氯吡格雷的研究进展

氯吡格雷的研究进展
[摘要]：抗血小板药能抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能，防止血栓形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病。

氯吡格雷是一种新颖的抗血小板药物，通过阻断二磷酸腺苷（ADP）受体而抑制血小板活性。

本文综述了氯吡格雷的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。

[关键词]：氯吡格雷抗血小板药物研究进展
在我国，随着人民生活水平不断提高及饮食结构的不合理、生活节奏的加快及不良的生活习惯等，血栓栓塞性疾病的发病率也在逐年上升。

我国心肌梗死和脑卒中的年发病率分别为109/10万及
120/10万，仅缺血性脑血管病患者就有700多万。

动脉、静脉栓塞一发的血栓症病发率多年来一直居高不下，成为威胁人类健康和生命的重要疾病。

血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓形成。

因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，抗血小板药一直是人们研究的热点。

研制和开发新型抗血小板药物不仅可以保障人类健康、降低社会医疗成本，而且可以产生良好的经济效益。

氯吡格雷氯吡格雷，化学名称为（S)-α- (2-氯苯基）-6,7-二氢噻吩并［3,2-c］吡啶-5（4H）乙酸甲酯，商品名为“波立维”
（Plavix），也是由法国SANOFI公司研制，临床上使用其硫酸盐。

1 药理作用
1.1 杨熠等研究显示，氯吡格雷能明显抑制ADP、花生四烯酸及胶原诱导的血小板聚集，明显延长电流损伤血管内膜所致实验性动脉血栓形成时间，抑制动静脉旁路丝线上血栓的生成，明显抑制静脉停滞而致的静脉血栓形成。

其抗血小板聚集及抗血栓作用强于噻氯匹定。

1.2 随着研究的深入，发现除抗血栓作用以外，氯吡格雷可能还有抗炎、抗动脉粥样硬化、内皮保护和抗血管生成等方面的作用。

2 作用机制
基础研究认为，血小板粘附在异常或损伤的内皮表面后，血小板互相聚集(第一相聚集)，并释放出二磷酸腺苷(ADP)，它使更多的血小板发生更致密的聚集，(第二相聚集)，形成牢固而不能解聚的团块(血栓)。

2.1 氯吡格雷的活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种嘌呤性二磷酸腺苷（ADP）受体（P2Y AC）结合（减少ADP 结合位点但不影响受体的亲和力），阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进cAMP依赖的、PGE1,刺激的舒血管物质刺激磷酸蛋白
（VASP）的磷酸化，抑制纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa）活化进而抑制血小板聚集。

此外，氯吡格雷可降低血小板选择蛋白（P-selectin,CD62,一种血小板脱颗粒的标志物）的表达，表明其可抑制血小板的活化。

2.2 有学者认为，氯吡格雷是强效血栓素合成酶抑制剂，与阿司匹林的作用机制相似，能抑制血栓素A2(TxA2)生成，同时能促进具有抑制血小板聚集和血管扩张作用的前列腺素的生成，从而能有效抑制凝血过程，并通过打破凝血平衡使已形成的血栓溶解。

3 临床应用
3.1 对心脏缺血性疾病的治疗
3.1.1 治疗不稳定型心绞痛
范妮娜等报道将68例不稳定型心绞痛患者随机分为治疗组和对照组，对照组采用低分子肝素、肠溶阿司匹林及抗心绞痛药物，治疗组在此常规治疗的基础上即刻加用氯吡格雷300mg，以后75mg/d，连续4周。

观察2组对心绞痛的疗效，监测出、凝血指标，并评价其安全性。

治疗组能明显减少心绞痛的发作频率(P<0.01)，改善临床症状，对改善心电图缺血性ST段压低明显低于对照组，且对出、凝血指标影响不大(P>0.05)。

氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛效果显著，而且安全。

3.1.2 治疗急性心肌梗死
张言镇等报道600例24h以内发病的急性心肌梗死患者随机分为A 组与B组，在常规治疗急性心肌梗死的基础上，A组给予阿司匹林
162mg／d加氯吡格雷75mg／d，B组给予阿司匹林162mg／d加安慰剂，最长治疗28d。

