常见复杂性疾病的遗传学和遗传流行病学研究：挑战和对策
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
中 国 医 学 科 学 院 学 报 !"#! !"!$%&’!% &%$’"’(!% )’(’"!%
・专家述评・
常 见 复 杂 性 疾 病 的 遗 传 学 和 遗 传 流 行 病 学 研 究 ：挑 战 和 对 策
顾东风 ,
（ 中国医学科学院 + 中国协和医科大学 + 阜外心血管病医院循证医学部和群体遗传学研究室，北京 -.../0 ）
<=;>$<8> ： VIFU FUD E23IJ JDHDN@3GDAF @C UPG2A BDA@GD 3E@TDKF ，IAKED2MDJ BDADFIK 2AJ 3@3PN2FI@A9 W2MDJ 2MM@KI2FI@A MFPJIDM 2ED C@KPMDJ @A FUD IJDAFICIK2FI@A @C FUD PAJDENOIAB MPMKD3FIWINIFO BDADM 2AJ K@AFEIWP9 FI@AM CE@G BDAD9DAHIE@AGDAF IAFDE2KFI@A F@ K@GG@A K@G3NDX JIMD2MDM* VU@ND9BDA@GD 2MM@KI2FI@A MFPJO RIFU UIBU9JDAMIFO MIABND APKND@FIJD 3@NOG@E3UIMGM IM @AD @C FUD G@MF IG3@EF2AF GINDMF@ADM IA FU2F 3E@KDMM* 1@RDHDE ， 3E@WNDGM MFINN DXIMF IA MFPJO JDMIBA ，J2F2 3E@KDMMIAB ，2AJ EDMPNFM IAFDE3EDF2FI@A* Y2EBD9MK2ND K@U@EF MFPJO @E 3@3PN2FI@A9W2MDJ K2MD9K@AFE@N JDMIBA RIFU MPCCIKIDAF MF2FIMFIK2N 3@RDE ，ADR 233E@2KUDM F@ 2MMDMM FUD BDAD9BDAD 2AJ BDAD9DAHIE@AGDAF IAFDE2KFI@AM ，2M BP2E2AFDD @C FUD K@AMIMFDAKO 2AJ ED3NIK2WINIFO @C FUDMD EDMD2EKUDM 2ED KEP9 KI2N IA FUD DX3N@E2FI@A @C FUD K2PMDM @C FUDMD K@GG@A K@G3NDX JIMD2MDM*
态性位点和标签 )(S （ F2B )(S ） ；（ < ） 快 速 高 通 量 廉价的基因分型技术； （ / ） 出现了越来越多的以人 群为基础的 大 样 本 研 究。尽 管 近 几 年 连 锁 不 平 衡 和 不同人群差 异 的 信 息 被 广 泛 应 用，全 基 因 组 的 关 联 研究也成为 现 实，但 是 无 论 是 方 法 设 计 还 是 实 验 技 术、分析方法都还存在很多问题需要解决。 我国 拥 有 丰 富 的 遗 传、临 床 和 流 行 病 学 资 源， 在 肿瘤、心血管疾病、糖尿病和精神、神经疾病的
! ! 摘要：近年复杂性疾病遗传学和遗传流行病学研究日益增多，已完成的人类基因组单体型图（ 123&23 ） 计划进
一步推动了复杂疾病的易感基因的研究，全基因组关联研究已经成为现实，随之而来的问题是如何合理设计研究、合 理处理和解释大量的数据信息。分析基因与环境以及基因之间的交互作用和减少关联研究的假阳性是对复杂性疾病遗 传学和遗传流行病学研究领域的重要挑战。 关键词：复杂性疾病；易感基因；遗传学；遗传流行病学 中图分类号： 4/50 ； 6-7-* / 8 /+ + 文献标识码： !+ + 文章编号：-...9:./; （ <..= ） .<9.--:9.5
?%6 @+(0&： K@G3NDX JIMD2MDM；MPMKD3FIWINIFO BDAD ；BDADFIK D3IJDGI@N@BO !"#$ !"$% &’% ()*，<..= ， <7 （<） ： --: Z --7
