5-羟基奥美拉唑的合成2009硕士
奥美拉唑镁肠溶片说明书
奥美拉唑血浆消除半衰期约为 40 分钟(30-90 分钟)。大约 80%的代谢物从尿中排出，其余从 粪便排出。
患者因素
奥美拉唑的生物利用度在老年患者或肾功能低下的患者中无明显改变，在肝功能损害的患者 中升高，但这些患者的清除率都明显下降。 贮藏： 密封，25℃以下保存。 包装： 双铝塑复合膜泡包装。 （1）10 毫克：3 片/板/盒；7 片/板/盒；7 片/板×2 板/盒。 （2）20 毫克：7 片/板/盒；7 片/板×2 板/盒。 有效期： 36 个月 执行标准：
预防非甾体类抗炎药相关的胃溃疡，胃糜烂或消化不良症状：常用剂量 20 毫克，一日一次。
反流性食管炎：剂量可依疾病的严重程度进行个体化调整。本品常用剂量 20 毫克，一日一 次。通常四周内可治愈，若初始疗程疗效不肯定，应再治疗四周。其它治疗无效的反流性食 管炎患者，可给予 40 毫克，一日一次，通常八周内可以治愈。一旦复发，应重复治疗。
幽门螺杆菌的根除：
三联疗法：本品 20 毫克，阿莫西林 1000 毫克和克拉霉素 500 毫克，均为一日 2 次，持续 一周，或本品 20 毫克，克拉霉素 250 毫克和甲硝唑 400 毫克，均为一日 2 次，持续一周。
二联疗法：本品 40 毫克，一日一次，和克拉霉素 500 毫克，一日 3 次，持续二周。或本品 20 毫克，阿莫西林 750-1000 毫克，均为一日 2 次，持续二周。为确保治愈，可参考十二指肠 溃疡的推荐剂量。
目前国内尚无儿童使用本品的经验。 老年用药： 老年患者无需调整剂量。 药物相互作用： 0. 1.由于本品对胃内 pH 有影响而可能影响其他药物的吸收。因此在用奥美拉唑或其它抑制 剂或抗酸剂治疗时，酮康唑和伊曲康唑的吸收会下降。 2.由于本品在肝脏中通过 CYP2C19 酶代谢，因此会增加其他通过该酶代谢药物的血浆浓度， 如安定、苯妥英、华法林（R-华法林，低活性）。对于正在接受苯妥英、华法林或其他维生 素 K-拮抗剂治疗的患者，开始或停用奥美拉唑时应进行监测。 3.本品（每天 40mg）使伏立康唑（CYP2C19 底物）的 Cmax 和 AUC 分别增加 15%和 41%。伏立 康唑使奥美拉唑的 AUCτ增加 280%，在进行联合使用和长期治疗时，对肝功能损伤严重的患 者应考虑调整奥美拉唑的剂量。 4.当本品与克拉霉素或红霉素合用时，奥美拉唑的血药浓度会增加。但与甲硝唑或阿莫西林 合用时，无相互作用。 5.本品与抑制 CYP2C19 或 CYP3A 酶的药物（HIV 蛋白酶抑制剂，酮康唑，伊曲康唑）合用可 能会使奥美拉唑的血药浓度升高。 6.研究表明，每日口服本品 20～40mg 并不影响其他相关的 CYP 同功酶，与下列酶底物无代 谢性相互作用，CYP1A2（咖啡因、非那西丁、茶碱）、CYP2C9（S-华法林、吡罗昔康、双氯 芬酸和萘普生）、CYP2D6（美托洛尔、普萘洛尔）、CYP2E1（乙醇）和 CYP3A（环孢菌素、 利多卡因、奎尼丁、雌二醇、红霉素、布地奈德）。 7.包括奥美拉唑在内的质子泵抑制剂不应与阿扎那韦合用。奥美拉唑（40mg，每天一次）与 阿扎那韦 300mg/利托那韦 100mg 合用会降低健康人群阿扎那韦的暴露量（AUC，Cmax 和 Cmin 约降低 75%）。阿扎那韦剂量增加至 400mg 不能补偿奥美拉唑对阿扎那韦暴露量的影响。 8.奥美拉唑与他克莫司合用会增加后者血清浓度。推荐当开始合用和终止奥美拉唑时，监测 他克莫司的血浆浓度。 药物过量： 过量使用本品有可能发生急性毒性，成人使用 320-800mg 会导致低、中度的中毒。其症状： 头晕，情感淡漠，头痛，意识错乱，血管扩张，心动过速，恶心，呕吐，腹胀，腹泻。
奥美拉唑镁肠溶片说明书
