多肽类药物制剂研究现状

生物利用度也仅 2.8%。3.2 肺部给药
人肺的吸附表面积有 140m2，血流量达 5000ml/min，蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不 存在肝脏首过效应。肺泡壁比毛细血管壁还要 薄，通透性好。动物实验表明一些多肽药物经肺 给药后生物利用度相当高，可达 20%-50%。但某 些多肽易被肺中蛋白酶降解，还有一些多肽在形 成气溶胶微粒时会变性。哪一种多肽适合于经肺 给药需逐例分析研究。
除环孢菌外，至今还未见多肽口服制剂的临 床应用报道。据称 Cortecs 的降钙素口服制剂已 进入Ⅲ期临床研究，有望称为第一个真正的多肽 口服制剂。
此外在多肽透皮给药方面也有新进展。利用 超声技术可使皮肤上形成小孔，促进多肽透皮吸 收。结语
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IFN-微囊制剂。3 非注射给药途径研究多肽类药 物分子量大，脂溶性差，难以透过生物膜，一般 只能注射给药。但注射给药、尤其是那些需要频 繁给药的药物，对病人来说是及其不便的。因此 有必要进行多肽的非注射给药途径研究。
文献报道的多肽非注射给药研究途径有：鼻 腔、肺部、眼、舌头、口服、直肠、、皮肤等， 其中研究最多的是鼻腔给药、肺部给药和口服给 药。3.1 鼻腔给药
文献报道的克服多肽口服吸收酶障的途径 有：用 PEG 修饰多肽，抵抗酶解；使用酶抑制剂； 应用微乳制剂；应用纳粒制剂；应用生物粘附性 颗粒。直径微 100nm 的 PLG 纳粒在肠道中能大部 分被吸收，突破酶障合膜障。美国药物开发应用
Technosphere 技术制备降钙素的口服制剂，在狗 体内的绝对生物利用度达 26%。
近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取 得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多 肽药物的粘膜传递都需要渗透促进剂，而其种类 繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长
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期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促 进剂也许是很有前景的口服给药方法。目前，在 克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚 无突破性进展。另外，多肽的肝清除问题应该受 到重视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关 系将有助于实现多肽口服给药的梦想。
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鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻
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腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较 大，具有较高的渗透性，能避免肝脏的首过效应， 鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。低分子量的 药物极易被吸收进入血液循环。对分子量较大的 多肽，如降钙素、胰岛素、G-CSF、EPO 等，在合 适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利 用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药发和喷雾 给药法，采用后一方法可获得相对较高的生物利 用度。目前降钙素已有鼻腔递释制剂在欧洲、 *** 及美国上市，尽管其绝对生物利用度不足 1%。 1990 年在美国上市的 Nafarelin 鼻腔喷雾剂，其
使用吸收促进剂来提高生物膜通透性是目 前研究中采用的主要方法。文献报道的促进剂包 括水杨酸、胆酸盐、脂肪酸、螯合剂、酰基肉碱 等。而 Emisphere 的研究人员在研究中发现某些
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氨基酸衍生物能过促进降钙素、干扰素和生长激 素的口服吸收。大量研究还表明吸收促进剂具有 多肽特异性。提高生物膜通透性的其他方法还 有：将多肽与 VB12 连接，通过受体介导吸收； 用脂肪酸修饰多肽，提高脂溶性。
体微粒中，使多肽从微粒中缓慢释放出来。
在上述方法中研究最多的是微粒递释系统， 适于制备微粒的生物可降解材料有：聚乳酸、丙 交酯和乙交酯共聚物、聚已内酯、聚氨基酸、聚 原酸酯、聚酐、聚腈基丙烯酸烷基酯。
多肽的微囊大多采用聚酯材料，特别是用 PLGA。PLGA 微粒释放蛋白质的典型曲线分三相： 起始爆释相、扩散控释相和分解控释相。起始爆 释是指位于微粒表面或表面的蛋白质在几小时 内的快速释放。扩散控释是蛋白质通过微粒中孔
应用微粒系统控制释放多肽药物是目前多 肽缓释研究中的方向之一。这方面研究的主要难
点有：改善微粒制备方法，提高收率；解决微粒 制备过程中多肽的稳定性；提高药物载量；降低 起始爆释率，获得药物连续释放。目前国外一些 生物技术制药与药物控释研究利用各自的优势 进行合作，研究开发进展较快。国内这方面研究 也已开始。
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道阔但释放相必须与分解控释相重叠，聚合物分 解形成的孔隙使包裹的蛋白质连续释放，而主要 的困难是降低起始爆释，增加药物载量。
已用该法制备了许多台和多肽的微粒剂型， 如 LHRH、TRH、Insulin、GH、SOD、TNF、IFN、 IL-2、EPO 等。其中 LHRH 类似物 le-uprolide 的 微粒制剂可控制释放药物长达一个月，并于 1988 年首先在法国上市，随后又在欧美 40 个国家上 市，1993 年起在我国销售。美国 Geech 的研究人 员也成功地制备了连续释放一个月的 rhGH 和
随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床 上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益 受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽 具有稳定性差，本文从稳定性、缓释系统、非注 射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概 况进行介绍。1 多肽的稳定性研究 1.1 引起多肽 不稳定的原因
在注射液中加入高分子聚合物，提高粘度、 延缓药物扩散速度；将多肽包裹在脂质体中，使 多肽从脂质体中缓慢释放出来；将多肽包裹在固
口服给药是最受人们欢迎的给药途径，多肽 类药物也不例外。但是正常情况下，大多数肽类 药物很少或不能经胃肠道吸收。其原因主要有：
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多肽分子量大，脂溶性差，难以通过生物膜屏障； 胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶可 降解多肽；吸收后易被肝脏消除；存在化学和构 象不稳定问题。目前人们研究的重点放在克服两 个障碍上，即如何提高多肽的生物膜透过性和抵 抗蛋白酶降解这两个方面。
选用合适的给药装置将药物输送至肺泡组
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织是肺部释药的关键。粉雾剂将是肺部递释的主 要剂型。理想的粉雾剂应是：粉末处方组分在低 流速和低压力差时，大部分药物粒子能够解聚， 进入粉雾气流中；吸入装置则易产生流速较高的 湍流。目前多肽的肺部给药还在研究阶段，除 Pulmozyme 外，还没有一种多肽药物的肺部递释 制剂上市。3.3 口服给药
多肽的不稳定性是其制剂研究中存在的主 要问题之一，其原因较多。但对某一个多肽药物 来说引起不稳定的主要原因并不多。详细研究外 界条件对多肽稳定性的影响有助于设计合理的 制剂配方。尽管添加剂稳定多肽的机制还不十分 清楚，使用添加剂仍是目前提高多肽制剂稳定性 的主要手段之一。应用 CD、DSC 等分析手段可帮 助快速筛选道合适的添加剂。