+ + 基因组学的发 展 将 我 们 的 注 意 力 从 单 基 因 病 的 研究转移到对人类 健 康 和 社 会 影 响 最 大 的 复 杂 疾 病 的研究。复杂 性 疾 病 的 易 感 性、发 展 和 转 归 以 及 对 药物治疗反 应 性 的 遗 传 基 础，对 于 疾 病 预 测 和 防 治 非常重要，因 而 越 来 越 受 到 重 视。随 着 人 类 基 因 组 测序和 人 类 基 因 组 单 体 型 图 （ 123&23 ） 计 划 的 完 成，为找到常 见 复 杂 性 疾 病 病 因 提 供 了 / 个 有 利 的 条件： （ - ） 产生了大量全基因组 $(! 序列变异的多
单体 型 （ $%&’()*&+ ） 和 连 锁 不 平 衡 （ ’,-.%/+ 0,1+23,’,45,36 ， 78 ） 定位 . 应 用 /0+ 123 构 建 单 体 型可以有 效 地 覆 盖 影 响 疾 病 易 感 性 的 常 见 单 体 型。 复杂疾病一 般 与 多 个 位 点 的 变 异 有 关，同 一 个 基 因 上特定等位基因的不同组合起到“ 荟萃—等位基因” （ 45/0%066565 ） 的 作 用，对 蛋 白 合 成 转 录 水 平 有 不 同 的影响，因 此 单 体 型 分 析 十 分 重 要。 利 用 78 、 /0+ 123 和单体型 进 行 关 联 研 究 可 以 检 测 更 少 的 位 点 节 约成本，根据已检测的位点推测和它存在 78 的位点 和疾病的关系。 ’09:09 提供了 & 个不同人 群 约 -"" 万个 123 的变异和 78 的模式，因而该数据库有助于 阐明 123 在 间 接 关 联 定 位 复 杂 疾 病 基 因 中 的 价 值。 另一方面合理利用不同人群中的单体型结构的差异， 如亚洲人“ 走出非洲” 后 的 瓶 颈 效 应 和 创 始 者 效 应 带有更少的变异位点和更强的 78 ，开展复杂性疾病 的易感基因 78 定位和关联研究。 样本量、把 握 度、显 著 性 水 平 . 在 复 杂 疾 病 遗 传研究中，! 类错误（ ! ） 和 $ 类错误（ " ） 都需要 较小。等位基因关联分析的把握度（ 9;<5= ） 主要与 样本大小、易感基因位点效应大小、 78 的大小以及 易感或标记 位 点 等 位 基 因 的 频 率 有 关。检 测 出 相 对 风险为 !> - ，把握 度 为 ?"@ ，对 于 起 显 性 模 型 作 用 的常见 123 ，按 ! 为 "> "- 和 "> ""- 的水平，病例对 照研究分别需要至少 ?"" 和 $ """ 病例。而对于起隐 形模型作用 的 常 见 123 ，如 果 少 见 等 位 基 因 频 率 为 !"@ ，按 ! 为 "> "- 和 "> ""- 的水平，分别需要至少 !A """ 和 $" """ 以上病例；如少见等位 基 因 频 率 为 #"@ ， ! 为 "> "- 和 "> ""- 的水平，则分别需 要 至 少 $ """ 和 & """ 以上病例，这个样本量目前仍然 被 研 究者和杂志编辑认可。 目前许多关 联 分 析 的 把 握 度 太 小 甚 至 不 能 检 测 出效应大的 123 ，未 来 的 研 究 必 须 采 用 大 样 本。常 见疾病的遗传流行病学研究需要大规模的队列研究， 同时多个研 究 组 的 相 互 合 作 也 变 得 越 来 越 重 要。最 近英国和美国已经启动样本量达 -" 万人的复杂疾病 遗传 因 素 和 遗 传 流 行 病 学 前 瞻 性 队 列 研 究 如 BC (D;E0FG 研 究，为 了 国 家 利 益，我 国 应 该 在 “ 十 一 五” 期间，组织实施 这 类 前 瞻 性、战 略 性 和 全 局 性 研究。 遗传标记的选择 . 遗传标记可以是单个的位点、 基因为基础（ 遍布基因） 的多位点、分布于染色体 的一段区域（ 连锁高峰） 的多位点、或者是横跨整 个基因组。一 般 挑 选 遗 传 标 记 的 依 据 是：错 义 突 变