预防非甾体类抗炎药相关的十二指肠溃疡，十二指肠糜烂或消化不良症状：正常剂量为 20 毫克，一日一次。
为预防幽门螺杆菌根除治疗无效的反复发作的十二指肠溃疡的复发，剂量可依疾病的严重程 度进行个体化调整。疗效呈剂量依赖性。本品常用剂量 20 毫克，一日一次。一些患者每日 10 毫克可能已足够；若该剂量无效，可增至 40 毫克。
处理：必要时洗胃或使用活性炭，对症治疗。 药理毒理： 奥美拉唑是一种取代的苯并咪唑化合物，是一对活性旋光对映体的消旋物，奥美拉唑通过特 殊机制作用于壁细胞中的质子泵而减少胃酸分泌，此作用是可逆的。奥美拉唑是一种弱碱， 在壁细胞的酸性环境中被浓缩并转化为活性形式，抑制胃液中产生盐酸的最后环节：H+、 K+ -ATP 酶，该抑制作用呈剂量依赖性，对基础的及刺激后的胃酸分泌都有作用，而与刺激 物类型无关。奥美拉唑对胆碱能及组胺受体无作用。和 H2 受体阻滞剂相似，奥美拉唑降低 胃内酸度，从而使胃泌素呈与酸度降低成比例的增加，胃沁素的增加是可逆的。有报道发现， 在长期治疗中，胃腺囊肿的发生增加。这些变化均为胃酸分泌受抑制的生理学结果，是良性 且可逆的。质子汞抑制剂或其他酸抑制剂引起的胃酸减少会使胃肠道中正常细菌的数量增加， 因而治疗会导致胃肠道感染（如沙门氏菌和弯曲杆菌）的风险轻微增大。
不能口服药物的患者，可用奥美拉唑的非肠道给药剂型，见洛赛克针剂或粉针剂 40 毫克的 说明书。 不良反应：
临床试验表明，最常见的是头痛和胃肠道症状如：腹泻、恶心、便秘、发生率均在 1-3%。
有报道发现个别病例有 Stevens-Johnson 综合征及中毒性表皮坏死松懈症，但未确定有因果 关系。 临床试验提示，奥美拉唑与克拉霉素联合用药可增加中枢神经系统(主要是头痛)及胃肠道不 良反应的发生率。 禁忌： 1.对奥美拉唑过敏者。 2.与其它质子汞抑制剂一样，奥美拉唑不应与阿扎那韦合用。 注意事项： 1.当怀疑有消化性溃疡时，应尽早通过 X 线、内境检查确诊，以免治疗不当。 2.治疗胃溃疡时，必须排除恶性肿瘤。。因用本品治疗可掩盖其症状，从而延误诊断。 3.本品对胃肠道的运动紊乱无效。 4.对经内镜确诊为食管炎而长期服用奥美拉唑的患者，每天 10 毫克治疗较每天 20 毫克治疗 的缓解率低，因此每天服用 10 毫克者应定期进行内境监测。 孕妇及哺乳期妇女用药： 流行病学研究结果表明，奥美拉唑对孕妇或胎儿/新生儿的健康无不良影响。孕妇可以使用 奥美拉唑。 奥美拉唑可被分泌入乳汁，尚不知对婴儿的影响。哺乳期妇女慎用。 儿童用药：
奥美拉唑的生产工艺原理
芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂
奥美拉唑的合成ppt课件
N
H3C
OCH3
S
N H
CH3
8
N
NalO4
N
O H3C
OCH3
S
N H
CH3
1
N
缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦， 总收率低于路线一
四
H3CO
N
O
n-C4H9Li/THF
H3CO
S
N
CH3
H
24
H3CO
N
O H3C
S
N H
1
N
N
N H
25
OCH3
CH3
O
H3C
S
+
CH2Li
（6)奥美拉唑(1) 化合物(6)(16.5g,0.05mol)与165mL二氯甲苯混合，搅拌，用干冰冷却 至-20℃保温反应2h,随后加入碳酸钠(10.6g，0.1mol)和200mL水，搅拌 0.5h,分出有机成，并用200mLX3水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入 100mL乙腈，冷冻，抽滤，得14.4g白色粉末晶体。收 率:83.2%,mp:150.5～155.0℃.
