肝硬化顽固性腹腔积液的内科治疗

硬化顽固性腹腔积液的肝内科治疗提要：顽固性腹腔积液是肝硬化终末期表现，病死率高，预后差，笔者复习国内外相关文献并结合多年临床经验，介绍了肝硬化顽固性腹腔积液的定义详解、形成机制、治疗原则，并从利尿剂治疗、提高机体对利尿剂敏感性的治疗、腹腔穿刺放液、自体腹腔积液浓缩回输、门脉高压治疗及自体骨髓干细胞移植治疗等方面阐述了肝硬化顽固性腹腔积液的内科治疗方法。

总体来讲，肝硬化顽固性腹腔积液内科治疗效果有限，最终需考虑肝移植。

新型利尿剂，如Vaptan类药物的研发和自体骨髓干细胞移植治疗具有较好的前景，有望成为治疗顽固性腹腔积液的较好的治疗手段，但需大规模临床证实。

关键词：顽固性腹腔积液；肝硬化；内科治疗；利尿剂1定义：肝硬化顽固性腹腔积液（RA），又称为难治性腹水，是指肝硬化患者腹腔积液不能被动员或治疗后不能满意控制腹腔积液早期复发，符合下列条件之一者均可诊断为顽固性腹腔积液：（1）对限制钠的摄入和大剂量的利尿剂（螺内酯400mg/d,呋塞米160mg/d）至少1周强化治疗无效（利尿剂抵抗性腹腔积液）；（2）使用利尿剂的过程中出现并发症（如肝性脑病、血清肌酐>176.8μmol/L、血钠<120mmol/L或血清钾>6.0mmol/L等）或因利尿剂的副反应而妨碍了利尿剂的应用（利尿剂难治性腹腔积液）；（3）治疗性腹穿放腹水后4周内腹腔积液很快复发。

2肝硬化顽固性腹腔积液形成机制腹腔积液是肝硬化由代偿转为失代偿的一个重要标志。

代偿期肝硬化病程超过10年，有50%出现腹腔积液，其中5%~10%会进展为顽固性腹腔积液，约50%早半年内死亡。

顽固性腹腔积液多发生于肝硬化终末期，其病理基础在于门静脉高压与严重的低蛋白白血症，引起高动力循环状态或内脏动脉扩张、淤血、血浆胶体渗透压降低，最终导致有效循环血容量不足，肾灌注下降，从而激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS），肾小球滤过率下降、近端肾小管钠重吸收增加，引起钠水潴留。

此外，肝硬化患者继发性醛固酮和抗利尿激素增多、雌激素灭活障碍、心房钠尿肽相对不足与机体对其敏感性降低及前列腺素分泌减少等均可引起钠水潴留，导致腹腔积液形成。

利尿剂使用不当、腹腔积液感染、肝肾综合征、严重电解质紊乱等式顽固性腹腔积液形成的重要诱因。

3肝硬化顽固性腹腔积液的治疗3.1治疗原则肝硬化顽固性腹腔积液往往利尿剂治疗失败，因此重在综合治疗。

包括病因治疗及去除诱因、限钠/限水饮食（钠盐88mmol/d、水1000ml/d）、合理使用利尿剂几提高机体对利尿剂的敏感性（如肾脏循环保护、扩容治疗等）、反腹腔穿刺放液、降低门脉压力（包括药物、颈静脉肝内门体支架分流术等）几近年来新兴的干细胞移植治疗等，经治疗可以延长患者生存时间和提高生活质量，但若治疗无效最终需考虑肝移植。