, #DN：.-.9=7//-0:< ，Q2X ：.-.977/=/7-< ，%9G2IN：BPJ@ABCDAB[HI3*MIA2*K@G
# !"#* $% &"* $ + !!"
中 国 医 学 科 学 院 学 报
易感基因研究领域已经有了良好开端，本期有 !" 篇 包括胃癌、糖 尿 病、高 血 压、乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 结 局等论文和 综 述 探 讨 这 方 面 问 题。方 福 德 课 题 组 在 家系研究基础上，对 #" 个候选基因进行了病例对照 研究，结合基因表达调控作用分析，提示 !"#$%% 基 因是中国汉 族 $ 型 糖 尿 病 易 感 基 因 之 一。林 东 昕 和 赵彦艳课题组分别对 "&’ % $ 和 "()& *$ 基因的启动子 区遗传变异 和 胃 癌 与 高 血 压 关 系 进 行 了 探 索，后 者 采用病例对 照 设 计 并 结 合 表 达 调 控 功 能 分 析。李 辉 课题组采用以人群 为 基 础 的 病 例 对 照 家 系 设 计 和 病 例对 照 设 计，分 别 研 究 了 有 关 基 因 多 态 性 与 家 庭 ’()*+ 阳性者聚 集 和 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 不 同 结 局 的 关系，并分析 了 基 因—环 境 交 互 在 慢 性 乙 肝 发 生 中 的作用。这些结果，需要其他研究进一步验证。 复杂性疾病 和 单 基 因 疾 病 的 Βιβλιοθήκη Baidu 个 最 显 著 的 区 别 是它不依照 经 典 的 孟 德 尔 模 式 遗 传。在 复 杂 性 疾 病 中，很多位点相 互 作 用 并 且 和 环 境 因 素 一 起 影 响 疾 病的形成。疾病 的 临 床 表 型 一 般 是 几 种 不 同 的 中 间 表型的复合 体，这 些 中 间 表 型 背 后 有 不 同 的 遗 传 和 环境因素的作用。 目前复杂性疾病研究的困难在于： （ ! ） 遗传异 质性：研究的疾 病 可 能 具 有 不 同 遗 传 背 景 表 型 的 大 集合； （ $ ） 多因素复杂性：十多个或者数十个更多 基因在不同环境下存在加性和 , 或上位效应的交互作 用； （ # ） 假阳性：所选择的候选基因不一定和疾病 真实相关； （ & ） 疾病的诊断和分类的不确定性：因 为拟表型而 被 错 误 地 当 作 患 病 的 研 究 对 象，未 经 随 访证实的健康对照； （ - ） 由于研究人群的遗传结构 不一致、样本 量、多 重 检 验 而 导 致 的 假 阳 性 的 结 果 会造成很多误导。 应用微卫星 家 系 连 锁 研 究 结 合 突 变 分 析 对 于 复 杂疾病不是 很 有 效，因 为 这 种 情 况 下 单 个 基 因 的 作 用太小。候选基 因 的 病 例 对 照 关 联 分 析 因 为 简 单 和 效能较高，因 而 应 用 广 泛，但 被 重 复 验 证 的 结 果 比 例不高。在疾 病 的 病 理 生 理 尚 不 清 楚 前，候 选 基 因 方法不能 完 全 地 解 释 疾 病 的 遗 传 基 础。因 此，全 基 因组的关联 研 究 成 为 一 种 重 要 的 发 展 方 向，但 这 种 方法的应 用 还 有 很 多 障 碍 需 要 克 服，包 括 成 本、样 本量、交互作用的分析、假阳性率等一系列问题。 疾病和表型 . 在 选 择 研 究 的 表 型 时 应 该 注 意 具 有较高遗 传 率 的 疾 病，挑 选 适 当 的 中 间 表 型、数 量 性状、早发 病 例、极 端 表 型，提 高 检 测 到 关 联 的 可 能性。
$%&%’()*%& +, -%,%./)& ’,0 -%,%./) 12/0%3/+4+56 +7 8+33+, 8+324%9 :/&%’&%&： 8*’44%,5% ’,0 ;.(’.%5/%&
>? $@AB9CDAB ,
