帕金森病的药物治疗

帕⾦森病的药物治疗
帕⾦森病是世界范围内第⼆常见的神经退⾏性疾病。

虽然⽬前仍⽆逆转其潜在神经退⾏性进程的治疗⼿段，但是通过对症治疗可有效改善患者⽣活质量。

近期在 JAMA 杂志上发表了⼀篇基于证据的综述。

该综述使⽤在 PubMed 数据库中检索到的英⽂⽂献，⽂献发表时间范围从 1985 年 1 ⽉⾄ 2014 年 2 ⽉，研究对象均为⼈类；并将所有研究按质量分级（根据美国神经学会指南）。

本⽂还检索了循证医学资料库（考克兰图书馆）的全部数据库，选择使⽤各主题中质量最⾼的数据。

该⽂对经典帕⾦森病运动症状的初始药物治疗⽅法进⾏综述；描述对药物相关性运动功能并发症（如运动症状波动和运动障碍等）和其它药物不良反应（如恶⼼、精神症状、冲动控制不良及相关⾏为等）的管理⼿段；以及讨论对部分帕⾦森病⾮运动症状的管理⼿段，包括快速动眼期睡眠⾏为障碍、认知功能损害、抑郁、直⽴性低⾎压、流涎等。

⽂章结论指出：在帕⾦森病的所有阶段，使⽤左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强⼒证据⽀持。

多巴胺激动剂和多巴胺代谢阻断剂在治疗运动症状波动⽅⾯有效；氯氮平对幻觉症状有效；胆碱酯酶抑制剂可能改善痴呆症状；抗抑郁药和普拉克索可能改善抑郁症状。

其它关于运动和⾮运动症状的治疗措施缺乏证据⽀持。

现对该综述进⾏摘译如下。

帕⾦森病是⼀种慢性、进展性疾病，在 60 岁以上⼈群中发病率为 1%。

本病病程个体差异性很⼤，起病年龄越迟，带病⽣存时间则越短。

⿊质内多巴胺分泌神经元的丢失和路易⽒⼩体（Lewy Body）的产⽣是帕⾦森病的主要病理改变。

在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神经化学功能异常；随着疾病的进展，⾮多巴胺能脑区受累，导致了左旋多巴治疗⽆效的运动和⾮运动症状。

虽然帕⾦森病是⽆法治愈的，但是通过治疗可在许多年内改善患者⽣活质量。

笔者拟讨论对帕⾦森病重要运动及⾮运动症状（表 1）的药物治疗，以及这些治疗的不良反应（表 2）。

表 1：帕⾦森病的主要运动与⾮运动症状
临床特征出现时间发病率（%）（注a）
1．主要运动症状
静息性震颤（注b）诊断时或稍迟~70（诊断时）
运动徐缓诊断时100
强直诊断时或稍迟~90
2．早期⾮运动症状
嗅觉减退可能在诊断前发⽣25-97
疲劳感可能在诊断前发⽣~60
抑郁可能在诊断前发⽣~25
快速动眼期睡眠⾏为障碍
可能在诊断前15年或更早发⽣~30
（RBD）
便秘可能在诊断前发⽣~30
3．迟发症状
3.1治疗抵抗性轴肌症状发病后5-10年
“冻结”/姿势异常/跌倒~90 （发病后15年）
吞咽困难~50 （发病后15年）
3.2精神异常发病后5-10年
焦虑~55
3.3⾃主神经异常发病后5-10年
姿势性头晕~15
流涎~30
尿急~35
遗尿~35
性功能障碍~20
3.4认知功能损害随病程进展可能性不断增加
轻型认知功能损害~35（诊断时）；50（5年后）
痴呆＞80 （20年后）
注 a：发病率是基于综合多个研究所产⽣的估计值。

