某公司FDA检查笔录剖析
FDA检查常见缺陷
FDA 的API 检查质量体系观察有关产品质量审查的483观测表包括：无产品质量回顾的标准操作规程（质量体系观察质量体系观察xxx含量质量体系观察很多企业的书写的标准操作规程（SOPs）未定期检查并修订，以保证真实地描述企业现行的规程，并符合质量体系观察以下内容选自某警告信：没有建立用以调查涉及产品、生产工艺和质量体系观察反映批生产记录主文件中变化的改变质量体系观察软件变化控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行而非以划去原文质量体系观察没有对生产和质量控制人员用于文质量体系观察的工艺验证报告对两种特定杂质质量体系观察一天两次的设备读取记录与批记录中的数据对比。
在几次对比同质量体系观察审查员对某一批次的关键反应步时，批记录却显示，尽管整个下文引自警告信存在缺陷。
例如，由年初至今，记录在案质量体系观察某生产批次最后没有得到晶体成品，原因在于某一操作失误和溶剂过量。
未经验证的方法备用来强制结晶。
此批次续某生产批次的产率仅为57%质量体系观察的一些效价超标时发现此“oos”是由于某生产设备的温度传感器发生故障所导致，并且温度已超过了临界控制范围。
审查其质量体系观察纯化水检测的极限值几次超标且没作任何调查或出具偏差报告。
检测结果包括在当前的纯化水体系质量验证报告中。
例如，由于缺质量体系观察SOP XX-Y）并没涉及针对工作明确的、以操作为基础的内容，并且对此种质量控制实验和生产人员的培训没有文档记实验室观察和9.0的缓冲液对某计却被用的某物质。
实验室观察的远红外鉴别测试将USP光谱相比较。
这些光谱并不等同，事实上它们之间实验室观察在用于记录有关化学、微生物学和中控生产测试的质量控制测试数据的电子或书面体系方如果数据可以改变，实验室观察企业没有采用诸如预先编号的表单体系，这种表单由负责质量监督的人员实验室观察和微生物实验室发现分析员采用散在表单记录原始数据，他们有大量的空白表单实验室观察HPLC系统时发现对于实验室观察现场检查有时会在计算机中发现一实验室观察化学实验室有三个HPLC系实验室观察（现场观察记录）指实验室观察实验室观察含量方法测试时并非每次进行实验室观察稳定性测试实验室观察没有相关的强制降解研究数据证明检测实验室观察另外，没有样品制备，样品压力处理或实验室观察相关化合物的检测，检测的色谱操作时间应是倍。
FDA工厂检查心得
一，做一项工作，首先要问自己为什么做？怎么做？谁来做？什么时间做（包括完成的时间）？二，评审文件；按QSIT方法——基于7个子系统4个主要子系统（管理、设计、纠正预防、生产过程）；3个支持子系统（文件、物料、生产工具和设备控制）；FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。
三、在FDA官员来工厂检查前公司内部应进行多次的核查和确认；对任何公司来说，通过FDA验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和作业流程，文件编制合理性及可操作性当然重要，检查官员对有文件不执行最反感。
四、FDA对工艺过程特别是特殊过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。
但他们更注重过程控制，应该有的作业指导书一定要准备好；五、FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。
六、FDA检查官对不合格品和顾客投诉的控制及处理方法、过程及相关的记录非常关注。
七、接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量定下来再回答。
更不要“灵机一动”，以为自己应付得了。
八、检查结果：什么都没有得到，这是最好的情况，但这恐怕不太可能。
能接到无批评的483表（无不合格项，只有观察项）已经是相当不错；到于做得不够好的企业也许会接到有批评的483表，这就危险啦，它可能导致：警告信（Warning letter）、自动滞留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得进入美国市场。
所以，凡是接美国FDA通知要来工厂的企业务请注意，需要全公司员工的非常重视，全员动员，全力准备，将可能出现的不符合减到最少，才能避免接到警告信生产现场的标识不在乎以下几个方面：1.1生产区域的标识。
FDA原料现场检查-483实例
7
印章使用
没有对生产和质量控制人员用于签署文 件的印章进行控制。
8
工艺验证
某原料药工艺验证报告对两种特定杂质 E、F没有规定接受标准。批记录审核 中(20个连续批次)发现，在验证以后的 批次中，这两种杂质典型含量比验证批 次高出许多。许多批次显示杂质E值是 验证批次的两倍并已经达到上限(1.0%)。
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预防性维护(1)
预防性维护操作规程没有包括检查和评 估所有设备组件或者零件的更换计划。 因此，有三批产品在年度产品审核报告 中有因搅拌器附属聚四氟乙烯垫圈脱落 下的小颗粒而受到污染。
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预防性维护(2)
没有扩展调查确定先前的批次是否受到 污染。另外，调查没有记录表明污染与 聚四氟乙烯颗粒相关。 工程管理人员说虽然他们对设备的维护 负责任，但是他们没有预防性维护程序。 他们同时认为，预防性维护程序应该是 生产部门的责任。
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超标数据调查(5)
企业对OOS测试结果的调查规程: 没有调查的日志、文件或其它记录 年度产品审核不包括对这些调查的审 核 SOP中没有设立完成OOS调查的时 间要求