观察并记录住院期间发生的心力衰竭、卒中、死亡和再发心肌梗死等情况。

与B组相比，A组治疗后患者死亡、再发心肌
梗死与卒中等的发生风险减少10％(9．0％vs 10．0％，P<0．01)；进一步分析发现病死率减少6．25％(7．5％vs 8．O％，P<0．05)。

2组不良反应比较差异元统计学意义。

ST段抬高的急性心肌梗死患者在应用阿司匹林标准治疗的基础上加用氯吡格雷75mg／d，可显著降低住院期间的病死率和心血管事件发生率。

3.1.3 治疗心房颤动
李娟等报道选择2005-01—03就诊慢性心房颤动(CAF)患者180例，探讨慢性心房颤动患者应用阿司匹林加氯吡格雷抗血栓治疗的疗效及
发生阿司匹林抵抗(AR)的预测因素。

口服阿司匹林100mg／d，共2周，检测血栓素B2(TXB2)、尿11-脱氢一TXB2(II-DH—TXB2)、最大血小
板聚集率(max—imal platelet aggregation，PAgM)，根据PAgM从
中筛选出AR患者48例。

AR患者分别加服阿司匹林及氯吡格雷，测定
血TXB2、尿11一DH—TXB2及PAgM。

CAF患者AR发生率为26．67％；非
AR患者与AR患者比较，血TXB2、尿11一DH—TXB2显著下降(P<0．01)；AR加服氯吡格雷患者PAgM显著降低(P<0．01)，并无出血倾向
(P>0．05)。

血TXBz、尿11一DH—TX&及PAgM可能为AR的预测因素；AR患者加服氯吡格雷可能是一种有效的抗血栓治疗方法。

3.2 对脑缺血性疾病的治疗
3.2.1 治疗短暂脑缺血发作
李军民等报道48例TIA患者随机分为氯吡格雷与阿司匹林及低分子肝素钙治疗(联合治疗组，A组)24例和阿司匹林及低分子肝素钙治疗(常规治疗组，B组)24例，观察用药前后TIA的控制情况，头颅CT以
及血小板活化状态。

结果2组临床疗效比较，总有效率有显著差异
(P<0．05)，血小板活化指标CD63、CD62P治疗后7d联合治疗组和常
规治疗组比较，差异有统计学意义(P<0．05)，住院和随防期间，2
组均未发生出血和不良事件。

表明在阿司匹林与低分子肝素钙基础
上加用氯吡格雷可进一步改善TIA的治疗效果。

3.2.2 治疗急性进展性脑梗死
潘更毅等报道将60例发病24h后病情仍加重的颈内动脉系统急性进展性脑梗死患者，随机分为治疗组和对照组。

治疗组给予氯吡格雷
75mg，1次／d，连用14d；给予尿激酶0．5万U／kg加人生理盐水
100ml中静滴，1次／d，连用5d。

对照组给予尿激酶0．5万U／虹加
入生理盐水lOOml中静滴，1次／d，连用5d。

2组均辅以银杏叶制剂、维生素E，血压高者给予适当降压，糖尿病者给予降糖等治疗，连续用药14d。

治疗前和治疗后第14天对患者进行神经功能评定，同时观察血液流变学变化情况，每周查血常规，监测白细胞，并观察有无出血倾向。

30例急性进展性脑梗死患者联合应用氯吡格雷与小剂量尿激酶治疗后神经功能缺损积分减少，日常生活治疗能力指数提高，与对照组比较有显著性差异(P<0．01)，疗效优于小剂量尿激酶组(P<0．01)。

氯吡格雷和小剂量尿激酶联合应用是临床上治疗急性进展性脑梗死安全、有效的方法。

3.2.3 治疗急性缺血性脑卒中
赵小茜等[4]报道将217例急性缺血性脑卒中患者随机分为观察组112例和对照组105例，2组均予降低颅内压、减轻脑水肿、钙离子拮抗剂、清除氧自由基、神经营养剂、维持水电解质平衡和全身营养支持治疗；同时予降纤酶溶于生理盐水中静滴。