注 b：有些病⼈可能表现出单独发⽣的帕⾦森样静⽌性震颤，但⽆运动徐缓症状。

这时不能仅在临床证据基础上确诊帕⾦森病。

表 2 多巴胺能药物治疗的不良反应
症状不良反应出现时间发⽣率（%）
运动并发症运动症状波动初次治疗后3-5年
~40（病程4-6年）；
~70（病程≥9-15年）
运动障碍初次治疗后3-5年~35（病程4-6年）；~85（病程≥9-15年）
冲动⾏为或强迫⾏为冲动控制障碍任何时候~15
多巴调节异常综合征任何时候最⾼⾄4
强迫刻板动作任何时候最⾼⾄~15
恶⼼⽴即~15
幻觉多在病程晚期（年⽼
患者较早出现）
＞70（病程20年）
早发帕⾦森病运动症状的初始治疗
⽬前并⽆有效的对因治疗或神经保护治疗措施。

当患者感受到运动功能损害或因其症状⽽产⽣的社交尴尬时，就应当开始进⾏药物治疗。

图 1
说明了现有药物的作⽤机制。

图 1 运动活动受纹状体影响。

现有的治疗帕⾦森病运动综合症的药物对纹状体组织有着复杂的神经学效应。

多巴胺能纹状体中间神经元⾃⿊质传⼊，⾕氨酸能纹状体中间神经元⾃⼤脑⽪质和丘脑传⼊；纹状体的主要传出神经元是中型多棘 GABA 能神经元，其活动主要受胆碱能纹状体中间神经元的影响。

左旋多巴从外周循环转运通过⾎脑屏障，在纹状体中⼼转化成多巴胺，补充因帕⾦森病⽽缺乏的神经递质。

在⾎脑屏障外的外周循环，多巴胺脱羧酶抑制剂（DDCIs）可阻断左旋多巴转化成多巴胺的过程，⼉茶酚 - 氧位 -甲基转移酶抑制剂（COMTIs）阻断左旋多巴降解成 3- 氧 - 甲基多巴（3-OMD）。

在纹状体，左旋多巴、多巴胺激动剂和 B 型单胺氧化酶抑制剂（MAOBIs）均具有多巴胺能效应，抗胆碱能药物和⾦刚烷胺针对其他纹状体内的神经递质，对突触后受体发挥作⽤。

这些神经递质在纹状体内多种突触前传⼊纤维和突触后传出中型多棘神经元上表达，结合并激活多种不同的受体亚型。

（NMDA=N- 甲基 -D 天冬氨酸）
注 a：托卡朋可通过⾎脑屏障，阻断左旋多巴和多巴胺的降解过程；恩他卡朋则不能通过⾎脑屏障。

注 b：除影响 NMDA ⾕氨酸受体外，⾦刚烷胺还有多巴胺释放效应。

初始治疗策略的选择特别取决于患者的个体情况，包括特异性症状和年龄等（见表 3、图 2-4）。

对于轻症患者，初始治疗时可不⾸选左旋多巴等较为强⼒的药物。

如步骤程序图所⽰，可根据不同情况，选择⼩剂量其他药物如单胺氧化酶 B 抑制剂（MAOBI）、抗胆碱能药物、β受体阻滞剂等，可能降低药物不良反应的严重程度，每⽇⽤药次数也可减少。