43
超标数据调查(6)
现场检查发现了很多OOS的含量结果， 包括某批不同样品，也有一个阶段其它 两个批次样品的。有些OOS是由分析错 误引起的，但是其它原因仍然不明。
16
员工培训
员工培训书面规程并没针对工作具体的、 技能为基础的内容。并且对此种质量控 制实验室和生产人员培训没有文档记录。 检查发现许多生产偏差源于操作者错误， 为此对员工进行了再培训。SOP并没有 说明人员再培训情况，也没有再培训的 相关记录。 没有任何单个人员的培训记录。
17
仪器校验范围
使用pH值4.0，7.0和9.0缓冲液对pH计 进行校对，然而，此pH计却用于测量 pH目标值约为12的物质。 用于测试某物质的天平在一个间隔内进 行检验。然而，依照测试方法称重的样 本重量却低于检验临界值。
某公司FDA顾问审查过程纪要
某公司FDA顾问审查过程纪要（依据Q7A）简要的概述：1、Q7A已成为欧洲法定的GMP法规；Q7A可以促进专业技术的完善，企业应有完善的QA体制，能体现出QA在整个控制过程中的重要作用；2、QA和QC的关系：QA相当于药政部门，QC相当于药检所，QC的职责很明确，即保证取样、检验、报告的准确性；3、质量体系的组成应涉及四个方面的问题：机构（包括职责、权限）、工艺（写入DMF的工艺，保证按写入的工艺进行生产）、文件体系（划分单元组织编写，根据职责写文件）、资源。
仓库的检查：1、物料入库的程序：根据入库单检查数量、品名，检查物料供应商的正确性（库管员根据QA部盖章批准供应商的清单），检查外观，办理入库手续。
2、仓库的温湿度可进行验证，根据春夏秋冬的温度进行回顾性的统计，有全年温湿度分布的曲线，标明最高温湿度和最低温湿度的天数。
3、不合格物料的管理程序，QA部要有批准不合格物料使用的程序。
4、货位架上物料不是同一种物料总是放在一个地方，要进行物料垫板的清洁（规定多长时间进行清理），对于木制垫板应该作防虫处理，最好用塑料垫板，物料表面的清洁应在入库的程序中加以规定。
5、物料的储存周期应有规定。
6、固体物料的取样应有取样间，取样间应有排风的设施，库管员在办理入库时应规定搬运工随机取样，置于取样间，便于QC取样人员取样，建立取样间取样SOP，规定如何清场；取样工具应该放在现场。
7、灭蝇灯的开启时间应确定，包括夜间的规定。
8、标签：标签检验后，在货位卡应该剔除这几张；QA对每批标签应进行留样。
9、包材的内塑料袋的取样件数可用一个包装替代，取样要在超净工作台上进行，内包材少一个药用包材生产厂的资质证明。
10、货位卡和状态标示最好不要分开，应为一个为好。
11、液体物料的批号编制及测试：对进厂槽车进行取样测试并进行批号编制，打至罐后，整个混合样品的批号可按照最新的槽车批号进行编制；混合样品打至车间后，由车间根据需要测试部分或全部项目。
FDA原料药现场检查483实例
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FDA原料药现场检查483实例
数据记录(1)
➢ SOP规定车间QA检查员一天两次核实 设备读数并与批记录中数据对比。检查 在QA检查员记录在日志上的数据, 以及 相应的批记录后, 我们发现两者之间有 许多差异。
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FDA原料药现场检查483实例
数据记录(2)
➢ 某天, QA审查员对某一批次的关键反应 步骤的温度记录是0 C, 然而批记录却 显示, 尽管整个步骤持续了5个小时, 温 度却从没达到0 C。事实上, 该关键的 温度范围12-20 C, 并且在检查此批邻 近几天的25批记录时发现:
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FDA原料药现场检查483实例
员工培训
➢ 员工培训书面规程并没针对工作具体的、 技能为基础的内容。并且对此种质量控 制实验室和生产人员培训没有文档记录。
➢ 检查发现许多生产偏差源于操作者错误, 为此对员工进行了再培训。SOP并没有 说明人员再培训情况, 也没有再培训的 相关记录。
➢ 没有任何单个人员的培训记录。
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FDA原料药现场检查483实例
偏差与调查(2)
➢原料药的一生产批次没有得到成品晶 体。原因在于一操作者失误和假如过 量溶剂。使用了未经验证的措施来强 制结晶。此批次随后被分为三部分, 并且混入另外三个生产批号, 最后三 批原料药成品。这被列为小偏差, 而 且企业对此没有进行全面调查。
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FDA原料药现场检查483实例
偏差与调查(3)
➢原料药的某生产批次的收率仅为57%, 大约低于平均值30%。原因归罪于计 算机系统导致初始工艺温度过高。企 业不能提供进一步的信息证明。这也 被列为小偏差, 也未进行充分调查。
强生分公司FDA启示
FDA公开了给美国强生的483表FDA公开了对美国强生下属的麦克尼尔公司的483表，告诫所有的药企要引以为戒。
现将FDA483摘录如下：观察1：质量控制部门的职责和程序没有得到充分遵守。
观察2 没有书面的生产管理程序和控制程序，来保证生产的药品符合鉴别，含量，质量和纯度的要求。
比如，某产品缺少工艺验证；某产品中间体罐中存放失控；生产批量增加或减少没有进行有效的变更控制。
观察3：控制程序没有包括混合过程的控制，以确保一致性和均匀性。
观察4：没有建立生产管理与控制程序，监测生产工艺的变化是否处于验证的状态。
比如，可导致质量变化的关键参数（搅拌速度）超出正常范围和验证速度时，没有对工艺进行再验证。
观察5：在生产管理与控制中，没有遵循批准的生产管理与控制程序。
