丽亮[导读] PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展王丽亮（天津医科大学总医院；天津300000）摘要：肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗的主要方向，其中程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）就是一种重要的免疫检查点。
PD-1/PD-L1信号通路可以有效地发挥抑制T细胞增殖和功能，推进肿瘤的进一步发展，所以通过PD-1/PD-L1抑制剂可以有效的治疗肿瘤疾病。
根据相关研究表明，PD-1抑制剂在经典霍奇金淋巴瘤的治疗中具有较高的成果，另外针对其他恶性肿瘤疾病的临床研究也在逐渐发展当中。
本文主要针对PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展进行了分析，以下为具体内容。
关键词：PD-1/PD-L1抑制剂；肿瘤；免疫治疗PD-1也可以被称之为CD279，属于一种Ⅰ型跨膜蛋白，其主要配体是PD-L1和PD-L2。
其中PD-1/PD-L1是临床研究最广泛的免疫检查点。
其中PD-1和PD-L1在多种肿瘤中都表现为高表达的情况，因此与患者疾病的预后以及治疗也有着密切的联系。
通过PD-1/PD-L1信号通路抑制T细胞增殖及功能，会忽视免疫系统的作用，从而促进肿瘤的进一步发展。
由于肿瘤疾病中均会表现为PD-1/PD-L1 通路异常，因此通过PD-1/PD-L1 抑制剂治疗肿瘤疾病也成了临床新型的治疗方式和研究方向。
一、PD-1/PD-L1PD-1属于一种免疫细胞的共抑制分子，在T细胞受体CD28家族当中，属于一种Ⅰ型跨膜蛋白。
其中胞外区主要由一个单一的IgV 样域组成。
其中胞质区中有一个免疫受体酪氨酸抑制基序和一个免疫受体酪氨酸转化基序。
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ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义乌日罕１，呼 群１，马 强２，赵繰慧３ＣｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅＷｕＲｉｈａｎ１，ＨｕＱｕｎ１，ＭａＱｉａｎｇ２，ＺｈａｏＳｈｅｎｈｕｉ３１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＨｏｈｈｏｔ０１００５０，Ｃｈｉ ｎａ；２ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｔａｆｆＲｏｏｍｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＦｏｒｅｎｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ／ＢｌｏｏｄＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＢａｏｔｏｕ０１４０４０，Ｃｈｉｎａ；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＩｎｎｅｒＭｏｎ ｇｏｌｉａＨｏｈｈｏｔ０１００１７，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｗｉｔｈｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｏｆｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｉｔｉｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｓｔｈｅｋｅｙｃａｕｓｅｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｉｔｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｔｈｅｏｎｅｏｆｆｏｃｕｓｅｄｑｕｅｓｔｉｏｎｒｅｇａｒｄｉｎｇｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１（ＰＤ－１）ａｎｄｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１（ＰＤ－Ｌ１）ｈａｓｃｌｏｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅｒｅｉｎｔｏ，ＰＤ－１ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｈｅｃｋ－ｐｏｉｎｔｆｏｒｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙＴｃｅｌｌｓ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤ－Ｌ１ｂｙｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｗｉｔｈＰＤ－１ｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｄｂｙｔｕｍｏｒ，ｌｅａｄｔｏｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｓｏａｓｔｏｒｅｓｉｓｔｔｈｅｌｅｔｈａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｔｈｅｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｆｉｎａｌｌｙ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｃｏｎｃｌｕｄｅｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１９，２７（０９）：１６３５－１６３８【提示性摘要】随着人们对肿瘤免疫微环境的深入研究，发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的关键原因，其分子机制也成为肿瘤免疫治疗研究的重点问题之一。
近年研究表明程序性死亡受体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，ＰＤ－１）与程序性死亡配体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ＰＤ－Ｌ１）与肿瘤发生、发展有密切联系。
其中，ＰＤ－１是Ｔ细胞介导免疫反应中的重要抑制性免疫检查点，肿瘤细胞通过表达ＰＤ－Ｌ１，与肿瘤浸润淋巴细胞的ＰＤ－１结合，诱导淋巴细胞的凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终造成肿瘤发生免疫逃逸。
本文对ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及在肿瘤治疗中的临床意义作一综述。
【关键词】程序性死亡受体－１；程序性死亡配体－１；肿瘤免疫逃逸；作用机制【中图分类号】Ｒ７３０．２３１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１９．０９．０４０【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１９）０９－１６３５－０４ 肿瘤细胞在肿瘤微环境的保护下不被机体免疫系统发现、识别并杀伤，但与免疫系统的相互作用过程受大量的免【收稿日期】 ２０１８－０７－０２【修回日期】 ２０１８－０８－２９【基金项目】 内蒙古自治区自然科学基金项目（编号：２０１７ＭＳ０８４１）【作者单位】 １内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科，内蒙古 呼和浩特 ０１００５０２包头医学院基础医学与法医学院生化教研室／包头医学院血液保护研究所，内蒙古 包头 ０１４０４０３内蒙古自治区人民医院肿瘤内科，内蒙古 呼和浩特０１００１７【作者简介】 乌日罕（１９８４－），女，蒙古族，内蒙古赤峰人，硕士，主治医师，主要从事恶性肿瘤综合治疗工作。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｕｒｉｈａｎ１９８４１００６＠１６３．ｃｏｍ【通讯作者】 呼群（１９７３－），男，蒙古族，内蒙古呼伦贝尔人，博士，主任医师，教授，主要从事肺癌耐药机制研究工作。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｕｑｕｎ２０１５＠１２６．ｃｏｍ疫激活或抑制细胞调节。
