中国丙型肝炎治疗现状及DAAs治疗注意事项

中国丙型肝炎治疗现状及DAAs治疗注意事项
2011年以来，直接抗病毒药物（Direct acting antivirals，DAAs）的问世使丙型肝炎的治疗发生了翻天覆地的变化，彻底消灭丙型肝炎成为可能。

本文简述中国丙型肝炎的流行病学及治疗现状，并谈谈目前DAAs治疗过程中的一些注意事项。

十堰市太和医院肝病中心马德强
一中国丙型肝炎流行及治疗现状
1992年，我国丙型肝炎流行率约3.2%。

随着有偿献血被禁止、丙型肝炎防治知识的逐步推广，以及对HCV筛查的增加，中国HCV 抗体阳性率明显下降。

2006年全国血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群抗-HCV流行率为0.43%，由此推算，我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约1000万例。

我国HCV基因型以1b型为主（56.8%），其次为2型（24.1%）。

IL28B基因rsl2979860 CC基因型对干扰素抗病毒治疗应答较好，我国HCV感染者该基因型可占到84.1%。

目前DAAs在我国大陆地区还没有上市，聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林（RBV）仍是我国现阶段抗HCV治疗的一线治疗方案。

在接受PEG-IFNα联合RBV治疗过程中，应根据治疗中病毒应答情况进行个体化治疗（Response-guided therapy，RGT）。

治疗前、治疗4周、12周、24周应采用高灵敏度方法监测HCV RNA，以评估病毒应答指导治疗。

二DAAs治疗及相关注意事项
（一）目前常用的DAAs药物
截止2015年，在美国、欧盟及部分亚太国家批准上市的DAAs药物包括：非结构蛋白（non-structural，NS）3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。

NS3/4A蛋白酶抑制剂英文拼写以“previr”结尾，如asunaprevir、simeprevir、paritaprevir等；NS5A抑制剂以“svir”结尾，如ombitasvir、daclatasvir、
ledipasvir等；NS5B聚合酶抑制剂以“buvir”结尾，如sofosbuvir、dasabuvir。

其中Gilead生产的固定剂量复合制剂Harvoni®，由ledipasvir（90 mg）/sofosbuvir（400 mg）组成，每天一次口服；Abbive 3D（又称Viekira Pak®），由2种类型的片剂组成，1种是由paritaprevir（150 mg）/ritonavir（100 mg）/ombitasvir（25 mg）组成的固定剂量复合制剂，一天一次服用，另一种为dasabuvir （250 mg），一天两次服用。

（二）基因型1b、2型HCV感染患者的DAAs治疗
我国HCV基因型以1b型和2型为主。

美国肝病研究学会（AASLD）和感染病学会（IDSA）不断更新丙型肝炎防治指南，2015年12月11日更新版中关于1b型和2型HCV的DAAs治疗要点如下：①基因1b型HCV的DAAs治疗，推荐了4种方案：Harvoni®、Abbive 3D、daclatasvir联合sofosbuvir，或simeprevir联合sofosbuvir。

对于初治或PEG-IFN/RBV治疗失败的经治慢性丙型肝炎患者，无肝硬化时上述方案均不需联用RBV，疗程12周；对于代偿期肝硬化患者，Harvoni®应用于初治患者无需RBV，疗程12周；经治患者可延长至24周，或联用RBV 12周。

其他方案治疗初治或经治代偿期肝硬化患者：Abbive 3D无需联用RBV，疗程12周；daclatasvir联合sofosbuvir，或simeprevir联合sofosbuvir 这两种方案，可联合或不联合RV，疗程24周。

②基因2型HCV的DAAs治疗：初治患者，无论是否存在代偿期肝硬化，daclatasvir联合sofosbuvir疗程12周；也可应用sofosbuvir联合RBV，无肝硬化12周，代偿期肝硬化疗程16周；对于经治的、有或无代偿期肝硬化患者，sofosbuvir联用RBV 16或24周，或sofosbuvir联用RBV/PEG-IFN 12周。