对于⽇常⾏为功能损害较为严重的患者，左旋多巴或多巴胺激动剂通常是初始应⽤药物。

随着病情的进展，应不断调整⽤药⽅案以使症状控制维持在最佳状态。

除了多巴胺激动剂药物“蜜⽉期”后患者获益降低这⼀问题之外，随患者年龄增长更易出现的、认知和精神性药物不良反应的倾向也应纳⼊选择治疗策略的考量之中。

因此，在年长患者中，相⽐多巴胺激动剂和其它药物治疗，左旋多巴的风险 / 收益⽐值最佳，列为初始治疗的⾸选药物。

表 3 对帕⾦森病运动症状的治疗
药物种类有效性a剂量
推荐等级b
适应症单⽤c合⽤
1、左旋多巴-外周多巴胺脱羧酶抑制剂
左旋多巴-甲基多巴1初始剂量100/25mg tid；最⼤量
1500/375mg/天，或根据症状继续增加
A A所有运动症状
左旋多巴-苄丝肼1初始剂量100/25mg tid；最⼤量
1500/375mg/天，或根据症状继续增加
A A所有运动症状
2、多巴胺激动剂
普拉克索2起始0.125mg tid；最⼤量4.5mg/天A A所有运动症状
普拉克索缓释⽚2
0.26mg/0.52mg/1.05mg/2.1mg/3.15mg
qd
A A所有运动症状
罗匹尼罗2起始0.25mg tid；最⼤量24mg/天A A所有运动症状
罗匹克罗长效
⽚
26-24mg qd A A所有运动症状罗替伐汀2起始2mg/24h；最⼤量16mg/24h A A所有运动症状3、单胺氧化酶B抑制剂（MAOBIs）
司来吉兰3 2.5mg qd；最⼤量5mg bid A U 早发、轻型症状
运动症状波动
有研究显⽰雷沙吉兰（⼀种 MAOBI）和恩托卡朋（⼀种 COMTI）在减少“关”期时间⽅⾯⽆显著差异。

随后研究证明在原治疗⽅案上添加雷沙吉兰与恩托卡朋相⽐，可减轻“关”期运动症状的程度。

另有研究显⽰恩托卡朋与左旋多巴剂量分割相⽐，在减少“关”期时间和缓解运动并发症⽅⾯⽆显著差异。

绝⼤部分已有试验均显⽰恩托卡朋和托卡朋在疗效和不良反应⽅⾯均类似。

但是托卡朋在个别病例中可导致致死性肝毒性，因此应⽤期间应注意监测肝功能。

在已⽤左旋多巴基础上加⽤多巴胺激动剂能有效地减少“关”期，加⽤普拉克索、罗匹尼罗和经⽪肤摄⼊罗替伐汀均明确有效。

罗匹尼罗的缓释制剂较其速释制剂能减少“关”期时间⽅⾯更有效。

按需间断⽪下注射脱⽔吗啡可迅速缓解“关”期的不适感，但是可加重运动障碍症状。

左旋多巴 - 卡⽐多巴复合缓释剂较速释复合制剂更能减少“关”期发⽣时间，⽽其控释制剂和速释制剂在此⽅⾯⽆明显差异。

注 a：抗胆碱能药物的使⽤并⽆随机临床试验证据⽀持，为经验⽤药。

注 b：如果之前的步骤中有多个治疗选择，那么在病⼈症状控制不良的时候应返回到之前的步骤，试⽤其它的治疗选择。

只有当之前步骤的所有治疗选择均不能有效控制症状时，才可以前进⾄程序图的下⼀步骤。

注 c：受益不⾜是指虽然初始治疗⽅案可改善帕⾦森病症状，但是患者仍然持续性或间歇性地出现致残性或产⽣严重困扰的症状。

在这些病例中，应增加患者现有药物的剂量（未到最⼤剂量时）或者添加另⼀种药物。

如果完全⽆获益，则应停⽌现有治疗⽅案，换⽤另外⽅案。

注 d：针对难治性震颤的⼿术⽅案包括脑深部电刺激术或神经破坏术（如丘脑切开术）。

2. 运动障碍的管理
对轻型、不带来困扰的运动障碍进⾏治疗是没有必要的。

减少多巴胺能药物使⽤的策略能减少运动障碍的发⽣，但会显著地是帕⾦森病情恶化。

⾦刚烷胺常⽤以降低运动障碍严重程度和持续时间，⼀般耐受性良好。

奥氮平已知可改善运动障碍症状。

根据笔者的经验，所有上述治疗对左旋多巴相关剂末现象导致的运动症状波动均有不同程度上的效果。

如果应
⽤⼀种药物不能达到最佳效果，那么连⽤另外⼀种或多种药物可使效果更佳。

有些患者需要 3 或 4 中不同类别药物联⽤。

虽然对⾦刚烷胺有产⽣快速耐受的担⼼，但是该药在治疗运动障碍⽅⾯是⾮常有效的，⽽且这种效果总体上可长期保持。

左旋多巴对所有患者来说仍然是主要治疗选择；但是定期对其疗效进⾏评估仍是很重要的，并且需要评估是否需要其他药物辅助。

当夜间帕⾦森病症状影响患者⽣活质量时，应⽤左旋多巴 - 卡⽐多巴控释⽚可能达到更好的症状控制；尽管如此，因为其不确定的药物代谢过程，笔者仍然不推荐有运动并发症的患者常规应⽤该药，如已使⽤应及时停药。