从2009年5月到2010年4月期间发现GMP 不符合项（如46个投诉产品中有外来物质或变色，原料药颗粒大小不符合要求和产品受污染等问题）时，没有启动CAPA系统来证明纠正措施的有效性。
观察6：不能彻底地对偏差进行调查与审核，无论是销售的产品和未销售的产品。
比如，没有对偏差进行任何的附加检测；对偏差涉及到的其它批次没有进行扩展调查就销售；没有进行偏差趋势分析，与召回产品相关的其它批次没有进行偏差审核。
观察7：GMP培训的频率不够，难以确保员工熟悉与他们相关的cGMP要求。
比如，制粒操作员工在进入部门之前没有接受cGMP的基础培训；也没有参加与工作相关的某新文件培训；转岗员工没有按新员工的要求进行相关的培训。
观察8：没有按程序要求对所有的口头或书面投诉进行处理。
比如，没有对某产品的投诉进行批生产记录的调查。
观察9：没有对分发到车间的每个包装的组分，按批记录要求进行第二人复核检查，以确保称量或测量的准确性。
观察10：对药品包装中使用的标签没有严格的控制。
比如，标签放在没有加锁的笼中，仓库所有的管理员均可以接触到标签。
观察11：没有书面的稳定性实验计划来评估药品的稳定性。
某公司FDA检查笔录
PAI-files(Copied and Taken by FDA) FDA带走的文件SOP Index SOP目录SOP for Material coding SOP-ZG-002-A 物料编码操作规程Handling Out of Specification Results SOP-ZG-113-A质检科超标检验结果处理SOP for Audit of Supplier SOP-ZG-016-A物料供应商审计SOP for customer complaints handling SOP-ZG-007-A用户投诉管理程序SOP for Validation of Analytical Methods SMP-YZ-008-A分析方法验证管理SOP for XXX testing (USP)SOP-JY-049-FYYYY检验操作规程SOP-JY-120-A QC Instrument Calibration SOP质检科仪器设备的校准与维护管理SOP-JY-120-B QC Instrument Calibration SOP(Draft) 质检科仪器设备的校准与维护管理草稿Introduction of ZZZ 公司的简介XXX: Drug product and Registration fileMemo about Calibration of HPLC(Agilent 1100,CO 06-02)关于Agilent 1100超期校验的备忘录Label of XXX USP 出口美国的标签Flow diagrams of the synthetic processes of XXXYYYY工艺流程图List of QC lab instruments QC仪器清单Laboratory instruments related to XXX与YYYY有关的QC仪器清单Meters and measurement device (From XXX process validation in 2008) 2008工艺验证中仪表清单XXX-USA customer and ANDA filing美国客户信息XXX-list of OOS in 2008 2008OOS清单Clean area of workshop#1:personnel/material flow洁净区人流物流图Logbook of HPLC Agilent 1100,CO 06-02(No:080049) Agilent 1100 No: 080049的仪器使用记录Warehouse floor plan(First, second and three floor)仓库1到3楼平面图ZZZ QC Organizational chartＱＣ的组织结构图FDA检查总结(石)现行药品注册的复印件和药品清单仓库，实验室平面图公司生产的药物清单和每种产品的生产工艺流程图。
浅析FDA对我公司原料药的GMP现场检查
艺验证报告 、 水 系统 流 程 图 、 附带 每 人 照 片 的组 织 机 构 图 。 ３ Ｇ ＭＰ现 场检 查 的重 点 ． １ 工艺用水系统 、 空调净化系统 ： Ｆ Ｄ Ａ仔 细 查 看 工 艺 用 水 平 面 查方 式是按 系统 检查法 ， 按 照检查标 准依据 Ｑ ７ Ａ（ 优 良原料 药 ３ 生产质量管理规 范 ） 实施现场检查 。检查时主要 关注六大系统 ： 布 置图 ， 沿管线抽 查使用点情 况 ， 询 问是否对 使用 点有巡 回检 质量 系统 、 生产系统 、 物料 管理 、 设 备管理 、 实验 室控 制 、 标签管 查 、 蒸汽毒后效果评估 、 紫外线杀菌情 况。软件对纯化水验证
结论 ： 企业如果建 立 了扎 实的 Ｇ ＭＰ制度 ， 严格执行 美国的 Ｃ Ｇ ＭＰ ， 在 实事求是的基础上 ， 充分做 好现场和文件准备 ， 就可 以成功通
过 Ｆ Ｄ Ａ的 Ｇ ＭＰ认 证 现 场检 查 。
关键 词 ： Ｆ Ｄ Ａ 原料 药 Ｇ ＭＰ现 场 检 查 中图分类号 ： Ｒ ９ ５ ４ 文 献标 识 码 ： Ｂ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ － ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ５） ０ １ － ０ １ ４ ５ — ０ ２