观察组在此基础上口服氯吡格雷连续6个月。

2组均于治疗前后进行日常生活能力量表(ADL)评分和神经系统功能缺损评分(NIHSS)，并采用经颅多普勒彩色超声(TCD)测定大脑中动脉血流速度(VM—CA)。

结果治疗后观察组ADL评分和神经系统功能缺损评分明显低于对照组，VMCA明显高于对照组，P均<o．05。

认为氯吡格雷可显著提高急性缺血性脑卒中患者
的生活质量，促进神经功能恢复，改善预后。

3.3 治疗急性冠脉综合征
穆晓光等报道将75例急性冠脉综合征(ACS)病人随机分为治疗组和对照组。

治疗组在对照组常规治疗基础上加服氯吡格雷75
mg／d、阿托伐他汀10 mg／d；同时皮下注射低分子肝素5000
U，q12h，连续7 d。

治疗前后观察心绞痛发作频率、心电图ST段位移、部分活化凝血活酶时间(APTT)等。

治疗组用药后心绞痛发作频率由(8．3±2．1)次／月减为(1．8±1．4)次／月(P<0．01)；ST段位移由(1．70士1．13)mm降为(O．37土0．71)mm(P<0．01)；APTT用药前后比较差异无统计学意义。

对照组治疗前后各指标比较差异无统计学意义。

2组间心绞痛发作频率、ST段位移治疗后比较差异有统计学意义(P<0．01)。

对ACS病人，尽早联合应用氯吡格雷、阿托伐他汀、低分子肝素治疗，可以减少心绞痛发作频率。

4 不良反应
4.1 血液系统
文献报道，氯毗格雷所致不良反应，血液系统发生最多占(52.38%) ，包括中性粒细胞减少症、血栓性血小板减少性紫廉、自身免疫性血小板减少症、获得性血友病等。

这些罕见的不良反应大部分是临床报道和上市后 (N期临床试验)调研中发现的。

4.1.1 中性粒细胞减少症
该不良反应的发生率大约在0.04%-0.1O%之间。

CAPRllE Steering Connnittee 报道的26例中性粒细胞减少症中，有10例是因服用氯毗格雷引起的。

多数患者在用药 3-7d 发现，白细胞计数由用药前大于5.0x109/L下降至 2.5xl09/L-2.9xl09/L，且均在停药 2周后白细胞计数自行恢复至4.0xl09/L以上。

该不良反应发生率虽然较低,但如使用氯吡格雷的患者出现发饶、咽喉痛或其他感染征象，应立即监测白细胞计数，以评估患者使用该药的潜在风险。

4.1.2 血栓性血小板减少性紫靡 (Thrombotic thrombocytopenic purpura ,TTP)
氯毗格雷相关不良反应的报道和研究中，TTP 较多。

Bennett CL等报道，TTP的发生率约是 1/15000 ，
通常发生在开始服用氯毗格雷3-14d时，临床表现包括血小板减少、微血管病性溶血性贫血以及红细胞比容的降低等。

其最可能的原因是氯毗格雷的代谢产物作用于拮抗金属蛋白酶的自身抗体，阵解了血管性假血友病因子而最终导致蛋白水解，使大量多聚体和血小板结合，形成微血栓。

4.1.3 自身免疫性血小板减少症
这是使用氯毗格雷发生的一种极其罕见的不良反应，目前仅道5例，可能同其他自身免疫性血液系统疾病有关。

4.1.4 获得性血友病
目前，仅1例与氯毗格雷相关的获得性血友病的报道，发生在服用氯毗格雷2-3个月后，实验室检查唯一异常的是活化部分凝血活酶时间(APTT) 延长和因子Ⅷ含量降低，临床表现为较重的挫伤和软组织出血，相关的出血可能很严重甚至危及生命。