3.2病因及诱因治疗（1）病因治疗：如戒酒、抗乙型肝炎病毒治疗、解除梗阻（如肝血流出道受阻、淋巴管回流障碍）等。

（2）诱因治疗：积极治疗腹腔积液感染、电解质紊乱、营养不良、低白蛋白血症、严重贫血、肾灌注不良及醛固酮异常增高，纠正有效循环血量不足等。

3.3利尿剂治疗3.3.1醛固酮拮抗剂螺内酯（安体舒通）+袢利尿剂呋塞米（速尿）两者可协同利尿，减少低钾或高钾血症的发生。

小剂量开始联合用药（螺内酯几呋塞米按100:40比例）如体重降低不明显，可每隔2~3d加量，至最大剂量：安体舒通400mg/d，速尿160mg/d。

若体重仍不减轻或减轻甚微，尿钠排泄量<50mmol/d，提示顽固性腹腔积液，利尿剂无效。

新型袢利尿剂托拉塞米利尿作用较螺内酯及呋塞米强，临床课试用，20~100mg/d，疗程最长为1周。

利尿剂治疗过程中：（1）需检测体重，体重不能降低过快或慢，无外周水肿的患者体重下将应不超过0.5kg/d，水肿患者不超过1kg/d。

一般1周体重减少2kg；（2）防止电解质紊乱、酸碱失衡；（3）监测肾功能：原发性肾脏疾病可应用利尿剂，继发性肾功能障碍（如肝肾综合征和肾前性肾衰竭）不宜应用利尿剂；（4）停药指证：血清钠<123mmol/L，血清肌酐>180μmmol/L，伴发性脑病、高钾血症和代谢性酸中毒，尿钠排泄量小于30mmol/d。

3.3.2 Vaptans类药物Vaptans类药物的使用给顽固性腹腔积液利尿治疗带来了新的希望。

Vaptans类药物为抗利尿激素拮抗剂，具有无溶质水利尿作用，只排水、不排电解质，可显著增加尿量、纠正高血容量性低钠血症，对肾功能、尿钠、循环功能与肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性没有显著影响，最常见的副反应是口渴。

目前以研制的Vaptans类药物有：V2受体拮抗剂：tolvaptan（托阀普坦）、satavaptan（萨特普坦）、mozavaptan（莫扎伐普坦）、lixivaptan （利伐普坦）等。

其中托伐普坦已被美国FDA批准用于治疗与肝硬化腹腔积液、心功能衰竭和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）相关的高容或等容量性低钠血症（血清Na+<125mmol/L）。

日本关于托伐普坦联合固定剂量常规利尿剂（螺内酯+呋塞米）治疗失败的肝硬化腹腔积液患者的一项多中心双盲临床试验结果显示，托伐普坦可使患者体重降低、腹围减少及血清Na+浓度升高。

目前我国正在进行托伐普坦用于低钠血症和肝硬化腹腔积液治疗的两项前瞻性、多中心、随即、双盲的Ⅲ期临床研究。

3.4提高机体对利尿剂敏感性的治疗3.4.1 肾脏循环保护治疗肾脏循环保护治疗主要在于血管活性药物的应用，如酚妥拉明、多巴胺、卡托普利、山莨菪碱（654—2）等。

酚妥拉明、多巴胺及利尿剂联合静脉给药或腹腔内注射治疗RA均取得较满意疗效。

654—2与多巴胺联合腹腔内注射，可增强多巴胺的扩血管作用，改善腹腔血液动力学，增强腹膜多腹腔积液的重吸收。

PGE1与其受体相互作用能够扩张肝肾血管、抑制炎症反应、增加胃肠黏膜血流，利于腹腔积液消退。

卡托普利或氯沙坦可抑制RAAS活性，利于腹腔积液消退及肾功能改善。

3.4.2 扩容治疗（1）人血白蛋白或血浆：可纠正低蛋白血症，提高血浆胶体渗透压，、促进腹腔积液的消退。

美国肝病学会实践指南推荐将连续LVP加白蛋白作为治疗顽固性腹腔积液的首选治疗。

详见LVP 治疗部分。

（2）特利加压素：特利加压素是抗利尿激素的前体物质，在放腹水中和放腹水后予特利加压素1~2mg快速静脉注射2~3次，可以通过扩容及改善肾脏循环阻止穿刺相关的循环功能障碍（PICD）的发生。