总结
本次所做的药品奥美拉唑相关参考资料文献不是很多，即使经过我们组 员共同努力，我们认为自己找的资料还不是很全面，但经过这次的ＰＰＴ的 制作，更进一步了解怎样查找相关资料，希望我们下次可以做的更好
典型药物合成
酒石酸拆分 HO R-(-)-Epinephrine
麻黄碱的制备
目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。
O H + Saccharose
啤酒酵母
CH3NH2
HO H N CH3
CH3
H2/Pd-C
HO H CH3
O
OH H N CH3
CH3
马来酸氯苯那敏的合成
氯化
缩合
Sandmeyer 反应
2、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口 服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针 剂型？
3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。
51
4、 半合成青霉素的合成
得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，方法有：
（1）酰氯法（2）酸酐法 （3）DCC法（4）固相酶法
52
小结
• 重点药物
保护胃黏膜
促进血小 板聚集
收缩血管
吲哚美辛合成
双氯灭痛的合成
布洛芬的合成
三、芳基烷酸类
萘普生的合成
吡罗昔康的代谢 吡罗昔康的合成
• 塞来西布合成
环磷酰胺的合成
•本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
5-氟尿嘧啶的合成
[氟化]
[甲酰化]
[水解]
[缩合]
阿糖胞苷的合成
H3C OO
+
N
CHC3 H3
Br -
O
16
内源性拟交感胺的生物合成
O
O
HO
NH3+
(S)(-) -Tyrosine (L)
Aromatic
2
L-amino acid decarboxylase
奥美拉唑的工艺规程1
奥美拉唑生产工艺规程编号：SOP-MF-301-19起草：日期：审阅：日期：审核：日期：审批：日期：执行日期：分发部门：生产部，设备部、办公室、质检部目录1.产品概述 (1)1.1通用名称 (1)1.2化学名 (1)1.3中文别名 (1)1.4汉语拼音 (1)1.5英文名称 (1)1.6常见的商品名 (1)1.7英文别称 (1)1.8分子式 (1)1.9分子量 (1)1.10结构式 (1)1.11理化性质 (1)1.12执行的标准 (1)1.13临床用途 (1)2.产品包装及规格 (1)2.1包装 (1)2.2包装规格 (1)2.3规格 (1)2.4储存 (1)3.原辅料、包装材料质量标准 (1)3.1原辅料、成品质量标准 (2)3.2包装材料 (4)3.3说明书 (4)4．化学反应式与工艺流程图 (4)4.1化反应式 (4)4.2生产流程图 (6)4.2.1工艺流程方框图 (6)4.4.2设备流程图 (9)5．工艺过程 (9)5.1配料比 (9)5.2操作工艺过程 (10)5.3重点工艺控制点 (11)5.4异常情况处理 (11)5.5注意事项 (11)6．中间体、半成品质量标准 (12)6.1中间体的质量标准 (12)6.2半成品布洛芬的质量标准 (12)7．技术安全与防火 (12)7.1技术安全 (12)7.2劳动保护与卫生安全 (13)7.3洁净区环境监测要求 (13)7.3危险化学品一览表 (13)8．综合利用与三废治理 (18)8.1.综合利用 (18)8.2三废治理 (18)9．操作工时与生产周期 (18)10．劳动组织与岗位定员 (19)11．设备一览表及主要设备生产能力 (19)11.1设备一览表 (19)11.2主要设备生产能力 (20)12．原材料、能源消耗定额和技术经济指标 (20)12.1能源消耗定额 (20)12.2技术经济指标 (20)13．物料平衡 (20)14．附录 (22)14.1物料平衡计算公式 (23)14.2换算表 (23)15．附页 (23)1.1 产品名称：【中文名称】：奥美拉唑【简写拼音】： AMLZ【外文名】Omeprazole、Losec【化学名称】5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑1.2产品【结构式】【分子式】C17H19N3O3S【分子式量】345.421.3理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。
奥美拉唑的合成
9、知识产权保护：对于涉及到的专有技术或专利技术，需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准：为了保证奥美拉唑的质量和安全性，需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如，中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战，我们提出以下建议和展望：
1、加强新工艺的工业化研究：对于仍处于实验室阶段的新合成工艺，需要 进一步研究和优化，提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究，以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法：为了降低对环境的影响，需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂，广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物，奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论，探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容，以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料，在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇， 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低，但 需要使用催化剂，且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外，还有一些新的合成工艺正在研究阶段，如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择，有望在未 来实现工业化生产。
奥美拉唑
本实验以2,3,5-三甲基吡啶为原料 路线二 本实验以3,5-二甲基吡啶为原料，收率低，已被淘汰。