原料药要走进 国际市场 ，关键在于通过 Ｆ Ｄ Ａ的现场检查 。 理系统 ， 其 中重点关 注 Ｑ Ａ、 Ｑ ｃ及交叉污染 ， 整个检 查过程予 以 直 接导致 Ｆ Ｄ Ａ现场检查失败 主要有三大问题 ： ＠Ｑ Ａ 美 国是 国际上最早实施 Ｇ ＭＰ的国家 ，具有丰富 的 Ｇ ＭＰ管理 经 充分体 现。 ②Ｑ ｃ数据 的真实性 ； ③ 交叉污染 。 验 。现场检查 的 目的是查明企业 申报的原料药档案中资料和数 管理体 系的权威性 ； 据 的准确性 、 可靠性 ， 同时检查企业是否存在违反 Ｇ ＭＰ的现象 。 ２ 现 场 检 查 准 备 资 料 每名专家 １ 个 文件夹 ，文件夹涵盖资料：公司最新 的 Ｄ ＭＦ 主要有 三大 问题 可直接导致 Ｆ Ｄ Ａ审计失 败 ： Ｑ Ａ管理体系 的权 文件 ，包括刚 刚修 订 尚未提交变 更 的内容 ；历 次 Ｄ ＭＦ补充 、 威性 、 Ｏ ｃ数据 的真实性 和交叉污染 。 Ｄ ＭＦ缺 陷信 和 回复 ； 对以前 ４ ８ ３回复 ； 列 出近 ２年 的 Ｕ Ｓ Ｐ所有 １ Ｇ Ｍ Ｐ现 场检 查 的 方 式 Ｆ Ｄ Ａ检 查 一 般 ２ ～ ３人 ，原 则 上 检 查 ５ ｄ ，其 中至 少 １ 名Ｑ ｃ 批（ 准备所 有 Ｕ Ｓ Ｐ批 整理单 独归档 ） ； 产量 ， 质量标 准 ， Ｏ Ｏ Ｓ ， 偏
美国FDA工厂检查经验分享-医疗器械分论坛
5.培训 ▲ 正常的培训要求： 年度培训计划，培训申请，月培训计划，培训实施记录，培训日程表，考试试 卷，员工个人训练记录档案，证书，培训师资和教材的认定 ▲ 每个员工的基本的受训内容：
质量方针目标的培训，岗位职责，SOP，文件变更后的培训，在职培训，不正
确操作导致不利影响的培训。特别注意：内审员，参加有效确认的人员，检验 员，品管人员，特殊工序人员，销售员的培训。
接送。
3、通过周六、周日的陪同了解，在休息室准备检查员喜欢喝的饮料、茶或者矿 泉水、水果等。 4、根据检查员饮食的喜好安排午餐和晚餐，午餐最好和检查员沟通去外面吃。 5、专门安排一位英文比较好的人员全程记录审核员的每个问题以及所要求复印 的资料。
4
FDA 工厂检查过程中的注意事项
FDA工厂检查过程中的注意事项 1、 确定前来检查人员名字后速查其背景及最擅长领域，并可联络替他安排交通、 代订旅馆之时询问： A. 检查之目的(purpose of inspection) B. 希望我们准备什么以期不浪费其宝贵之时间。 2、 非常重视 3、 通知所有员工，FDA官员来检查工厂
4.记录 ▲ 检查记录的保存期限。在记录保存期限内的资料都可能会被查到。 ▲ 所有出货到美国的产品的DHR都应作一次回归检查。有任何问题的则考虑 作弥补的措施。 ▲ 客户抱怨和MDR的档案是必查的内容 ▲ 纠正和预防措施也是被查的重点。 ▲ 变更控制的记录。 ▲ 有效的确认记录（包括包装、灭菌、关键过程）。 ▲ 管理评审，内部审核，可以不提供给FDA调查员查看，但他可以要求看相关 的计划，日程表，产生的纠正和预防措施等内容
◆机械设备的保养。
必要时，可对机器重新清洁，油漆。
◆ 厂房的清洁和保养。
必要时，对墙壁和地面重新清洁，油漆。门窗要加防止污染的设施。
FDA警告信案例分析
FDA警告信案例分析-常州凯普生物化学有限公司摘要本文结合２００８年初以来美国FDA通报的被怀疑为使300多名美国消费者致病的“肝素钠不良反应事件”相关调查以及FDA对常州凯普生物化工有限公司现场检查过后发布在FDA官网上的缺陷信和警告信中的重要内容进行了回顾性的分析。
其目的是使更多的人了解FDA现场检查期间检察官所关注的控制点和控制所需要达到的程度，共同面对FDA加大对中国API厂家控制后即将面临的压力。
“肝素钠不良反应事件”是指，根据美国药监局发布的消息，从2007年12月中旬至2008年1月，美国百特公司连续接到报告称，大约有350人在使用了该公司生产的肝素钠后，产生严重的过敏反应，其中四人已经死亡。
据外电报道，美国FDA经过调查后确认，百特公司生产的问题肝素钠的有效成分，来自中国江苏省常州凯普生物化学有限公司。
由于人为失误以及信息技术系统缺陷等原因，美国FDA至事发前从未对其进行过常规审批前检查。
2008年2月11日，美国FDA向中国SFDA通报了在美国使用肝素钠集中发生不良反应事件的信息，SFDA予以了高度重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立了部级协调工作小组，对相关企业进行联合调查，对药品进行平行检验，并通过各种方式与美国FDA沟通信息和交换意见。
美国FDA已派出的两名检查员于2月20日抵达常州，对常州凯普公司进行为期5天的现场检查。
SFDA派出观察员，配合了美方的检查工作。
FDA缺陷信于2月26日开出483表。
1、肝素钠USP工艺中没有建立关键工艺步骤，也没有在恰当的特定步骤报告并且有效的去除杂质，如蛋白质，核苷，病毒，内毒素，细菌和重金属。
年检报告也无法提供。
肝素钠USP工艺验证报告所确定的生产规模增大和参数变更等并不能证明是为了去除某个原料残留所做出的改进。
2、没有对肝素钠USP产品建立杂质概况，也没有在稳定性方案试验中评估降解产物。
3、由于生产指令中不包含操作指南的描述，不包含实际的手工设置温度和时间，以及操作者没有记录观察报告比如用于计算的测量水平，所以肝素钠USP工艺的生产指令不完善。
FDA检查缺陷汇总讲解
185条检查缺陷汇总分析2016-11-2 23:35 来自：北重楼发布者：绿茶.2016年10月28日宁夏回族自治区食品药品监督管理局发布了一一《宁夏回族自治区药品生产、特殊管理药品监督检查信息通告（2016年第3期）》，本次通告涉及需要整改的有23家企业，共涉及的缺陷有185条，涉及的检查形式有专项检查、GM认证检查、GMP艮踪检查、日常监督检查、药品生产许可检查等。
本次检查涉及电子数据完整性的缺陷不少，涉及权限管理、数据选择性和随意删除等，这些缺陷也印证了部分企业未对计算机化系统附录进行培训的缺陷，对于计算机化系统的重要性尚未重视，涉及的电子数据完整性缺陷如下：1、化验室高效液相色谱仪（YQ-YF-003）所用计算机系统未按照《计算机化系统管理规程（BG-SMP-014-1 进行系统权限和密码管理。