对其他药物不良反应的管理（略）
对部分⾮运动症状的管理
1. 快速动眼期睡眠⾏为障碍（RBD）
氯硝安定是⼀线⽤药，但是在帕⾦森病患者的应⽤仅有病例报告和病例分析证据⽀持。

同样的，褪⿊素在帕⾦森病患者的应⽤也缺乏证据。

卡巴拉汀可能减少 RBD 的发⽣率。

对于不能耐受氯硝安定的患者，笔者对其处⽅褪⿊素；同时褪⿊素可在有氯硝安定禁忌的患者（如痴呆、睡眠呼吸暂停和有跌倒⾼风险的严重虚弱等）中作为⼀线药物。

2. 抑郁
对于帕⾦森病中抑郁症状的治疗，⽬前的⽂献结论不⼀。

2013 年有系统性综述和 meta 分析显⽰抗抑郁药物与安慰剂相⽐效果⽆统计学差异，但三环类药物优于所选的 5- 羟⾊胺受体阻滞剂（SSRIs）。

近期另有 2 个meta 分析显⽰三环类抗抑郁药疗效优于安慰剂，但是⽆有效证据⽀持应⽤ SSRIs、5- 羟⾊胺 - 去甲肾上腺素再摄取阻滞剂（SNRIs）或普拉克索。

虽然缺乏证据⽀持某种特定的 SSRIs 和 SNRIs 治疗帕⾦森病相关的抑郁症状，但是根据笔者的经验，这两类药物均有效。

虽然三环类药物（具体⽽⾔是阿⽶替林和去甲丙咪嗪）被证明有效，但是因为对其不良反应（认知功能损害）的担忧，应⽤较少。

在同时治疗运动和情绪症状时可选⽤普拉克索。

注 a：持续姿势步态障碍包括“冻结”现象、姿势保持障碍和跌倒；该症对除多巴胺能药物以外的其它治疗反应均不佳。

可考虑在持续应⽤多巴胺能药物的同时，加⽤⾦刚烷胺或胆碱酯酶抑制剂以改善帕⾦森病的其他症状。

注 b：如运动症状波动难以被药物治疗缓解，且姿势障碍和 / 或步态异常仍对左旋多巴治疗有反应，可考虑⾏脑深部电刺激术。

3. 认知功能损害
帕⾦森病患者常常产⽣轻度认知功能损害，并可能进展⾄帕⾦森病性痴呆（PDD）。

很少有研究评估对轻度认知损害的治疗。

有 2 个关于托莫西汀的⼩型研究显⽰其能改善患者认知功能。

胆碱能神经元功能紊乱可能与⼤多数帕⾦森病患者的认知功能损害部分相关。

胆碱酯酶抑制剂对帕⾦森病相关
轻度认知功能损害的治疗效果，⽬前⽆研究发表；但已有相关药物进⼊第四期临床研究。

根据笔者经验，如果对 PPD 患者应⽤胆碱酯酶抑制剂，那么是否能在产⽣临床上有意义的获益仍然是不可预测的，结果也是多样化的。

有些患者的反应是惊⼈的良好，这也是相关临床试验进⾏的依据；但是，（与之相关的）震颤症状的恶化可能限制其应⽤。

胃肠道症状也可能造成患者的困扰。

总体⽽⾔，卡巴拉汀的⽪贴剂较⼝服剂型有着更好的耐受性。

对美⾦刚的反应是令⼈失望的。

4. 直⽴性低⾎压
直⽴性低⾎压可能是帕⾦森病的⼀个主要问题，应当定期予以评估；该症状可能是帕⾦森病⾃主神经功能紊乱的⼀种表现，也可以是使⽤多巴胺能药物的⼀种不良反应。