路线三
C H3 O2N H3C N+.OO2N H3C N C H3 T m s-C N O2N H3C N C H3 CN
C H3 MeO H3C N OH B H 3 or LiA l H 4
C H3 MeO H3C N COOH MeONa
H N S MeO N H3C OMe N CH3
H N SH MeO N H3C C H C l2
N C H3
OMe
2-硫醇-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的合成 硫醇- 甲氧基-1H方法一
MeO NH2 MeO SnCl2/HCl MeO NO2 O N H NH2 NH2 CS2/KOH/EtOH or EtOCS2K CH3 KOH/H2O MeO NO2 NH2
C H3 O2N H3C N COOH
S O C l2 C H3 MeO H3C N Cl
本实验以2,5-二甲基-4硝基吡啶为原料
路线四
OMe H 3C CHO CHO CH3Cl NaOMe H3C CHO O
CH3 NH2 CH3 O MeO H3C N H
Pt H2
CH3 MeO H3C N MeO Cl SOCl2 H 3C
本实验以扑热息痛为原料
方法五
NH2
S
N HS S-K+ N H
OMe
+
MeO NH2
EtO
本实验4-甲氧基-2-氨基苯胺为原料
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸 氯甲基-3,5-二甲基盐的合成
路线一
NO 2 H3 C N CH3 CH3 H2 O2 H3 C N O OMe H3 C N CH3 CH2 OAc Ac2 O H3 C N OMe CH3 CH2 OH SOCl2 H3 C N HCl H C CH3 HNO H SO 3 3 2 4 CH3 N O OMe CH3 CH2 Cl CH3 CH3 MeONa
奥美拉唑的合成进展(1)
MeO
H
N
==
O
S
N
硫醚< I )
=
OMe
==
N
< 1) 由 5-甲氧基 -1H-苯 并 咪 唑 -Z -甲 硫 醚 碱 金属盐和 Z -氯-3, 5- 二 甲 基 - 4- 甲 氧 基 吡 啶 制 备 I [3, 4], 再氧化得I O
H
N
O
MeO
N
==
OMe
=
M
==
S
+
Cl N
benzene
应0 两步反应一锅烩, 中间体V 不必分离, 不仅在 生产中避免了高真空蒸馏和V 的氧化损失, 提高 了产品质量和收率, 且原料价廉易得, 生产成本 低, 易工业化0
MeO
NH2
V
O
I
NH2
V
2. 2 V 的合成 < 1) 以 2-甲基乙酰乙酸乙酯为原料和液氨在
8OC 条件下, 高压反应 14h 得 3-氨 基 -2-甲 基 -2丁烯酸乙酯, 收率 99% ; 再和 2-甲基丙二酸二乙 酯环合, 制得 4-羟 基 -3, 5, 6-三 甲 基 -2< 1H) -吡 啶 酮, 收率 76% ; 然后和磷酰氯在高压下 15OC 反应 4h 得到 2, 4-二氯-3, 5, 6-三甲基吡啶, 收率 95% ; 选择性氢 解 得 到 4- 氯 - 2, 3, 5- 三 甲 基 吡 啶 < V ) 0 [24, 25]
合 成 化 学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry
一 297 一
奥美拉唑的合成进展
饶国武9 胡惟孝9 杨忠愚
( 浙江工业大学制药工程研究所9浙江 杭州 31OO14
注射用奥美拉唑钠 申报书
第一组：文洁、谢婷、杨丽云、林文华、李玲仪、梁炜婷、冯锦荣、康涛注射用奥美拉唑钠注射用奥美拉唑钠说明书样稿国家食品药品监督管理局二○○六年十月二十八日注射用奥美拉唑钠说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
【药品名称】通用名称：注射用奥美拉唑钠英文名称：Omeprazole Sodium for Injecfior汉语拼音：Zhusheyong Aomeilazuona【成份】本品主要成份为：奥美拉唑钠。
分子式：C17H18N3NaO3S·H2O分子量：385.41【辅料】辅料为甘露醇和依地酸二钠。
【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
【适应症】作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。
【规格】40mg（以C17H19N3O3S计）【用法用量】静脉滴注：临用前将瓶中的内容物溶于l00毫升0.9％氯化钠注射液或100毫升5％葡萄糖注射液中，本品溶解后静脉滴注时间应在20一30分钟或更长。
禁止用其他其溶剂或其他药物溶解和稀释。
当口服疗法不适用于十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食营炎的患者时，推荐静脉滴注本品的剂量为40mg，每日一次。
Zollinger-Ellison综合征患者推荐静脉滴注奥美拉唑60mg作为起始剂量，每日一次。
Z ollinger-Ellison综合征患者每日剂量可能要求更高，剂量应个体化。
当每日剂量超过60mg 时分两次给药。
【不良反应】奥美拉唑的耐受性良好，不良反应多为轻度和可逆。
下列不良反应为临床试验或常规使用中所报告，但在许多病例中与奥美拉唑治疗本身的因果关系尚未确定。
下述不良反应中：“常见”是指发生率≥l／100“不常见”是指发生率≥l／1000，但<1／100“罕见”是指发生率<1／1000常见中枢和外周神经系统：头痛消化系统：腹泻、便秘、腹痛、恶心／呕吐和气胀不常见中枢和外周神经系统：头晕、感觉异样、嗜睡、失眠和眩晕肝脏：肝酶升高皮肤：皮疹和（或）瘙痒、荨麻疹其他：不适罕见中枢和外周神经系统：可逆性精神错乱、激动、攻击性行为、抑郁和幻觉，多见于重症患者内分泌系统：男子乳房女性化消化系统：口干、口炎和胃肠道念珠菌感染血液系统：白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏症和各类血细胞减少肝脏：脑病（见于先前有严重肝病患者），肝炎或黄疸性肝炎、肝脏衰竭肌肉与骨骼：关节痛、肌力减弱和肌痛皮肤：光敏性、多形牲红斑、Stevens—Johnson综合征、毒性表皮坏死（TEN）、脱发其他：过敏反应，例如血管睦水肿、发热、支气管痉挛、间质性肾炎和过敏性休克。
奥美拉唑生产工艺规程
×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。
本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。