（计算机化系统附录第十四条）2、高效液相色谱仪（岛津LC-16设备编号031）计算机日志中显示2016年3月22日至24日进行了白芍（160310011503）的检验，但数据文件包中仅存有2016 年3月24日的进样数据。
（第一百六十三条）3、高效液相色谱仪、气相色谱仪与原予吸收光谱仪的计算机均未采取权限管理。
（计算机化系统附录第十四条）4、企业未对生产质量管理过程中涉及的计算机化系统建立清单：（计算机化系统附录第七条）5、实验室检验用计算机无审计追踪功能，检验人员对实验室原子吸收、高效液相工作站时间进行人为修改。
（第一百六十三条）6、公司未制订计算机化管理规程（计算机化系统附录第五条）7、检验人员对色谱工作站的时间进行修改，对检验数据根据计算需要进行挑选和删除：玄麦甘桔颗粒（批号51132）进行了部分检验数据的删除。
（第二百二十三条）8蒸馏水计算机化系统的记录仪于8月30日修改系统时间，未经书面批准并记录修改数据的理由；化验室高效液相色谱仪（S61E14-036）计算机回收站有三个删除的数据文件夹（盐酸帕洛诺司琼注射液对应异构体，批号：1608081），无记录；（计算机附录九、十六条）9、实验室高效液相色谱仪（S3402004）工作站中，有删除的对乙酰氨基酚的检验数据，无相应记录。
FDA认证现场检查总结(QA)
确保所提交的ANDA或DMF能够准确 的反映工厂正在进行的工作
A
4
检查流程
FDA检查官 包括2位检查官 FDA检查官（侧重生产） FDA化学家（QC实验室） 时间五天，分开检查
A
5
检查流程
的检查）； 2月9日全天及10日上午： 五车间现场审计； 2月10日下午至2月11日上午软件审计（检查了
商业批和报批批美洛昔康片批生产批包装记录以 及相应申报的英文翻译、压片机和混料机的设备 验证和预防维护、电子称天平校验等）。
A
7
检查流程
2月11日下午，审计官召开末次会宣布公司零缺 陷顺利通过FDA认证。
A
11
仓库检查
物料的COA是否和物料一起来？是。 物料的编码原则？解释了物料原则：物料代码
＋厂家批号＋进厂批号。
淀粉的帐是库管员记的，而且5号库的帐都是 同一库管员记的，没有别人。假如她休息，那 么帐怎么记？都是此库管员记的。
出入库的帐没有签字？进行了整改，以后有签 字，仓库提供车间的物料单，物料单上有仓库 库管员的章。
FDA认证现场检查总结
2010年3月
A
1
内容
1、批准前检查的目的（DMF或ANDA） 2、检查流程 3、现场检查 4、CGMP要求 5、其它
A
2
批准前检查的目的（DMF或ANDA）
确保设施，设备和仪器适合生产出合 格产品
确保质量系统正确运行 确保产品生产符合cGMP的要求
A
3
批准前检查的目的
取样员介绍了具体的流程，并解释了取样原则。 取样后是每件贴取样证吗？ 还是贴一个取样证？
FDA认证现场检查总结(QA)
常清洁用水，消毒用新洁尔灭和新概念。
18
仓库检查
如何检测沉降菌？ 检测频率为多少？如何 做？逐步进行了解释，和SOP一致。
尘埃粒子检测，结果是数码显示还是打印 条？ 打印条。
打印出来的数据如何保存？贴在记录上。 记录保存在哪？缓冲间的柜子里。 可见微粒计数仪的校验由谁来做？ QC。
注：检查员有可能到任何可能去的地方， 因此都必须做好迎检准备。
9
仓库检查
1 检查官提问库管员的工作职责，库管员介绍了物 料验收储存发放的工作流程。
2 如何确认供应商，供应商清单的信息从哪得来？ 仓库有供应商清单，此清单由QA发放。
3 在仓库缓冲除尘后，下面进行哪些工作？库管员 介绍了具体的工作流程
20
仓库检查
提问仓库库管员是不是可以打开取样员的柜子？ 不可以。
解释仓库中，黄色，红色，绿色各代表什么意 思？库管员回答。
库里是否有水？ 仓库的人员和取样的人员如 何进行清洁？没有，仓库外有专门的清洗的房 间，仓库清洁时把水弄来进行清洁。
4 粘鼠板的用途？用于控制老鼠。
5 粘鼠板是否黏住过老鼠？从来没有。
6 查看了仓库的称，有几台称？有两台
10
仓库检查
仓库管理员有几种记录？两种。 5号库中是否有成品储存，阿司匹林片是否储存在这个 仓库中。有成品库，小阿成品不储存在这个仓库中。 整个库中的成品只有曲马多片和美洛昔康片。 为什么小阿不在这个库中保存？ 小阿成品有专门的 仓库。 公司内的其他仓库的账本都是蓝色的，用完以后仓库 在办公室保存，所以时间长了，没有办法区分哪个账 本是哪个仓库的资料，并且单页上也没有标志显示属 于几号库？已进行了整改，在仓库的账本页上加上了 库号。
FDA检查涉及的部分数据完整性案例简析
FDA检查涉及的部分数据完整性案例简析FDA检查的企业数据完整性缺陷主要有以下几种情形：1）部分记录数据真实性存疑；2）电子数据的安全性不足，例如未采取措施防止未授权人员访问、修改数据，无法保证数据不被删除，没有开启审计追踪功能等；3）未记录或及时记录全部的数据和信息；4）缺乏对文件和记录的有效控制等。
以下是对该14家企业存在的有关数据完整性缺陷的翻译，仅供参考。
1、企业名称：Cadila Pharmaceuticals Limited1）企业没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。
企业没有合适的控制措施防止未授权人员处理原始电子数据。
例如a. 现场检查发现自2013年10月起企业气相色谱仪（GC）的审计追踪功能就不曾使用过，然而2009 GC 软件验证包括了对审计追踪功能的评估，显示该功能令人满意。
b.企业无法确保GC、Malvern粒度分析仪和紫外分光光度计原始检测数据的完整性。
检查员发现这些仪器只与一台电脑相连存储数据，这些数据可以被删除。
c.此次检查之前，你公司对**傅里叶变换红外光谱仪、偏光计、紫外分光光度计以及Malvern粒度分析仪的数据备份失败。
检查还发现一些稳定性考察的样品未在规定的时间间隔内进行检测。
企业2014年稳定性考察方案仍积压在案，因而延误了样品检测，但质量管理部门并未引起重视。