根据⼀些⼩型试验结果，氟氢可的松、吡斯的明、消炎痛、育亨宾、屈昔多巴等对该症有效。

根据笔者经验，多潘⽴酮可缓解多巴胺激动剂导致的低⾎压症状，尤其是低⾎压症状发⽣在刚开始应⽤多巴胺激动剂的时候；多潘⽴酮也可以缓解左旋多巴导致的直⽴性低⾎压加重。

在氟氢可的松和⽶多君试验之前或期间，笔者管理直⽴性低⾎压时使⽤⾮药物治疗措施，包括增加盐和液体的摄⼊量、抬⾼床头、穿弹⼒袜等。

迅速喝下 28 盎司（约 828 毫升）冷⽔可马上改善直⽴性低⾎压的症状。

在应⽤抗低⾎压药物之前，应检查平卧位时有⽆⾼⾎压，这是很重要的。

5. 流涎
⼀些⼩型的研究发现，阿托品滴剂、异丙托溴铵喷剂、⽢罗溴铵对流涎症状有效。

但是阿托品可导致包括幻觉和谵妄在内的不良反应。

各⾃有 3 个不同等级的⼩型研究显⽰⾁毒毒素 A（BTA）和⾁毒毒素 B（BTB）注射可显著改善流涎症状、减轻相关的社交尴尬；BTA 还可以降低其发⽣率。

1 个⼩型研究显⽰ BTA 和 BTB 有着相似的效果和安全性。

吞咽困难是潜在的不良反应，可能限制了 BTA 和 BTB 的应⽤。

根据笔者经验，抗胆碱能药物可能有效，但是因为其降低中枢活动，对有认知功能紊乱的⽼年患者⽽⾔难以耐受。

可能⾮常有效的⽢罗溴铵因其难以通过⾎脑屏障，其耐受性也更好。

BTA 注射治疗可能有效，耐受性也好；标准腮腺注射与下颌下注射合⽤可能增进疗效，但也有潜在的并发症发⽣。

讨论
本综述笔者对关于初始治疗和多种疾病 - 药物相关症状的⽂献证据进⾏了总结。

笔者的推荐意见是和数个最近发表的帕⾦森病管理指南相⼀致的。

针对⼀些治疗推荐（如初始治疗药物），有着⾼质量的证据。

但另⼀些推荐则数据有限（如对运动障碍、恶⼼、RBD 和直⽴性低⾎压）；针对这种情况，笔者是根据对已发表证据的回顾和⾃⾝经验进⾏推荐。

左旋多巴是治疗帕⾦森病最有效的药物。

图 2、图 3、图 4 即是基于年龄、症状特点和对治疗的反应设计的帕⾦森病运动症状治疗步骤程序图。

表 3 总结了对运动症状的治疗选择。

许多患者不正确地认为左旋多巴在使⽤ 5 年后将失去效果，或是该药对多巴胺神经元有毒性。

这些担忧和对运动并发症（尤其是运动障碍）产⽣的害怕，通常会导致所谓的“左旋多巴恐惧症”。

其实，运动障碍通常轻微，且能被成功缓解。

年龄是尤为重要的因素，因为患者越年轻，应⽤左旋多巴作初始治疗后运动障碍出现越早、发⽣率也越⾼。

⽼年患者则倾向于发⽣认知与精神⽅⾯的抗帕⾦森药物相关不良反应，因此需要慎重评估风险和获益的概率。

影响⽣活质量的运动障碍和运动症状波动是应⽤脑深部电刺激术的指征，该治疗适⽤于较年轻患者（通常＜70岁），且⽆认知损害或活动性精神异常（尤其是未出现难治性精神损害），对个体剂量的左旋多巴仍有良好反应者。