（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。
②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。
它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。
由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。
奥美拉唑合成中的有机化学反应
奥美拉唑合成中的有机化学反应摘要：在有机化学中采用案例教学法，有利于激发学生学习的兴趣和积极性，增强教学效果。
在奥美拉唑合成中应用了大量的有机化学反应，奥美拉唑的合成可以作为有机化学教学案例，帮助学生了解有机化学反应的应用。
关键词：案例教学奥美拉唑合成方法有机化学反应案例教学法是指在教师的引导下，再现案例实景，把学生带入特定事件的现场，以提高学生实际运用知识能力的一种教学方法[1]。
目前，许多高校和培训机构都采用该教学方法或其核心理念，在法学、医学、经济、商学等领域的教学中应用案例教学法比较普遍。
该方法在有机化学教学中应用较少[2]-[4]，研究结果表明该方法对促进学生更快、更深理解和掌握理论知识有明显成效，能提高学生的学习兴趣，增强自信心，有利于人才的培养。
有机化学是化学化工专业重要的基础理论课，其相关理论知识在诸多领域得到了广泛应用，如医药、农药、石油化工、精细化工、材料等，有机化学理论知识在以上工业领域应用的案例众多。
有机化学反应是有机化学最基本和最重要的内容，是学生必须掌握的重要知识点。
许多药物都是通过化学合成的方法进行生产的，有机化学反应是药物合成的基础，有机化学反应在药物生成过程中得到了广泛应用，如在奥美拉唑的合成中应用了大量的有机化学反应。
1.奥美拉唑的合成方法1.1奥美拉唑的简介奥美拉唑（omeprazole，简称opz），化学名称为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1h-苯并咪唑，是瑞典astra公司较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合征和幽门螺杆菌的治疗[5]。
奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家和地区批准和使用，1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002年其销售额为52亿美元。
奥美拉唑白色结晶或结晶性粉末，熔点：147～150℃。
溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。
奥美拉唑合成工艺研究
奥美拉唑合成工艺研究一、本文概述奥美拉唑，作为一种被广泛使用的质子泵抑制剂，自问世以来在医药领域占据了重要地位。
其独特的药理作用使得奥美拉唑在消化性溃疡、胃食管反流病以及卓-艾综合征等多种疾病的治疗中表现出色。
随着临床需求的不断增长，奥美拉唑的合成工艺研究也显得尤为重要。
本文旨在深入探讨奥美拉唑的合成工艺，从原料选择、反应条件优化、副产物处理等方面展开分析。
通过对现有合成方法的综述和评价，本文期望能够为奥美拉唑的工业化生产提供理论依据和技术支持。
同时，本文还将关注合成过程中的环境保护问题，力求实现绿色、高效的合成目标。
在研究方法上，本文将采用文献调研、验证实验以及数据分析等多种手段。
通过对已有文献的梳理，了解奥美拉唑合成工艺的最新研究进展；通过实验验证，探索不同合成条件对产物质量和产量的影响；通过数据分析，评估合成工艺的可行性和经济性。
最终，本文期望能够为奥美拉唑的合成工艺研究提供有益的参考，为推动该药物的工业化生产和发展做出贡献。
二、奥美拉唑的合成原理奥美拉唑，化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是一种质子泵抑制剂，能够有效地抑制胃酸的分泌，广泛用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病等疾病。
其合成原理主要涉及多个化学反应步骤，包括酯化反应、亲核取代反应、磺化反应以及环化反应等。
通过酯化反应，将2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶与甲醇反应，生成2-甲氧基甲基-3,4-二甲氧基吡啶。
这一步反应是奥美拉唑合成的重要一步，它为后续的反应提供了必要的官能团。
接着，进行亲核取代反应，用氨水对2-甲氧基甲基-3,4-二甲氧基吡啶进行亲核取代，生成2-甲氧基甲基-3,4-二甲氧基吡啶甲胺。
这一步反应引入了氨基，为后续的磺化反应提供了反应位点。
然后，进行磺化反应，用亚硫酸氢钠对2-甲氧基甲基-3,4-二甲氧基吡啶甲胺进行磺化，生成5-甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰胺。
奥美拉唑生产工艺原理课件
泮托拉唑（Pantoprazole）
雷贝拉唑（Rabeprazole）
依索拉唑（Esomeprazole）
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析：
断开a键
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲
基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应
(一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成
② 操作方法： 将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加 入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。 冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。 冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中 性，干燥，得黄色结晶 4-甲氧基 -2-硝基乙酰苯胺 ， mp114-116℃，收率84%。
(3)反应条件与影响因素
① 乙酰化反应温度控制在0-5℃？ ② 4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得 产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？ ③ 如何加快硝化反应的速率？
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水 =1:1.86:1.56.