类似的情况在2012年的现场检查中也出现过。
2、企业名称：Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd.1）对QC实验室管理控制不充分，无法确保检验结果符合质量标准，并能防止数据的缺失。
现场检查发现企业文件管理方面存在包括原始数据缺失在内的严重缺陷。
确保企业保留有原始支持性数据，证明原料药符合既定预期的质量标准，是质量部门的基本职责。
例如，检查员在垃圾堆中发现与某产品相关的原料药色谱图（日期为2013年10月15日）。
与标准图谱进行比对发现该色谱图多了一个色谱峰。
应对FDA检查经验分享
应对FDA检查经验分享一、FDA检查简介1）FDA及中国办简介2）FDA检查的法规依据3）检查时间及人员安排4）检查的相关文件介绍二、FDA检察官的特点1）检察官的三大人格类型2）检察官的检查思路3）线索调查法三、FDA近期缺陷统计及检查热点1）近五年药企检查的缺陷统计2）数据完整性热点的背景3）数据完整性的法规依据4）数据完整性的常见缺陷5）数据完整性的整改思路四、如何应对FDA检查1）确定检查的范围和目的2）调查检察官背景和特点3）检查前的准备事项4）如何开展模拟审核（自查）5）与检察官交流的正确方式6）如何主动引导检查重心7）如何规避严重缺陷8）接待的注意事项五、缺陷的回复与整改1）回复的紧迫性2）成立改善小组3）彻底分析原因4）措施一一对应5）措施必须有效六、质量大势探讨1）中国特色的质量文化2）质量法规人才的困境3）低成本合规是否可行4）监管风暴还能吹多久一、FDA检查简介1）FDA及其驻华办公室简介全称：U.S. Food and Drug Administration美国食品药品监督管理局，隶属于U.S.Department of Health and Human Services (HHS)美国卫生与人类服务部职能：FDA为美国食品药品监督管理局，隶属于HHS美国人类与健康服务部。
FDA的历史沿革机构组成FDA驻华办公室位于北京，成立于2008年，是FDA首个海外办公室，主要职能为监管对美出口企业的合规。
目前有约18名正式员工（包括几位美籍华人）。
古丽Leigh Verbois博士为主任，著名的杀手级检察官彼得贝克Peter Baker为负责药品的助理主任，Nicole Smith 为负责器械的助理主任，Patrick Bowen为负责食品和饲料的助理主任。
审核几率据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。
对药企而言，注册企业约为800家。
而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。
美国FDA 食品生产现场检查要点解读
法律视角T logy 科技22 食品安全导刊 2017年11月美国FDA 食品生产现场检查要点解读□ Gary Jay Kushner Brian D. Eyink 陶鑫 霍金路伟律师事务所华盛顿办公室随着美国食品药品监督管理局（FDA）对美国食品现代化法案（FSMA）实施的进一步深入，全球销美的食品企业受到来自美国FDA 现场检查的频率也越来越高。
这些检查既符合FSMA 下的新法规要求，同时又兼顾了食品生产良好规范（cGMP）。
尽管绝大多数现场检查发生在美国境内，但近年来FDA 也增加了对国际供应商的检查。
相较于美国国内的食品企业，FDA 对国际食品供应商有着更多的执法权限和方式，例如针对食品进口商的进口警示“Import Alert”等。
因此，对销美的中国食品企业来说，除了需要理解并执行FSMA 下的新法规要求外，了解如何准备FDA 的现场检查和应对不良检查记录也尤为重要。
为使企业更好地了解美国FDA 食品生产现场的检查要点，本文总结了FDA 现场检查不良记录对企业可能产生的法律后果以及因应策略。
FDA 现场检查的不良记录可能直接导致企业的产品在边境被扣押，使其无法继续向美国出口。
除了在极罕见的情况下，FDA 很少会在现场检查后直接注销企业的FDA 食品生产注册资格。
FDA 对国际食品企业不良检查所采取的法律手段总结如下：483表（Form 483）：在现场检查中，如果FDA 发现食品企业可能存在食品安全违规或食品标示不符等问题，将会给企业下发一份“检查报告”（又称“483表”）。
483表中会详细记录FDA 在检查中发现的企业可能存在的违规问题并给企业提供书面解释回复的机会，483表一般不会公开发表在FDA 网站上，而企业的回复中一般应包括计划采取的整改措施。
警告信（Warning Letter）：如果FDA 判定企业对483表的回复不能达到其标准，或者FDA 在现场检查中发现了严重的必须要求企业立刻整改的问题，就会给企业下发警告信。
FDA现场检查内容汇总
FDA现场检查内容1、主要人员a、工厂及车间主要人员姓名。
职务及其它信息b、有关生产车间下列人员情况:提出更改工艺并通过了人员，批生产和控制的记录管理人员2、GMP培训a、GMP培训的职工b、检查GMP培训文件c、培训计划、GMP个人记录及工作技能训练记录d、操作工与生产负责人之间的培训文件有什么差别e、职工个人GMP培训概念和技能培训的计划和记录是否建立?已成文?已保存?f工厂对职工培训计划应具连续性g、保存所有职工的培训记录h、对标准操作规程是否有培训过程i、过去更改的管理程序是怎样进行培训的?3、厂房a、适当照明、通风、过滤、操作人员所需的一定工作条件(尘埃、温、湿度和细菌控制)b、适当的工人洗涤、更衣、上厕所设施c、适当空间场地放置设备、原料d、实验室设施e、贮存区(贮存、待检)f、洁净室;具有连续监测被调整的设施?是否具有强制通风、有效的灭菌及去污染区域g、仓库温湿度区域(待检、库存、放行、返工)仓库清洁、无害虫、标签合适。