通常情况下，这种病是自发的，与其自身免疫系统紊乱、肿瘤、皮肤病或蛙振有关。

女性可能是一种危险因素。

4.2 皮肤及附件
服用氯吡格雷期间，无论是初始还是长期服用，都有引起皮肤不良反应的报道。

Khambekar SK 等报道1例植入2枚药物涂层支架的冠心病患者，在接受氯吡格雷治疗后3周，出现两只于掌发痒，紧接着发生全身耳麻彦和下嘴唇水肿。

Gowda RM 等报道，1例58岁女性患者，在接受冠脉动脉造影前，口服300mg负荷剂量的氯吡格雷格雷约 20min后，身体发痒，并出现皮彦、皮肤发红，随即发展成水瘤，遍布面部和背部，停用氯吡格雷并应用抗组胶药苯海拉明后，症状和体征逐渐消失。

4.3 消化系统
4.3.1 胃肠道出血
氯毗格雷本身并不直接引起消化道损伤，但它可能通过抗血小板作用延迟愤殇愈合时间甚至引发出血。

一项随机双盲对照试验提示，单独应用氯毗格雷替代阿司匹林治疗，以减少胃肠道出血不是一个安全的策略；要减少高危患者复发性愤殇出血，最好将阿司匹林与质子泵抑制剂(PPIs)联合使用。

4.3.2 肝功能损害
Goyal RK等报道了1例冠心病患者服用氯吡格雷致肝功能受损的案例，并总结了13例氯吡格雷引起肝功能损害的病例报道。

其中，男性6例，女性7例，年龄在50-89岁之间，平均年龄(70. 4士12.3 )岁，服用氯吡格雷3d-6个月期间发现肝功能相关指标升高，其中9例患者属于混合型的肝细胞性和胆汁阻塞性性损伤为主，1名患者有系统性炎症反应(皮疹、白细胞减少、心动过速和肝损伤) ，而大部分患者的肝功能在停药1周-6个月后恢复正常。

4.4 其他
包括鼻出血在内的出血并发症，也是患者接受支架植入后停止应用氯吡格雷抗血小板治疗的主要原因。

据临床报道，氯吡格雷亦可导致双下肢水肿、关节疼痛、口腔愤殇、眼结膜出血等不良反应。

常佩芬等报道了氯吡格雷致多次过敏1例，而且该患者的再次过敏是在安全服用氯吡格雷1年后再次服用时出现的。

诸多不良反应报道提示医师和患者应该加强对氯毗格雷不良反应的关注。

4.1 出血：有2%的病人服药后有胃肠道出血发生，颅内出血发生率为0.4%，均低于阿司匹林。

中性粒细胞减少、血小板减少等发生率为0.8%。

4.2 胃肠道反应：腹痛，消化不良，胃炎和便秘等胃肠道反应发生率为27.1%。

消化道、胃及十二指肠溃疡的发生率为0.7%，腹泻发生率为4.5%，但极少出现严重腹泻。

4.3 皮疹和其他皮肤病：本品皮肤及附属组织疾病的发生率为1
5.8%（0.7%严重）。

4.4 其他不良反应：少数病人服用本品有头痛、眩晕、抑郁、焦虑、失眠、背痛、水肿、血压升高等其他系统的不良反应发生。

本品肝毒性很低。

动物实验表明，氯吡格雷对小鼠没有致癌性。

每天口服剂量大致400mg/kg（按mg/m2计算的人体推荐剂量的52倍）氯吡格雷对小鼠的生育能力没有影响。

但对孕妇只有在明确需用氯吡格雷的情况下才服用本药。

对大鼠的研究表明，本品及其代谢产物从乳汁中排泄，儿童和青少年使用的安全性和有效性还未明确。

因
此建议妊娠、哺乳妇女及儿童慎用本品。

5 展望
作为新一代ADP受体拮抗药, 氯毗格雷具有很好的应用前景,也有待以后的临床实践来进一步验证其临床效果。

近年来，随着分子药理学的发展，研究人员已经发现与氯吡格雷吸收、代谢有关的基因多态性，在一定程度上影响氯吡格雷的药效及心血管患者的预后，但有些研究结论有所不同，仍需大量研究验证。