(2)工艺过程
将（7-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇 钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。 冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释 残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-18），收 率为80.6%。
(3)反应条件与影响因素
-2-吡啶甲硫醇反应
两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用 价值不大。
断开C处
三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2吡啶基)甲硫基]甲酸反应
2022-2023年执业药师《西药学专业一》预测试题6(答案解析)
2022-2023年执业药师《西药学专业一》预测试题（答案解析）全文为Word可编辑，若为PDF皆为盗版，请谨慎购买！第壹卷一.综合考点题库(共50题)1.效能的表示方式为A.EmaxB.ED50C.LD50D.TIE.pA2正确答案：A本题解析：本题考查的是对药物的量一效关系相关概念的理解。
A选项，最大效应即为效能，可用Emax表示；B选项，ED50为半数有效量；C选项，LD50为半数致死量；D选项，TI为治疗指数；E选项，pA2为拮抗参数。
2.有关青霉素类药物引起过敏的原因，叙述错误的是A.生物合成中产生的杂质蛋白是过敏原B.产品质量与过敏相关C.青霉素本身是过敏原D.该类药物存在交叉过敏E.生产、贮存过程中产生的杂质青霉噻唑高聚物是过敏原正确答案：C本题解析：本题考查的是青霉素。
青霉素在生物合成中产生的杂质蛋白，以及生产、贮存过程中产生的杂质青霉噻唑高聚物是引起其过敏反应的根源。
由于青霉噻唑基是青霉素类药物所特有的结构，因此青霉素类药物这种过敏反应是交叉过敏反应。
3.麻黄碱治疗哮喘时有中枢神经兴奋作用，可引起患者失眠，若同时服用催眠药可纠正，属于A.副作用B.毒性作用C.后遗效应D.首剂效应E.继发性反应正确答案：A本题解析：本题考查的是药物的不良反应按性质的分类。
麻黄碱治疗哮喘时，其中枢神经兴奋作用就成了副作用。
毒性作用是药物剂量增加或过量引起的不良反应。
4.属于肠溶性高分子缓释材料的是( )。
A.羟米乙B.明胶C.乙烯-醋酸乙烯共聚物D.β-环糊精E.醋酸纤维素酞酸脂正确答案：E本题解析：暂无解析5.磺胺类药物的基本结构是A. B. C. D.E.正确答案：E本题解析：本组题考查药物的基本结构(特点)。
青霉素类药物的结构特征为含有四元的β-内酰胺环与四氢噻唑环并合的结构。
磺胺类药物的基本结构是对氨基苯磺酰胺。
喹诺酮类抗菌药是一类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉(或氮杂喹啉)-3-羧酸结构的化合物。
奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑的生产工艺原理班级制药10-4学号201004021021姓名赵成刚一、概述：【中文名称】：奥美拉唑【别名】：安胃哌唑;奥美拉唑;奥咪拉唑;甲氧磺唑;沃必唑;渥米哌唑;亚枫咪唑,洛赛克【外文名】：Omeprazole、Losec【化学名称】：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑【结构式】：H3CONN H SONCH3OCH3H3C【理化性质】：为白色至类白色结晶性粉末，熔点156℃。
溶于二氯甲烷，微溶于水，乙醇和甲醇，易溶于氢氧化钠和氢氧化钾稀水溶液。
在276nm和305nm 的波长处有最大吸收（0.1mol/L氢氧化钠溶液，20ug/mL）。
奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。
同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。
【药理作用】：选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+,K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。
这种H+,K+-ATP酶抑制剂又名质子泵抑制剂。
由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。
它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。
本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。
二、研究进展：目前质子泵抑制剂主要有ATP-拮抗剂和K+-拮抗剂两类，ATP-拮抗剂为不可逆PPI, K+-拮抗剂为可逆PPI。
奥美拉唑的合成
奥美拉唑的合成
万欢;方峰;段梅莉;许煦;冀亚飞
【期刊名称】《应用化学》
【年(卷),期】2009(26)2
【摘要】由2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化一锅煮方法制得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物. 该产物与三氯异氰尿酸直接进行氯化反应得到关键中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物,在过量的甲醇钠存在下与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑同时进行缩合和甲氧基化反应制得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑. 产物再经三氯化磷还原和高硼酸钠氧化最终制得奥美拉唑,总收率为48.7%. 中间体和奥美拉唑的结构经1H NMR、MS测试技术确证.