4、设备a、设备其设计，容器结构及安装合理b、设备操作所需的润滑剂或冷凝剂与药品应不接触c、设备的结构和安装须进行必要的情况，调节和保养避免带菌d、设备在重新使用之前完全清洁e、适合容积和精密度的设备是否打算计算、称量还混合操作?f、用具及生产过程中的容器是否具有允许清洗的结构?g、生产操作前负责质量控制的人员检查通过了设备吗?设备在操作过程中时，该人员到过场吗?h、设备多用途h、设备保养计划坚持做i、设备清洁，预防性保养和操作有记录，查看输送设备，储罐和容器是否清洁验证，如果药是暴露的，是否准备了环境控制以防染菌，检查设备密封何时更换j每一件设备到检查之日应有记录。
5、设备验证:a、评估每台设备的文件存在b、在文件中设备的有效性有精确叙述c、安装时进行质量合格检查，按安装计划安装，安装建立了检查表并具有人员签名d、设备操作时进行了质量合格检查，操作规程建立及执行，操作检查表建立并签名e、设备评估:设备档案具有设备操作历史，设备验证的清洗记录已建立，设备使用是怎样进行跟踪和更改的，每一个工艺构造的精确记录保存了，构造具有批记录，设备保养计划，预防性检修操作规程，预防性检修的记录。
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PAI-files(Copied and Taken by FDA) FDA带走的文件SOP Index SOP目录SOP for Material coding SOP-ZG-002-A 物料编码操作规程Handling Out of Specification Results SOP-ZG-113-A质检科超标检验结果处理SOP for Audit of Supplier SOP-ZG-016-A物料供应商审计SOP for customer complaints handling SOP-ZG-007-A用户投诉管理程序SOP for Validation of Analytical Methods SMP-YZ-008-A分析方法验证管理SOP for XXX testing (USP)SOP-JY-049-FYYYY检验操作规程SOP-JY-120-A QC Instrument Calibration SOP质检科仪器设备的校准与维护管理SOP-JY-120-B QC Instrument Calibration SOP(Draft) 质检科仪器设备的校准与维护管理草稿Introduction of ZZZ 公司的简介XXX: Drug product and Registration fileMemo about Calibration of HPLC(Agilent 1100,CO 06-02)关于Agilent 1100超期校验的备忘录Label of XXX USP 出口美国的标签Flow diagrams of the synthetic processes of XXXYYYY工艺流程图List of QC lab instruments QC仪器清单Laboratory instruments related to XXX与YYYY有关的QC仪器清单Meters and measurement device (From XXX process validation in 2008) 2008工艺验证中仪表清单XXX-USA customer and ANDA filing美国客户信息XXX-list of OOS in 2008 2008OOS清单Clean area of workshop#1:personnel/material flow洁净区人流物流图Logbook of HPLC Agilent 1100,CO 06-02(No:080049) Agilent 1100 No: 080049的仪器使用记录Warehouse floor plan(First, second and three floor)仓库1到3楼平面图ZZZ QC Organizational chartＱＣ的组织结构图FDA检查总结(石)现行药品注册的复印件和药品清单仓库，实验室平面图公司生产的药物清单和每种产品的生产工艺流程图。
需提供发往美国的YYYY的以下信息：批号，收货人的名称，地址和名字，发货数量的记载，批记录所有发给美国的产品的标签样板SOP目录工艺验证投诉/退回和顾客投诉的清单产品召回偏差调查年度报告变更控制返工/重新加工GMP培训GMP自检设备验证水系统：市政供水，工艺用水的检测频率，质量标准，分析方法及报告单仪表校验供应商审计设备及仪表清单验证批的批检验记录及批记录物料编码标签管理，贴签的ＳＯＰ仓库环境监控：包括虫害控制溶剂回收实验室系统：方法验证和方案成品的质量标准和分析方法过程控制中抽样过程及分析检测OOS调查的清单清洗验证和分析方法产品所使用的仪器的清单稳定性的方案和记录，提出的稳定性研究和检测结果抽样计划二级标准品和它原材料检测的确认培训计划和实验室分析员的资质确认计划原料的鉴别方法仪器验证及校验LenaExcel FDA PAI检查汇总检查时间为2009年1月26日至2009年1月29日上午检查官: Marie Morin( American, 生产), Stephen J. Koniers(American, 化验室)一. FDA 检查官检查日程:1月26日-查看SOP(因为2009年农历新年,两人在宾馆看SOP)1月27日上午—官员与厂房人员认识,介绍Excel的PPT1月27日下午—检查仓库,一般生产区.其余时间看文件.1月28日---看洁净区, 化验室(两检查官分开), 其余时间看文件1月29日上午—看文件,做末次会议总结本次，两位检查官对现场没有提出异议。
五．末次会议的结论首先，检查官对我们拿资料的速度进行肯定，这也为他们对我们的信任加分。
此次没有483，有几个建议如下：1．Need to add labelling validation.需要做标签验证。
2. Need to test city water on a monthly basis.需要将半年监测一次市政供水，改为每月监测一次。
