聚焦结直肠癌精准治疗现状与展望医疗培训课件

不能预测OS 高Ang1/低Tie2→PFS长
胃癌
血浆VEGF-A 组织神经纤毛蛋白
高表达→OS长 低表达→OS长
索拉非尼
肾细胞癌 VEGFR1 SNPs
可预测PFS和OS
迄肝今细为胞止癌，贝VE伐GF珠及单VE抗G仍FR无SN有P效s 的生可物预标测记P物FS
舒尼替尼
肾细胞癌 VEGFR1及VEGFR3 SNPs 可预测PFS
0 0
1990–1991 1992–1994 1995–1997 1998–2000 2001–2003 2004–2006
如何进一步提高？
• 氟尿嘧啶
• 伊立替康
• 奥沙利铂
• TAS-102
12
24
36
48
60
• 贝伐珠单抗/阿柏西普
Time (months)
• 西妥昔单抗/帕尼单抗
• 瑞格非尼
meeting: https:///library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 5. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075; 6. Lenz H-J, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); updated information presented at
1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692–700; 2. Van Cutsem E, et. al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019; 3. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–1034; 4. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11), updated information presented at
RAS 野生型人群的筛选能够提高抗-EGFR治疗的效果
一系列III期研究探讨了抗-EGFR 方案一线治疗mCRC的效果
研究
生物标记物 n
OS HR (95% CI)
疗效指向一致
CRYSTAL1,2 KRAS
666
0.80 (0.67–0.95)
RAS*
367
0.69 (0.54–0.88)
PRIME3*
RAS基因突变型mCRC：如何治疗？
New RAS mt
~10%
抗VEGF单抗
???
KRAS mt
~40%
Codon 12 and13
RAS wt 抗EGFR单抗
~50%
抗VEGF信号通路的药物
可溶性受体 (VEGF Trap, 阿柏西普)
VEGF
抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)
抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)
PIP3
PTEN
AKT
MTOR Rictor
MTOR Raptor
p70s6k
Adapted from Siena, et al. JNCI 2009
7
ITT → KRAS → RAS，筛选出真正的优势人群
随机研究中>5,000患者的荟萃分析
ITT 100%
KRAS WT 58%
KRAS MБайду номын сангаас 42%
9. Venook AP, et al. ASCO 2014 (Abstract No. LBA3), updated information presented at
meeting: /content/94399?media=sl (accessed Sept 24 2015)
Hurwitz HI, et al. Oncologist. 2009 ;14(1):22-28.
贝伐单抗潜在生物标记物的研究探索
抗VEGF制剂 疾病
biomarker
初步结论
血浆VEGF 结直肠癌 组织VEGFR2
组织MVD
高表达→OS短 高表达→PFS长 高表达→OS短
贝伐珠单抗
NSCLC 血浆VEGF 卵巢癌 Ang1/ Tie2
meeting: https:///library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG (accessed Sept 24 2015); 7. Erbitux SmPC June/2014; 8. Vectibix SmPC February/2015;
EGF TGF- HB-EGF 上皮调节蛋白
EGFR (HER1)
KRAS
外显子 1
NRAS
外显子 1
RAS 突变
外显子 2
12 13
外显子 3
59 61
外显子 4
117 146
外显子 2
12 13
外显子 3
59 61
外显子 4
117 146
生长因子基因转录
RAS RAF MEK ERK
PI3K
Src PIP2
VEGF
RR
VEGFR
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 瑞格非尼, 舒尼替尼 索拉非尼, 帕唑帕尼 凡德他尼, 阿帕替尼 法米替尼
KK
信号传导
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005
KRAS：未证实对贝伐珠单抗具有疗效预测作用
AVF2107研究：KRAS
抗VEGF药物在mCRC中的研究
试验名称
靶向药物
化疗方案
PFS
OS
一线
AVF2107
Bev
IFL
✔
✔
NO16966
Bev
FOLFOX/XEL OX
✔
✖
AVEX
Bev
Capecitabine ✔
✖
维持
CA抗R血IO管3 生成治疗Be药v 物二线使X用EL，OX效果更好✔
✖
AIO 0207
Bev
FP+OXA
RAS WT 47%
RAS MT 53%
基于分子标志物的筛选删选优势人群→ 增加疗效
Sorich, et al. Ann Oncol 2015
8
西妥昔单抗是肠癌唯一符合精准治疗的药物，能通过 RAS检测筛选最优势人群，使患者获益最大化
所有人群
35
30
25
20.3
20.6 20.6
21.3 19.9
0.92 (0.78–1.09) 0.90 (0.70–1.10)
西妥昔单抗 + CT vs
贝伐珠单抗 + CT
0.1
抗-EGFR获益 1.0 抗-EGFR无法获益 2.0