【总页数】4页(P178-181)
【作者】万欢;方峰;段梅莉;许煦;冀亚飞
【作者单位】华东理工大学,药学院,上海,200237;华东理工大学,药学院,上
海,200237;华东理工大学,药学院,上海,200237;华东理工大学,化工学院,上
海,200237;华东理工大学,药学院,上海,200237
【正文语种】中文
【中图分类】O626.2
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合理使用奥美拉唑
合理使用奥美拉唑
危晴岚
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2007(019)009
【摘要】奥美拉唑长期使用不良反应较多并且较为严重.应"小剂量、短疗程"给药,避免长期、大剂量使用奥美拉唑.
【总页数】3页(P125-127)
【作者】危晴岚
【作者单位】福建医科大学附属协和医院药学部,福州,350001
【正文语种】中文
【中图分类】R969.3
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南京航空航天大学硕士学位论文5-羟基奥美拉唑的合成姓名：李健申请学位级别：硕士专业：应用化学指导教师：陈礼勤20090301南京航空航天大学硕士学位论文摘要奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，主要用于治疗消化不良、消化道溃疡（PUD）、胃食管反流和卓-埃氏综合症等疾病。
经肝脏代谢后，奥美拉唑转化为两种主要代谢产物：5-羟基奥美拉唑和奥美拉唑砜。
可见5-羟基奥美拉唑对于奥美拉唑在体内的存在和分布起着重要作用。
但是，关于5-羟基奥美拉唑的合成方法尚无报道。
5-羟基奥美拉唑的成功合成将有助于对奥美拉唑的药理研究，甚至其本身成为一种新的药物。
本课题所设计合成路线以2,3-二甲基-5-氯甲基吡啶和5-甲氧基-2-苯并咪唑为原料，经12步反应后成功合成出目标产物5-羟基奥美拉唑：化合物1与mCPBA在室温下经氧化反应得到化合物2，化合物2与硝酸在90℃下经硝化得到化合物3，化合物3与无水乙酸钠在95℃下发生亲核取代反应得到化合物4，化合物4在75℃下发生水解同时与甲醇钠反应得到化合物6，化合物6与乙酸酐在95℃时发生酰化反应得到化合物7，化合物7在碱性条件下发生水解反应得到化合物8，化合物8与二氯亚砜在冰浴中发生氯化反应得到化合物9。
化合物9与5-甲氧基-2-苯并咪唑在80℃下发生亲核取代反应得到化合物10，化合物10与无水乙酸钠在95℃时转化为酯化合物11，化合物11在冰浴中与mCPBA发生氧化反应和在氢氧化钠作用下水解后得到目标化合物。
经与人体代谢产物比对，证实所合成产物确为5-羟基奥美拉唑。
关键词：奥美拉唑, 人体代谢产物, 5-羟基奥美拉唑, 药物合成, 合成设计iABSTRACTOmeprazole is a proton pump inhibitor used in the treatment of dyspepsia, peptic ulcer disease (PUD), gastroesophageal reflux disease and Zollinger-Ellison syndrome. Omeprazole is a racemate. Omeprazole is metabolized in the liver to two major metabolites: 5-hydroxy-omeprazole and omeprazole sulfone. It is very clear that 5-hydroxylation plays a major role in the disposition of omeprazole in vivo. To our knowledge the total synthesis of 5-hydroxy omeprazole, the most important metabolite of omeprazole, has not been reported. The discovery of feasible synthetic methodology will make this compound available in reasonable scale to researchers for better understanding of pharmaceutical usage of omeprazole. In the mean time the application of 5-hydroxy omeprazole itself as a new drug entity can be explored.In this thesis, the total synthesis of 5-hydroxy omeprazole was investigated. It was synthesized in total twelve steps. Compound 1 was oxidized by mCPBA at room temperature to give compound 2.