3.5 系列大量腹腔穿刺放液（LVP）系列大量腹腔穿刺放液（6~10L/d）是顽固性腹腔积液的第一线治疗，已被证实安全、有效，放液频率应根据病情而定。

对限钠而无尿钠排泄的患者，每两周需穿刺放液1次。

1次6L穿刺放液可除去10d的潴留钠。

1次10L的穿刺放液除去约17d的潴留钠。

大量穿刺放液（>5L）后建议立即予以静脉内胶体液替代，如每去除1L腹腔积液给予白蛋白6~8g，以减少血管内容量不足、血管紧张素及抗利尿激素系统激活、肾功能损伤。

如果穿刺放液<5L，不需要胶体液替代。

3.6自体腹水浓缩回输近年认为，自体腹水浓缩回输是治疗肝硬化顽固性腹腔积液的一种理想方法，包括腹腔积液浓缩回输静脉和回输腹腔。

原理在于清除水分子和肌酐、尿素氮等小分子毒性物质，保留蛋白质、补体等成分。

腹腔积液浓缩回输腹腔较腹腔积液浓缩回输静脉起效慢、安全性高，但总体作用相似。

通常可将腹腔积液浓缩至2~6倍，可清除腹腔积液，降低腹压，提高血浆蛋白，增加有效血容量，改善肾血流量，增加肾小球滤过率，抑制抗利尿激素和醛固酮分泌，有利于排除多余的水、电解质和代谢产物。

副反应和并发症有发热、寒战、感染、上消化道出血、心衰和肺水肿等。

3.7 门脉高压治疗脾脏大小、门静脉宽度、侧支循环建立和开放及有无腹腔积液通常被用于判断门静脉高压的程度。

今年研究发现，血清—腹水白蛋白梯度（SAAG），即血清白蛋白—腹水白蛋白，诊断门脉高压的准确率达97%。

SAAG≥11g/L考虑为门脉高压性腹腔积液，对限钠和利尿治疗有应答。

相反，SAAG<11g/L考虑为非门脉高压性腹腔积液，对限制钠盐摄入和利尿治疗无应答或应答不佳。

3.7.1 药物降门脉压力治疗（1）普萘洛尔（心得安）：起始剂量为10~20mg口服2/d，监测心率和血压，每1~3d增加原始剂量50%，至静息心率下降到基础心率的75%（不低于55次/min）维持。

一般用20~30mg/d。

（2）生长抑素：可抑制多种肽类激素的分泌，如抑制胰高血糖素的分泌，使内脏血管收缩，降低门脉压力，减少腹腔积液的生成。

还可抑制肾素的分泌，直接抑制肾素—血管紧张素系统活性，减少水钠潴留。

奥曲肽首剂0.1mg，继以25~50μg/h；或50μg皮下注射，每日3~4次，持续5~7d。

3.7.2 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）肝窦内压增高是腹腔积液形成的重要原因，TIPS可降低肝血窦内压以及增加回心血量，降低血浆内皮素、肾素—血管紧张素活性，促进尿钠排出，用于顽固性腹腔积液治疗有较好前景。

多项研究显示TIPS可减少利尿剂的用量，50%~90%患者减少了腹穿次数或不需腹穿。

对LVP疗效差者，若肝功能（血胆红素<51.3μmol/L）及肾功能（肌酐<176.8μmol/L）代偿较好，但不会增加存活率。

带膜支架（由经特殊降解处理的3层不同孔径膨化聚四氟乙烯膜组成）的应用，可完全阻断胆汁向支架内漏出从而大大减少了支架狭窄的发生率。

3.8 自体骨髓干细胞移植治疗自体骨髓干细胞移植在治疗多种终末期肝病中具有前景，与肝移植相比，具有无需肝源、操作简单、创伤小、无免疫排斥、并发症少、费用低等优点，对于改善肝脏功能，提高白蛋白水平有一定疗效，但对于顽固性腹腔积液的疗效有待证实，需进一步研究。

顽固性腹腔积液为肝硬化晚期表现，预后差，对利尿剂不敏感，需采取综合措施，疗效主要取决于肝脏储备功能和是否有严重并发症发生，目的在于改善症状，提高患者生存质量，肝移植是唯一可以提高RA患者远期生存率的治疗方法。

一、填空题：每题2分（共30分）1、肝硬化的并发症1.____________2.__________3.____________4._________5.__________6.__________7.___________8._________ 2、肝硬化腹水的形成机制1.___________2._________3.____________4.__________ 3、肝肺综合征三联征1.___________2.__________3.____________二、简述肝硬化顽固性腹腔积液的定义和形成机制。