随着帕⾦森病进展，对多巴胺能药物⽆反应的运动和⾮运动症状均会出现。

针对许多⾮运动症状均有治疗措施（表 4）。

但是，轴肌相关运动症状，如跌倒、吞咽障碍、姿势保持异常等，可能是治疗抵抗性的。

表 4：对帕⾦森病⾮运动症状的治疗
药物剂量推荐等级1、恶⼼
多潘⽴酮10mg tid；最⼤量20mg qid U
2、快速动眼期睡眠⾏为异常（RBD）
氯硝安定0.25-2mg 睡前U
褪⿊素3-15mg 睡前U
3、抑郁
西酞普兰10-20mg qd U
氟西汀10-50mg qd C
帕罗西汀20-40mg qd U
舍曲林25-200mg qd（⽤量罕见＞100mg）U
⽂拉法⾟缓释⽚37.5-225mg qd B
去甲阿⽶替林25-150mg/天，qd 或bid C
去甲丙咪嗪25-150mg/天，qd 或bid B
4、发⽣幻觉
氯氮平 6.25-150mg/天，睡前或bid（通常⼩剂量即起效）B
喹硫平12.5-400mg/天，睡前或bid C
卡巴拉汀 1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24⼩时（⽪贴剂型）C
4、轻度认知功能异常
阿托西汀靶剂量，80mg qd U
5、帕⾦森病性痴呆（PDD）
卡巴拉汀 1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24⼩时（⽪贴剂型）B
多奈哌齐5-10mg qd B
加兰他敏4-12mg bid U
6、直⽴性低⾎压
氟氢可的松0.05-0.1mg qd或bid C
多潘⽴酮10mg tid；最⼤量20mg qid C
甲氧胺福林 2.5-10mg tid U
吡斯的明50mg tid U
消炎痛50mg tid U
育亨宾2mg tid U
屈昔多巴300mg tid U
7、流涎
格隆溴铵1mg tid B
阿托品1%浓度溶液，1-2滴/次；每天最多4次U
异丙托溴铵1-2喷（21µg）/次；最⼤量每天4次U
⾁毒毒素A根据剂型不同⽽不同B
⾁毒毒素B根据剂型不同⽽不同B
注：1、多潘⽴酮因潜在的⼼⾎管事件风险，在美国被“⿊框警告”（FDA 的最⾼警告等级）。

（译者注：近期欧盟已严格限制多潘⽴酮的应⽤范围，主张适应症严格限制在恶⼼、呕吐，且持续应⽤时间不超过⼀周。

详情可参见丁⾹园⽹站的相关报道。

）
2、卡巴拉汀⽤于痴呆合并幻觉的患者。

结论
⼤部分帕⾦森病运动和⾮运动症状管理措施和药物不良反应的证据质量是中等的。

这些试验中，对⼤多数⾮运动临床表现的研究⽅法、⼊组和排除标准和结果评判标准是不⼀致和⾮标准化的；试验持续时间对这些慢性问
题⽽⾔也是过短的，不能检验长期疗效和安全性结局。

因此需要更⾼级的⾼质量随机临床试验。

最后，因为帕⾦森病病程的不可逆转性、其致残症状的复杂性和多样性，对神经元有效保护和对因治疗的强烈需求尚未被满⾜。

许多正在发展中的治疗⼿段是基于现有的对疾病发⽣机制假说建⽴起来的。

帕⾦森病（Parkinson’s disease ，PD ）的病程后期，有时被称为晚期帕⾦森病（advanced Parkinson’s
disease ），其特征为运动并发症、可能出现左旋多巴治疗⽆效的运动及⾮运动症状。

对晚期帕⾦森病的管理相当复杂。

在近期的 Current opinion in neurology 杂志上发表了⼀篇由美国佛罗⾥达⼤学 Michael S. Okun 教授主笔的综述，对现有的晚期帕⾦森病治疗策略进⾏了总结。