根据氯吡格雷基因多态性，优化个体抗血小板治疗具有很好的应用前景,也有待以后的临床实践来进一步验证其临床效果。

参考文献
[ 11] ￿Dorf f ler- Melly J, Koopman MM , Prins M H, et al . Ant
iplat el et
and ant icoagulant dru gs f or prevent ion of rest en os is/ reocclu sion
f ollow in
g perip
h eral endovascul ar t reatmen t [ J] . Cochrane Dat a￿
base Sys t Rev, 2005, 25( 1) : CD002071
[ 12] ￿Claget t GP, Sob el M, Jacks on MR, et al . An ti th rombot ic th erapy
in peripheral art erial occlu sive diseas e: th e Seventh ACCP Con￿
f erence on Ant ithrombot ic and T hrombolyt ic Th erapy [ J ] .
Chest , 2004, 126( 3 S uppl) : 609- 626
范妮娜．氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛的临床分析[J]．中国
医药导报，2007。

30(4)132-33．
张言镇．阿司匹林联合氯吡格雷治疗ST段抬高型急性心肌
梗死的临床研究[J]．潍坊医学院学报，2006。

2-112—114．
李娟．慢性心房颤动患者应用阿司匹林加氯吡格雷抗血栓治
疗的研究口]．中华老年心脑血管病杂志．2007，9(8)：532·
534．
李军民．氯吡格雷等联合治疗短暂脑缺血发作的晒床观察
[J]．中国实用神经疾病杂志，2008，11(1)t112—113．
潘更毅，张宪秋．氯吡格雷与小剂量尿激酶联合治疗急性进
展性脑梗死疗效观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2008，11
(1)t59-61．
赵小茜．氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中112例临床分析
[J]．山东医药．2007．23148-50．
[ 4] 胡爱虹，李小明.33例氯毗格雷致不良反应文献分析[ J]海峡药学，2011 ，23(5):260
[5]Balamuthusamy S,Arora R.Hematologic adverse effects of clopidogrel[J].Am J Ther ,2007，14(1):106
[6]CAPRIE Steering Committee.A randomized blinded
trial of clopidogrel versus aspirin in patients at
risk of ischemic events(CAPRIE)[J]. L a ncet,1996,348 (9038):1329
[7]Bennett CL,Connors JM，Carwile JM,et a l.Thrombotic t
hrombocytopenic purpura associated with
clopidogrel[J].NEngl J Med,2000，342(24):1773. [8]Elmi F,Peacock T, Schiavone J.Isolated profound
t h rombocytopenic associated with clopidogrel[J].J
Inv asive Cardiol ,2000,12(10):532.
[9]Haj M,Dasani H, Kundu S，et a l. Acquired haemophilia may be associated with clopidogrel[J]. BMJ,2004,329 (7461):323.
[10]Khambekar SK，Kovac J，Gershlick AH. Clopidogrel induced urticarial rash in a patient with left main stem percutaneous coronary intervention: management issues[J].Heart,2004 ，90(3):e14
[11]Gowda RM, Misra D, Khan IA. Hypersensitivity skin rash: an adverse drug reaction to clopidogrel loading dose[J]. Int J Cardiol ,2004,95(2/3):333
[12]Bhatt DL, Scheiman J ，Abraham NS，et al. ACCF/ACC/ AHA2008 expert consensus document on reducing the gastrointestina1 risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J].Circulation,2008 ,118(18): 1894 [13]Goyal RK, Srivastava D, Lessnau KD. Clopidogrel-induced hepatocellular injury and cholestatic jaundice
in an elderly patient: case report and review of the literature[J]Pharmacotherapy，2009,29(5):608.
[14] Jura-Szoltys E ，Chudek J. Epistaxis as the reaso n for premature discontinuation of clopidogrel after percutaneous coronary angioplasty with stent implantation[J]. Kα，rdiol Pol,2011,69(8):817
2 陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学［M］.16 版．北京: 人民卫生出版社，2007: 597 － 598．
3 Bhatt DL，Topol EJ．Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy［J］．Nat Ｒev Drug Discov，2003，2(1):15-28．[23].Clagett GP, Sobel M, Jacks on MR, et al. Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy [J].Chest , 2004, 126(3 Suppl):609- 626
[24].Balamuthusamy S, Arora R. Hematologic adverse effects of clopidogrel[J].Am J Ther ,2007，14(1):106。