3. IR sampling SOP must be changed so only 2-3 samples are mixed to make 5gr IR sample.做红外鉴别的样品，取样时最好每桶分别检测，最多2-3桶。
4. Steve: Government required calibration is not up to FDA standards--we gave draft revised SOP which he accepted.目前的校验不合要求。
六．此次检查的收获1．如何准备资料资料集中放置，资料由各部门负责各自的资料，交资料传递人传递。
把资料快速地拿给检查官是一个加分点。
2．做物料的红外鉴别，取样时不能把所有该取的桶数混在一起，应该最好每桶分别取样鉴别，最多2-3桶混为一个样品。
3．对资料的部分翻译是一个加分点：如翻译的设备，仪表，人员清单；翻译工艺流程图，翻译各个区域的平面图等。
Phillip检查通报2009年1月27日通报检查官：Marie Morin, Stephen J. KoniersAAA： XX,YY,ZZ另有Pharmavantage: Tim, David, Phillip, Lina, Lucy开始时间：上午9点老总简要介绍AAA的情况。
Tim 接着对AAA的情况以幻灯片的形式进行了详细的讲解,并提供给检查官幻灯片的打印件。
Marie 向老总问清楚了公司的名称，地址，邮编。
我们向检查官提供了美国代理商和客户的信息，和发往美国YYYY的批号和数量。
检查官所要的资料工艺验证报告2007，2008年产品年度质量总结QC 组织机构图复印件QC的仪器清单，并在上面标记了哪些用于YYYY的检测。
QC 仪器确认的SOPYYYY2008年OOS的清单。
（检查官要求提供近3年的。
）QC取样的SOP与YYYY相关的分析方法关于2008年的OOS 的清单，负责QC检查的检查官看了第1，2，3，6，7，8 OOS 项，查看了OOS项目，分析员名字，批号和解决方法。
针对第六个，他询问了问题是如何发生的，并详细查看了OOS报告和相关的分析记录。
并查问了OOS 编号定制的原则，OOS 报告的复核和审核人。
Stephen 查看了2008年第9个OOS，QC告诉他调查还在进行当中，并向他解释了2008年6月前的变更是没有追踪号的。
提供给他了OOS的复印件。
复核了仪器确认SOP，并询问了仪器确认的周期，在2008年Agilent 1100 HPLC校验记录中，发现了应校日期是2008年9月，但实际校准日期是2008年10月15日，迟校15天，期间有15批产品被测，但没有一批是发往美国的。
校验SOP 所提到的校验周期是依照政府的校验计划，照此HPLC的再校验周期是2008年11月。
但检查官发现政府的校验报告要比供应商的确认或本厂资料简单得多。
仪器校验周期表上并没有明确表示是按国家规定还是按本厂内部定。
查看从9月30号到10月15号的生产的批次清单，并且复印带走。
2009．01．27日下午开始时间：1：3017．查看YYYY反应式（从（DMF 文件中摘出）并复印，带走。
18．看现场---仓库，陈彦介绍了：固体原料都放在一楼，待检，合格，不合格的物料和内包材都放置在三楼。
成品储存的温度为0-35℃；每天记录2次温度。
发往美国产品所用的标签，批号是在车间就由车间工人写上去的。
19．Marie 看了化学反应车间，觉得没问题。
Stephen回办公室查看了QC文件。
20．Stephen 询问了QC的工作时间，化验室计算机的数目和计算机的控制。
（回答：HPLC, GC, IR, 稳定性实验箱各有一台电脑，我们的记录是QA发放的。
21．查看取样流程的SOP。
22．Stephen 明天要看以下文件：（1）设备：#7 Agilent 6890,#8 FTIR,#16 Melting PT,#22 PL 203 Balance.以上仪器的2007年9月—12月的使用记录，和近两年的校验记录（2）每个原料和中间体的分析项目和规格。
戴路27日的总结:1)2008年度产品总结报告其中搅拌结晶186批;静置结晶124批其中不合格2批,搅拌结晶和静置结晶各1批Q: 12月为何只生产了4批A: 根据生产计划安排Q: 为什么有两种结晶工艺?A: 根据客户要求Q: 两种工艺的稳定性差别A: 没有区别Q: Q20080134为什么收率比较低A: 冷却速率太快要求查看此批的批记录.Q20080621-02 要求查看批记录Q20081109-02 要求查看批记录(此批收率较高)Q: 市政用水可能会带入其他化学物质A:目前半年一次自测,一年要一次检测报告.建议: 每月检测一次要求查看2008年偏差记录20080708-02的偏差报告20080904-02的偏差报告要求查看客户投诉台帐Q200803134 ( 投诉编号2008-002)处理记录及报告（哈药关于产品结块的投诉）要求查看Q20080319偏差调查处理记录／报告要求查看关于产品召回的SOP.要求查看2008-014的偏差调查报告要求查看最近的一次工艺验证报告要求查看2008-5-16, F-123设备变更记录2008-003变更记录2008-020 变更记录要求查看清洗验证的SOP要求提供一份英文的用于本产品生产的设备／仪表清单要求查看反应釜F-123更换的确认报告建议：做确认的三批产品的加速稳定性试验（６个月）要求提供工艺流程图要求查看SOP index要求查看SOP ZH-010-A 人员培训SOP WL-002-D原辅料接收／储存／发放SOP JY-111-A水系统管理Ｑ：上次GMP自检时间以及自检后的整改情况要求ＱＡ口述2009年1月28日记录人: Dai LuQ20080134批记录查阅特别看了此批地清洁记录，要求查看洁净区操作工人的培训记录，包括GMP培训记录，与岗位有关的培训，以及与洁净区工作有关的培训。