现全⽂翻译如下，以飨读者。

引⾔
尽管现在已有能改善帕⾦森病运动症状的药物和⼿术治疗⼿段，可是在⼤部分患者当中，该症还是会出现进⾏性功能残障。

病程后期的进展特征为包括症状波动和运动障碍在内的运动并发症。

随着帕⾦森病的进展，有⼀类对左旋多巴治疗⽆反应的症状群可能会出现；这类症状包括姿势保持障碍（姿势不稳）和跌倒、讲话和吞咽困难、以及⾮运动症状（NMS ）。

在左旋多巴应⽤之前的时代，Hoehn 和 Yahr 总结称帕⾦森病进展⾄功能残疾的平均时间为 7 年
（1967 年）；在左旋多巴得到应⽤之后，从疾病起病到依赖轮椅的平均时间延长⾄ 14 年。

已明确帕⾦森病的疾病进展⼴泛地与功能残障加重和⽣命质量（quality of life ，QoL ）降低相关。

临床医师常常将 Hoehn 和 Yahr 量表评分第 4 和第 5 阶段的患者定义为晚期帕⾦森病。

另有⼀些学者认为应将发⽣运动并发症作为晚期帕⾦森病的⼀个更合理的定义标准。

此外，旧有的标准不能将有左旋多巴抵抗症状的帕⾦森病患者（与其他患者）区分开来，这类患者对他⼈护理的依赖程度⾮常⾼。

在本⽂中，笔者将使⽤的晚期帕⾦森病的标准是：尽管有积极的药物和⾏为学管理措施，依然发⽣运动并发症。

笔者还将对现有的、晚期帕⾦森病运动和⾮运动并发症的治疗管理措施作⼀个基于证据的综述。

（图 1）
晚期帕⾦森病的治疗（综述）
2014-10-11 10:06来源：丁⾹园作者：kimfrost 字体⼤⼩
图 1：对晚期帕⾦森病管理措施的推荐指南。

BoMT，⾁毒毒素；CBT，认知⾏为学治疗；COMT，⼉茶酚 -O-甲基转移酶； DA，多巴胺激动剂；DBS，脑深部刺激术；EDS，重度⽩⽇嗜睡；GPi，苍⽩球内
侧； LCIG，左旋多巴 - 卡⽐多巴肠溶凝胶；MAO-B，单胺氧化酶 -B；RBD，快速动眼睡眠⾏为障碍；rTMS，重复经颅磁刺激；SNRIs，5 羟⾊胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂；SSRIs，5 羟⾊胺重摄取抑制剂；STN，丘脑底核；TCAs，三环类抗抑郁药。

运动并发症的治疗
关于运动并发症的发⽣和进展，有数个机制可能与之相关。

这些机制全部导致药物治疗浓度范围窗很窄，⾎浆和纹状体内的多巴胺能药物浓度低于此范围可导致“关”期发⽣；⾼于此范围则可增加剂峰运动障碍的发⽣。

据估计每年在 10% 的帕⾦森病患者中新出现运动并发症，在 5 年病程内出现的⽐率估计为 50%。

其它可能出现的运动相关症状和体征包括步态和姿势异常。

上述临床表现增加了患者发⽣跌倒、吞咽困难、构⾳障碍和认知异常的风险。

对晚期帕⾦森病的⾮侵⼊性治疗
对晚期帕⾦森病的⾮侵⼊性治疗应将注意⼒集中在最优化多巴胺能药物治疗⽅⾯，相关因素包括药物吸收、⽤药间隔、剂量、以及药代动⼒学和药物转运的改变等。

⾼蛋⽩饮⾷中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收减慢，（对这种情形）可以通过在餐前 30 分钟⾄ 1 ⼩时服⽤药物来改善左旋多巴的吸收情况。

将左旋多巴的每⽇剂量再细分，并改变服药间隔，（少量多次服药）可对改善症状有帮助。

虽然不这么做也可能对治疗获益有正⾯影响，但是按照上述⽅法可增加患者依从性并最终增加疗效。

另⼀种治疗选择是换⽤控释剂型。

数个临床研究⽐较了控释剂型和即释剂型，发现控释剂型并不能显著减
少“关”期的时间或增加“开”期的时间。

尽管如此，⼀项近期的临床 3 期试验，将⼀种卡⽐多巴 - 左旋多巴⼝服控释剂 IPX066 和即释剂型药物⽐较，发现 IPX066 能将“关”期时间缩短 1 ⼩时以上（P＜0.0001）。