（ $D32EFGDAF @C %HIJDAKD L2MDJ &DJIKIAD 2AJ "@N@AO >DADFIKM，"2EJI@H2MKPN2E ’AMFIFPFD 2AJ QPR2I 1@M3IF2N， "!&) 2AJ S?&" ，LDITIAB -.../0 ，"UIA2 ）
・专家述评・
常 见 复 杂 性 疾 病 的 遗 传 学 和 遗 传 流 行 病 学 研 究 ：挑 战 和 对 策
顾东风 ,
（ 中国医学科学院 + 中国协和医科大学 + 阜外心血管病医院循证医学部和群体遗传学研究室，北京 -.../0 ）
<=;>$<8> ： VIFU FUD E23IJ JDHDN@3GDAF @C UPG2A BDA@GD 3E@TDKF ，IAKED2MDJ BDADFIK 2AJ 3@3PN2FI@A9 W2MDJ 2MM@KI2FI@A MFPJIDM 2ED C@KPMDJ @A FUD IJDAFICIK2FI@A @C FUD PAJDENOIAB MPMKD3FIWINIFO BDADM 2AJ K@AFEIWP9 FI@AM CE@G BDAD9DAHIE@AGDAF IAFDE2KFI@A F@ K@GG@A K@G3NDX JIMD2MDM* VU@ND9BDA@GD 2MM@KI2FI@A MFPJO RIFU UIBU9JDAMIFO MIABND APKND@FIJD 3@NOG@E3UIMGM IM @AD @C FUD G@MF IG3@EF2AF GINDMF@ADM IA FU2F 3E@KDMM* 1@RDHDE ， 3E@WNDGM MFINN DXIMF IA MFPJO JDMIBA ，J2F2 3E@KDMMIAB ，2AJ EDMPNFM IAFDE3EDF2FI@A* Y2EBD9MK2ND K@U@EF MFPJO @E 3@3PN2FI@A9W2MDJ K2MD9K@AFE@N JDMIBA RIFU MPCCIKIDAF MF2FIMFIK2N 3@RDE ，ADR 233E@2KUDM F@ 2MMDMM FUD BDAD9BDAD 2AJ BDAD9DAHIE@AGDAF IAFDE2KFI@AM ，2M BP2E2AFDD @C FUD K@AMIMFDAKO 2AJ ED3NIK2WINIFO @C FUDMD EDMD2EKUDM 2ED KEP9 KI2N IA FUD DX3N@E2FI@A @C FUD K2PMDM @C FUDMD K@GG@A K@G3NDX JIMD2MDM*
态性位点和标签 )(S （ F2B )(S ） ；（ < ） 快 速 高 通 量 廉价的基因分型技术； （ / ） 出现了越来越多的以人 群为基础的 大 样 本 研 究。尽 管 近 几 年 连 锁 不 平 衡 和 不同人群差 异 的 信 息 被 广 泛 应 用，全 基 因 组 的 关 联 研究也成为 现 实，但 是 无 论 是 方 法 设 计 还 是 实 验 技 术、分析方法都还存在很多问题需要解决。 我国 拥 有 丰 富 的 遗 传、临 床 和 流 行 病 学 资 源， 在 肿瘤、心血管疾病、糖尿病和精神、神经疾病的
! ! 摘要：近年复杂性疾病遗传学和遗传流行病学研究日益增多，已完成的人类基因组单体型图（ 123&23 ） 计划进
一步推动了复杂疾病的易感基因的研究，全基因组关联研究已经成为现实，随之而来的问题是如何合理设计研究、合 理处理和解释大量的数据信息。分析基因与环境以及基因之间的交互作用和减少关联研究的假阳性是对复杂性疾病遗 传学和遗传流行病学研究领域的重要挑战。 关键词：复杂性疾病；易感基因；遗传学；遗传流行病学 中图分类号： 4/50 ； 6-7-* / 8 /+ + 文献标识码： !+ + 文章编号：-...9:./; （ <..= ） .<9.--:9.5
?%6 @+(0&： K@G3NDX JIMD2MDM；MPMKD3FIWINIFO BDAD ；BDADFIK D3IJDGI@N@BO !"#$ !"$% &’% ()*，<..= ， <7 （<） ： --: Z --7