（三）DAAs使用前评估、使用中及随访时监测注意事项
DAAs治疗前需进行多种评估，其中评估患者并发的其他疾病对DAAs治疗的影响、以及合并用药与DAAs药物间的潜在相互作用（drug-drug interaction）非常重要。

一项Ⅱ期临床试验研究表明，应用BMS-986094（一种核苷类NS5B多聚酶抑制剂）可引起心肌细
胞损伤，34例患者中11例患者因怀疑心脏毒性而住院。

对于具有心脏疾患，或存在心脏病易感因素的患者，治疗前评估对DAAs的耐受性，并动态监测DAAs的心脏毒性，有着重要意义。

大多药物摄入体内后，常与人血白蛋白结合运载至肝脏，通过内向（influx）细胞转运蛋白（transporter protein）进入肝细胞，经细胞色素酶（CYP450）作用，或葡萄糖醛酸化（glucuronidation）而代谢，最后通过外向（efflux）细胞转运蛋白分泌出肝细胞而进一步清除。

在此过程中，如果合并用药诱导、阻断CYP450酶以及转运蛋白活性，或引起白蛋白与DAAs结合力发生改变，或发生药物置换，这均可能改变DAAs药物浓度、诱发药物毒性或降低药效。

例如质子泵抑制剂可减少ledipasvir的吸收而降低其药物浓度和疗效；Abbive 3D 与长效β肾上腺素受体激动剂沙美特罗相互作用，可延长QT间期而增加发生心血管病不良事件的风险。

总的来看，多数HCV蛋白酶抑制剂DAAs，尤其是与药效增强剂ritonavir做成复合制剂时（例如paritaprevir与ritonavir），以及NS5B非核苷类HCV多聚酶抑制剂（例如dasabuvir），容易诱导或阻止CYP450酶活性，导致患者体内药物浓度异常，引发副作用或降低疗效。

而多数NS5B核苷类多聚酶抑制剂（例如sofosbuvir），以及多数NS5A抑制剂，不影响或对CYP450酶活性影响轻微，产生显著药动学相互作用的风险较小。

由于药物种类以及参与药物代谢的CYP450酶种类繁多，这给临床评估药物间相互作用带来困难。

由英国利物浦大学（University of Liverpool）创建的网页（），可快捷检索DAAs和合用药物间是否存在相互作用。

DAAs治疗过程中，推荐在治疗4周时检测HCV RNA载量，若阳性可于6周时再次检测，若HCV RNA上升1个对数（>1 log 10 IU/mL），则建议停止治疗。

对于治疗后获取SVR患者的随访，若患者治疗前肝纤维化轻微（Metavir分期 F0-F2），可将其视为正常人一样进行普通随访；若患者基线有明显肝纤维化（Metavir分期 F3或F4），推荐每年两次超声检查以监测肝癌发生。

与HBV存在HBV cccDNA不同，HCV在人体内不存在储存形式，获取SVR则视同为HCV病毒治愈。

对于已获取SVR的患者，若需要接受化疗或免疫抑制剂治疗，并不推荐前瞻性监测HCV RNA来观察HCV感染是否复发。

三小结
尽管我国目前HCV流行率有所下降，但由于我国人口基数大，丙型肝炎仍然是个严重的公共卫生问题。

在DAAs于我国大陆上市前，PEG-IFN/RBV仍是一线治疗方案，多数患者可获得较好的治疗效果。

由于DAAs疗程短、SVR率高、可口服、副反应相对小，对肝硬化患者也可应用，早日引入DAAs势在必行！使用DAAs前，对DAAs与合并药物潜在相互作用进行评估；使用过程中监测DAAs疗效及可能副反应；取得SVR后，根据患者基线的肝纤维化情况给予恰当的治疗后随访，以上努力将有助于最大限度地提高DAAs的临床疗效，降低副反应。