肿瘤细胞通过上调免疫抑制细胞或下调免疫激活细胞，抑制了机体免疫细胞的抗肿瘤应答，导致肿瘤发生免疫逃逸，可见肿瘤免疫逃逸在肿瘤的发生、发展中至关重要［１，２］。
程序性死亡受体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，ＰＤ－１）及其配体（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ＰＤ－Ｌ１）是近年来发现的负性免疫调节分子，因其参与肿瘤细胞的免疫逃逸机制而备受关注［３，４］。
ＰＤ－１及其配体ＰＤ－Ｌ１的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境的形成，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和杀伤，而阻断ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１负向调节信号从而逆转肿瘤免疫微环境，增强机体免疫系统的抗肿瘤效应［５］。
目前肿瘤免疫治疗的核心是激活Ｔ淋巴细胞的抗肿瘤效应，以提高对肿瘤细胞的杀伤能力。
近年研究发现，ＰＤ－Ｌ１高表达于多种肿瘤细胞，通过与肿瘤浸润淋巴细胞（ｔｕｍｏｒｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ＴＩＬ）表面的ＰＤ－１分子结合，抑制淋巴细胞增殖、活化功能，抑制抗肿瘤免疫效应，是导致肿瘤发生免疫逃逸的重要原因之一［６］。
因此，研究ＰＤ－１和ＰＤ－·５３６１·现代肿瘤医学 ２０１９年０５月 第２７卷第０９期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｙ ２０１９，ＶＯＬ ２７，Ｎｏ ０９Ｌ１分子在肿瘤免疫逃逸中的作用机制，为肿瘤免疫治疗提供可靠的证据与思考具有重要临床意义。
本文对近几年有关ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫逃逸的机制及研究进展作一简要综述。
１ ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１的概述１．１ ＰＤ－１的结构与功能ＰＤ－１又称ＣＤ２７９，是一种免疫抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族成员的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其相对分子量为５５０００～６００００。
ＰＤ－１胞外区由一个ＩｇＶ样结构域组成，含有多个重要的Ｎ连接糖基化位点，并被重度糖基化，该样域能够与其配体结合，起到抑制Ｔ细胞活化的作用；其胞质尾区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｍｏｔｉｆ，ＩＴＩＭ）、免疫受体酪氨酸转换基序（ｉｍ ｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄｓｗｉｔｃｈｍｏｔｉｆ，ＩＴＳＭ）两个酪氨酸残基，其中ＩＴＩＭ能够使胞质段的磷酸化得到恢复，发挥拮抗抗原受体信号的功能［７，８］。
ＰＤ－１主要在激活的ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ细胞、自然杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌ，ＮＫ）、巨噬细胞、Ｂ细胞表面及部分肿瘤细胞系和肿瘤细胞表面广泛表达。
国外研究［９］显示，ＰＤ－１也表达于调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ），可促进ＣＤ４＋Ｔ细胞分化为Ｔｒｅｇ细胞，增强Ｔｒｅｇ细胞活性，在免疫调节过程中扮演重要角色。
１．２ ＰＤ－Ｌ１的结构与功能ＰＤ－１的配体ＰＤ－Ｌ１又称ＣＤ２７４，属于Ｂ７家族成员的Ⅰ型穿膜蛋白，具有负向调节免疫应答的功能，主要由ＩｇＶ样区、ＩｇＣ样区、跨膜疏水区及３０个氨基酸构成的胞内区组成，其中ＩｇＶ样区与ＩｇＣ样区参与细胞间的信号转导，胞内区则与细胞内的信号转导有密切关联［１０，１１］。
ＰＤ－Ｌ１除在活化的Ｔ细胞、Ｂ细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等多种细胞中表达，同时也表达于其他多种组织细胞如血管上表皮细胞、肌细胞、胰岛细胞等，此外，该配体在许多恶性肿瘤中呈高水平表达，例如非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等，提示ＰＤ－Ｌ１参与肿瘤的发生发展，在减弱抗肿瘤免疫反应中起重要作用［１２］。
研究［１３］发现，干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）－γ、肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）－α、白细胞介素（ｉｎ ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）－２、ＩＬ－１０等多种细胞因子可通过上调ＰＤ－Ｌ１分子在不同细胞中表达。
１．３ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１的结合文献报道称，Ｔ细胞共抑制分子ＰＤ－１与其配体ＰＤ－Ｌ１结合后，能够使ＰＤ－１的ＩＴＳＭ结构域中的酪氨酸发生磷酸化，募集ＳＨＰ－２磷酸酶，进而去磷酸化下游的Ｓｙｋ和磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－３－ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ），抑制ＡＫＴ、ＥＲＫ等信号通路的活化，从而传递抑制信号［１４］。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号通路具有多种生物学功能，如抑制淋巴细胞的增殖、活化，抑制炎症细胞因子的分泌等，起到免疫负调控的作用。
在正常情况下，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号通路的激活可通过上述作用最大程度降低免疫反应对周围组织的损伤，防止胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、脑脊髓炎等严重自身免疫疾病的发生。
但是，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号通路的活化也可减少肿瘤微环境下Ｔ细胞的免疫效应，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，促进肿瘤的发展［１５］。
２ ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１参与肿瘤免疫逃逸的机制ＰＤ－Ｌ１高表达于许多肿瘤细胞，与淋巴细胞表面的ＰＤ－１结合后，减弱机体免疫系统的抗肿瘤效应，导致肿瘤免疫逃逸的发生，其中具体机制可能与以下几个方面相关。
ＤｒａｋｅｓＭＬ等［１６］发现ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在晚期卵巢癌患者中表达量较低分期肿瘤患者更多，提示ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１的表达与临床肿瘤病理分期可能存在一定的相关性。