+ + 基因组学的发 展 将 我 们 的 注 意 力 从 单 基 因 病 的 研究转移到对人类 健 康 和 社 会 影 响 最 大 的 复 杂 疾 病 的研究。复杂 性 疾 病 的 易 感 性、发 展 和 转 归 以 及 对 药物治疗反 应 性 的 遗 传 基 础，对 于 疾 病 预 测 和 防 治 非常重要，因 而 越 来 越 受 到 重 视。随 着 人 类 基 因 组 测序和 人 类 基 因 组 单 体 型 图 （ 123&23 ） 计 划 的 完 成，为找到常 见 复 杂 性 疾 病 病 因 提 供 了 / 个 有 利 的 条件： （ - ） 产生了大量全基因组 $(! 序列变异的多
单体 型 （ $%&’()*&+ ） 和 连 锁 不 平 衡 （ ’,-.%/+ 0,1+23,’,45,36 ， 78 ） 定位 . 应 用 /0+ 123 构 建 单 体 型可以有 效 地 覆 盖 影 响 疾 病 易 感 性 的 常 见 单 体 型。 复杂疾病一 般 与 多 个 位 点 的 变 异 有 关，同 一 个 基 因 上特定等位基因的不同组合起到“ 荟萃—等位基因” （ 45/0%066565 ） 的 作 用，对 蛋 白 合 成 转 录 水 平 有 不 同 的影响，因 此 单 体 型 分 析 十 分 重 要。 利 用 78 、 /0+ 123 和单体型 进 行 关 联 研 究 可 以 检 测 更 少 的 位 点 节 约成本，根据已检测的位点推测和它存在 78 的位点 和疾病的关系。 ’09:09 提供了 & 个不同人 群 约 -"" 万个 123 的变异和 78 的模式，因而该数据库有助于 阐明 123 在 间 接 关 联 定 位 复 杂 疾 病 基 因 中 的 价 值。 另一方面合理利用不同人群中的单体型结构的差异， 如亚洲人“ 走出非洲” 后 的 瓶 颈 效 应 和 创 始 者 效 应 带有更少的变异位点和更强的 78 ，开展复杂性疾病 的易感基因 78 定位和关联研究。 样本量、把 握 度、显 著 性 水 平 . 在 复 杂 疾 病 遗 传研究中，! 类错误（ ! ） 和 $ 类错误（ " ） 都需要 较小。等位基因关联分析的把握度（ 9;<5= ） 主要与 样本大小、易感基因位点效应大小、 78 的大小以及 易感或标记 位 点 等 位 基 因 的 频 率 有 关。检 测 出 相 对 风险为 !> - ，把握 度 为 ?"@ ，对 于 起 显 性 模 型 作 用 的常见 123 ，按 ! 为 "> "- 和 "> ""- 的水平，病例对 照研究分别需要至少 ?"" 和 $ """ 病例。而对于起隐 形模型作用 的 常 见 123 ，如 果 少 见 等 位 基 因 频 率 为 !"@ ，按 ! 为 "> "- 和 "> ""- 的水平，分别需要至少 !A """ 和 $" """ 以上病例；如少见等位 基 因 频 率 为 #"@ ， ! 为 "> "- 和 "> ""- 的水平，则分别需 要 至 少 $ """ 和 & """ 以上病例，这个样本量目前仍然 被 研 究者和杂志编辑认可。 目前许多关 联 分 析 的 把 握 度 太 小 甚 至 不 能 检 测 出效应大的 123 ，未 来 的 研 究 必 须 采 用 大 样 本。常 见疾病的遗传流行病学研究需要大规模的队列研究， 同时多个研 究 组 的 相 互 合 作 也 变 得 越 来 越 重 要。最 近英国和美国已经启动样本量达 -" 万人的复杂疾病 遗传 因 素 和 遗 传 流 行 病 学 前 瞻 性 队 列 研 究 如 BC (D;E0FG 研 究，为 了 国 家 利 益，我 国 应 该 在 “ 十 一 五” 期间，组织实施 这 类 前 瞻 性、战 略 性 和 全 局 性 研究。 遗传标记的选择 . 遗传标记可以是单个的位点、 基因为基础（ 遍布基因） 的多位点、分布于染色体 的一段区域（ 连锁高峰） 的多位点、或者是横跨整 个基因组。一 般 挑 选 遗 传 标 记 的 依 据 是：错 义 突 变