该药物尚未上市，因此⽆从知晓它是否对重度运动障碍患者有效，也⽆从知晓它是否有助于减少患者每天服⽤的药物数量。

根据运动障碍疾病学会（Movement Disorder Society，MDS）的推荐意见，应⽤左旋多巴同时加⽤雷沙吉兰（rasagiline）1mg/ 天作为添加治疗可在临床上减轻运动症状波动。

该推荐意见源于以下两个临床试验提供的证据：“雷沙吉兰⽤于帕⾦森病：在治疗“关”期中的效果和安全
性“（Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety on the Treatment of ‘OFF’，PRESTO），与“每天⼀次雷沙吉兰添加治疗的持续效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。

这些研究显⽰：对有运动症状波动的帕⾦森病患者分别应⽤ 0.5mg 和 1mg 雷沙吉兰添加治疗（基础治疗是左旋多巴 - 卡⽐多巴或左旋多巴 - 苄丝肼），能减少“关”期时间，延长“开”期时间。

对 PRESTO 和 LARGO 研究的事后分析（post hoc analyses）发现，雷沙吉兰可能改善帕⾦森病的核⼼运动症状；并在作为⼀线添加治疗药物治疗有轻度运动症状波动的帕⾦森病患者时，能显著减少每天“关”期时长。

雷沙吉兰有合理的副反应资料。

先前帕⾦森研究组（Parkinson Study group）对通⽤名药物司来吉兰的研究发现，该药对帕⾦森病运动症状（与雷沙吉兰）有相似的、⾮常微⼩的症状改善作⽤，并随着⽤药持续，效果逐渐减退。

已发现在左旋多巴 - 卡⽐多巴或左旋多巴 - 苄丝肼基础治疗的前提下，对有中到重度帕⾦森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治疗能减少左旋多巴使⽤的剂量和频次；并且能使很多患者增加“开”期时长，减少“关”期时长。

在与左旋多巴 - 卡⽐多巴的⽐较中，恩他卡朋也被发现对合并轻度运动症状波动的帕⾦森病患者有效。

但是，已有报道称服⽤⼉茶酚 -O 甲基转移酶（COMT）抑制剂的患者均出现运动障碍症状增加。

在⼀项前瞻性双盲试验“Stalevo 减少帕⾦森病患者运动障碍效果评估” 中（Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson’s Disease，STRIDE-PD）（Stavelo 是恩他卡朋的商品名——译者注），研究者⽐较了帕⾦森病患者分别使⽤左旋多巴 - 卡⽐多巴和左旋多巴 - 卡⽐多巴 - 恩他卡朋（LCE）治疗后出现运动障碍的风险。

随机分组情况为 LCE 组 373 名患者，左旋多巴 - 卡⽐多巴组 372 名患者。

134 周后，研究发现 LCE 组患者发⽣运动障碍的时间较早，但两组在药效减退时间和运动评分⽅⾯⽆显著差异。

另⼀项⽐较 LCE 治疗和左旋多巴 - 卡⽐多巴在早期帕⾦森病患者使⽤情况的随机双盲研究 FIRST-
STEP（423名患者随机分组）结果则显⽰，在两组间未见运动症状波动和运动障碍情况的显著差异。

STRIDE-PD 研究的结果是发⼈深省的（即 LCE 可诱发运动障碍），在提醒医师慎重使⽤ COMT 抑制剂⽅⾯也很有助益。

此外，STRIDE-PD 研究还发现接受恩他卡朋治疗的帕⾦森病患者急性⼼肌梗死发⽣增多的情况，尽管在更近的研究中未发现这与恩他卡朋的关联性。

因为长效多巴胺激动剂只需⼀天服⽤⼀次，越来越多的患者开始服⽤此类药物；但是在临床实践中，有时即使。