℃3. Compound 3 was reacted with Compound 2 was nitrated by HNO3 at 90 to give compound℃4. Compound 4 was hydrolyzed and simutanously reacted CH3COONa at 95 to give compoundwith CH3ONa at 75 to give compound℃℃6. Compound 6 was acylated with Ac2O at 95 to give compound 7. Compound 7 was hydrolyzed in base to give compound 8. Compound 8 was chlorinated with SOCl2 in ice bath to give compound 9. Compound 9 was coupled with℃10. Compound 10 was converted to an 5-methoxy-2-benzimidazolethiol at 80 to give compound℃11. After oxidized by mCPBA in ice bath and ester by using CH3COONa at 95 to obtain compoundhydrolyzed by NaOH, compound 11 was transformed into target compound. It was proved that the targer compound is 5-hydroxy omeprazole after contrasted with human metabolites.Keywords: omeprazole, human metabolites, 5-hydroxy omeprazole, pharmaceutical synthesis, synthetic disignii图清单图1.1 羟嗪、西替立嗪结构式 (1)图1.2 特非那定和非索非那定结构示意图 (1)图1.3 阿扎他定、地氯氯雷他定、氯雷他定、地氯雷他定结构式 (2)图1.4 几种PPIs结构示意图 (5)图1.5 埃索美拉唑代谢途径有利更多的药物达到质子泵 (7)图1.6 奥美拉唑合成路线图 (9)图1.7 5-羟基奥美拉唑合成路线推理图 (10)图1.8 5-羟基奥美拉唑合成路线图1 (10)图1.9 5-羟基奥美拉唑合成路线图2 (13)图2.1 化合物1的合成路线图 (24)图2.2 生成化合物9反应TLC示意图 (27)图3.1 吡啶环在亲电取代反应中的电子云几率密度示意图 (29)图3.2 吡啶环上电子的出现几率密度 (30)图3.3 吡啶侧链发生氧化反应 (30)图3.4 吡啶被过氧化氢氧化为吡啶-N-氧化物反应 (30)图3.5 吡啶和吡啶-N-氧化物的硝化反应 (30)图3.6 化合物1中电子示意图 (33)图3.7 乙酸分子间的氢键 (33)图3.8 吡啶-N-氧化物中C=N基团的超共轭效应 (33)图3.9 化合物8的三种取代反应 (35)图3.10 化合物10的过氧化产物 (36)图3.11 化合物13的钠盐 (37)表清单表1.1 2003～2006 年埃索美拉唑( 耐信) 的销售情况 (8)表2.1 5-羟基奥美拉唑合成过程中主要原料及试剂 (21)表2.2 5-羟基奥美拉唑合成过程中主要仪器 (23)vi南京航空航天大学硕士学位论文vii 注释表NMR Nuclear Magnetic ResonanceAR Analytical Reagent g Gram mL Milliliter DMF Dimethylformamide mCPBA m-Chloroperoxybenzoicacid TEA Triethylamine mg Milligram IPA Isopropanol MS MassSpectrometry HPLCHigh Performance Liquid Chromatography TLCThin Layer Chromatography rpmRevolution pe rminute NMR 术语表δ Chemicalshifts Single d Double m Multiple t Triplet承诺书本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作所取得的成果。
尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人享有著作权的内容。
对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。
本人授权南京航空航天大学可以有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。
（保密的学位论文在解密后适用本承诺书）作者签名：日期：南京航空航天大学硕士学位论文1第一章 绪论1.1 引言1.1.1 关于药物代谢研究简介生物机体摄入药物后通过吸收与代谢活动到达靶细胞的化合物包括药物中原有的成分以及药物原有成分的代谢产物。
这两类化合物在体内的复合作用是药物产生药效的原因。
在很多情况下药物通过它的代谢产物产生药效[1-2]。
这些代谢产物可以在体外利用各种方法提取或合成。
现在已有多个以药物的代谢产物作为新一代更有效，副作用更小的新型药物的成功例子。
特非那定(terfenadine ，图1.1)曾是上个世纪90年代最畅销、高效、安全的新型组胺H1受体拮抗剂，无中枢抑制作用。
被广泛用于治疗变态反应性鼻炎、荨麻疹等疾病。
但有明显的药物-药物相互作用的副作用。
后来发现它的活性代谢产物（羧酸衍生物）非索非那定（fexofenadine ，图1.1）就没有这方面的副作用。
这其中最大的好处就是病人的心脏免去了对特非那定代谢的负担[3-7]。
美国药物和食品管理局（FDA ）很快就批准用非索非那定取代了特非那定。
另一个例子就是西替立嗪(cetirizine ，图1.2) 取代了羟嗪(hydroxyzine ，图1.2)。
西替立嗪原是羟嗪在体内通过CYP3A4 酶的代谢产物。
从结构上也就是醇和它的衍生物羧酸的关系。
正是由于极性强的羧酸，降低了西替立嗪透过血脑屏障的能力，从而降低了它的副作用[8-13]。