, #DN：.-.9=7//-0:< ，Q2X ：.-.977/=/7-< ，%9G2IN：BPJ@ABCDAB[HI3*MIA2*K@G
# !"#* $% &"* $ + !!"
中 国 医 学 科 学 院 学 报
易感基因研究领域已经有了良好开端，本期有 !" 篇 包括胃癌、糖 尿 病、高 血 压、乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 结 局等论文和 综 述 探 讨 这 方 面 问 题。方 福 德 课 题 组 在 家系研究基础上，对 #" 个候选基因进行了病例对照 研究，结合基因表达调控作用分析，提示 !"#$%% 基 因是中国汉 族 $ 型 糖 尿 病 易 感 基 因 之 一。林 东 昕 和 赵彦艳课题组分别对 "&’ % $ 和 "()& *$ 基因的启动子 区遗传变异 和 胃 癌 与 高 血 压 关 系 进 行 了 探 索，后 者 采用病例对 照 设 计 并 结 合 表 达 调 控 功 能 分 析。李 辉 课题组采用以人群 为 基 础 的 病 例 对 照 家 系 设 计 和 病 例对 照 设 计，分 别 研 究 了 有 关 基 因 多 态 性 与 家 庭 ’()*+ 阳性者聚 集 和 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 不 同 结 局 的 关系，并分析 了 基 因—环 境 交 互 在 慢 性 乙 肝 发 生 中 的作用。这些结果，需要其他研究进一步验证。 复杂性疾病 和 单 基 因 疾 病 的 Βιβλιοθήκη Baidu 个 最 显 著 的 区 别 是它不依照 经 典 的 孟 德 尔 模 式 遗 传。在 复 杂 性 疾 病 中，很多位点相 互 作 用 并 且 和 环 境 因 素 一 起 影 响 疾 病的形成。疾病 的 临 床 表 型 一 般 是 几 种 不 同 的 中 间 表型的复合 体，这 些 中 间 表 型 背 后 有 不 同 的 遗 传 和 环境因素的作用。 目前复杂性疾病研究的困难在于： （ ! ） 遗传异 质性：研究的疾 病 可 能 具 有 不 同 遗 传 背 景 表 型 的 大 集合； （ $ ） 多因素复杂性：十多个或者数十个更多 基因在不同环境下存在加性和 , 或上位效应的交互作 用； （ # ） 假阳性：所选择的候选基因不一定和疾病 真实相关； （ & ） 疾病的诊断和分类的不确定性：因 为拟表型而 被 错 误 地 当 作 患 病 的 研 究 对 象，未 经 随 访证实的健康对照； （ - ） 由于研究人群的遗传结构 不一致、样本 量、多 重 检 验 而 导 致 的 假 阳 性 的 结 果 会造成很多误导。 应用微卫星 家 系 连 锁 研 究 结 合 突 变 分 析 对 于 复 杂疾病不是 很 有 效，因 为 这 种 情 况 下 单 个 基 因 的 作 用太小。候选基 因 的 病 例 对 照 关 联 分 析 因 为 简 单 和 效能较高，因 而 应 用 广 泛，但 被 重 复 验 证 的 结 果 比 例不高。在疾 病 的 病 理 生 理 尚 不 清 楚 前，候 选 基 因 方法不能 完 全 地 解 释 疾 病 的 遗 传 基 础。因 此，全 基 因组的关联 研 究 成 为 一 种 重 要 的 发 展 方 向，但 这 种 方法的应 用 还 有 很 多 障 碍 需 要 克 服，包 括 成 本、样 本量、交互作用的分析、假阳性率等一系列问题。 疾病和表型 . 在 选 择 研 究 的 表 型 时 应 该 注 意 具 有较高遗 传 率 的 疾 病，挑 选 适 当 的 中 间 表 型、数 量 性状、早发 病 例、极 端 表 型，提 高 检 测 到 关 联 的 可 能性。
$%&%’()*%& +, -%,%./)& ’,0 -%,%./) 12/0%3/+4+56 +7 8+33+, 8+324%9 :/&%’&%&： 8*’44%,5% ’,0 ;.(’.%5/%&
>? $@AB9CDAB ,
（ $D32EFGDAF @C %HIJDAKD L2MDJ &DJIKIAD 2AJ "@N@AO >DADFIKM，"2EJI@H2MKPN2E ’AMFIFPFD 2AJ QPR2I 1@M3IF2N， "!&) 2AJ S?&" ，LDITIAB -.../0 ，"UIA2 ）