*回顾性分析 西妥昔单抗和帕尼单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗7,8 FIRE-3研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率 (ORR)5; CALGB/SWOG 80405研究未达到其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型mCRC 患者中，与贝 伐珠单抗+ FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+ FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS 9; FIRE-3研究4 中获得的西妥昔单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗的RAS野生型mCRC患者的OS获益，在CALGB/SWOG 80405研究6中未得到确证;但是无论在III期研究或头对头研究中，西妥昔单抗+化疗都获得了＞32个月的一 致的中位OS结果
✔
✖
SAKK
Bev
Chemo
✔
✖
跨线
ML18147
Bev
Chemo
✔
✔
二线
E3200
Bev
FOLFOX
✔
✔
VELOUR
Aflibercept
FOLFIRI
✔
✔
RAISE
Ramucirumab
FOLFIRI
✔
✔
解救
CORRECT Regorafenib
－
✔
✔
CONCUR Regorafenib
－
✔
✔
肿瘤药物价值的评估在势在必行
KRAS
656
RAS*
512
0.83 (0.70–0.98) 0.77 (0.64–0.94)
抗-EGFR + CT vs CT
FIRE-34,5
KRAS RAS*
CALGB/
KRAS
SWOG 804056 RAS*
592 400
1137 526
0.77 (0.62–0.96) 0.70 (0.54–0.90)
10
5
0
III期研究 P值
AVF21071 <0.001
ITACA2 0.278
NO169663 0.0769
CRYSTAL4 0.0093
FIRE-35 CALGB 804056 CRYSTAL7 CALGB804058 FIRE-39
0.017
0.09
0.0024
0.2
0.011
1.Hurwitz H,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-42. 2.Passardi A,et al.J Clin Oncol 31,2013(suppl; abstr 3517). 3.Saltz LB,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2013-2019. 4.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol.2011;29(15):2011-9. 5.Heinemann V,et al.ASCO 2013(Abstract No. LBA3506).6.Venook A,et al.ASCO 2014(Abstract LBA3). 7.Ciardiello F,et al.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl; abstr 3506). 8. Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3. 9.Stintzing S,et al.ECC 2013(Abstract No.LBA17).
Francis S. Collins, M.D., Ph.D., and Harold Varmus, M.D.
结直肠癌——严重威胁人类健康的癌症之一
• 结直肠癌发病率排在第3位，死亡率排在第3位 • 在我国发病率逐年提升
This is where all footnotes and references go.
President Barack Obama, State of the Union Address, January 20, 2015
何为精准医疗?
Similar disease, different mechanism and treatment 相同的疾病，不同的机制，不同的治疗
▪ 基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，也更有 效率，因而称为精准医学。
20
15.6
15
KRAS WT人群
23.5 20
28.7 25
30.1 26.9
RAS WT人群
32.5
33.1
28.4
29
25.6
20.2
中位OS（月）
IFL IFL + 贝伐 FOLFOX/FOLFIRI FOLFOX/FOLFIRI+ 贝伐 XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX + 贝伐 FOLFIRI FOLFIRI + 西妥昔 FOLFIRI+ 贝伐 FOLFIRI + 西妥昔 FOLFOX+ 贝伐 FOLFOX + 西妥昔 FOLFIRI FOLFIRI + 西妥昔 FOLFOX+ 贝伐 FOLFOX + 西妥昔 FOLFIRI+ 贝伐 FOLFIRI + 西妥昔
聚焦结直肠癌精准治疗
——现状与展望
四川大学华西医院肿瘤中心 李秋
精准医疗——帮助人类抗击癌症，保持健康
“Tonight, I’m launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetes — and to give all of us access to the personalized information we need to keep ourselves and our families healthier.”
• 雷莫卢单抗
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–3683
CRC精准治疗的前提：——知道并了解基因的改变
Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012;487:330–337
从KRAS到RAS： 目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx
在过去的几十年里，mCRC 的OS 获得显著提高
来自MD Anderson和Mayo Clinics的2,470 名mCRC病人
Overall survival (%)
100 80 60 40 20