高血压药物合成

5.1.5 醛固酮合成酶
（CYP11B2）基因
• CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶是醛固 酮合成过程中最后一步反应的催化酶，它的 突变可能影响醛固酮的合成和分泌。 CYP11B2基因定位于8q22，总长约 7千kb， 包括 8个内含子和 9个外显子。-334C/T位于 启动子区域-334 处，发生C和T的替换虽然 目前CYP11B2 基因多态性与 EHT的关系研 究结果不一致，但大多数学者认为，T-334 多态性与血浆肾素的降低和醛固酮水平的增 高有关。
• 4.3 中度以上饮酒 各国的科学家是用“标准 杯（酒精含量约12g）”对饮酒量估测进行标 准化的。饮酒和血压水平及高血压患病率之间 却呈线性相关。
• 4.4 遗传因素 遗传是高血压患者的一个重要 危险因素，大量的流行病学研究已从不同方面 和角度证实了其与高血压发生的关系。
5 高血压基因研究的进展
• 目前高血压基因研究还处在探索阶段，国内外学者 也正致力于将高血压基因研究的成果应用于临床， 较多的研究集中在基因多态性与高血压靶器官损伤 方面虽然上述的研究结果还有待于进一步证实，但 可以预见，基因研究进入临床指导个体化治疗和作 为靶器官损伤的危险因子已经为期不远随着多基因 遗传病基因识别和克隆研究的理论和工作体系的不 断完善和建立，相信原发性高血压易感基因研究终 将取得成功，这将对高血压的预防和临床诊治产生 革命性的影响。
4. 高血压的危险因素
• 4.1 超重和肥胖或腹型肥胖 人群体重指数的差别对 人群的血压水平和高血压患病率有显著影响。基线 体重指数每增加1kg/m2，其4年内发生高血压的危 险女性增加57%，男性增加50%。
• 4.2 膳食高钠盐 在控制了总热量后，膳食钠与收缩 压及舒张压的相关系数分别为0.63及0.58。人群平 均每人每天摄入食盐增加2g，则收缩压和舒张压分 别升高2.0 mmHg及1.2 mmHg。最新研究结果表明， 在个体中存在着盐敏感基因，即如果个体存在着盐 敏感基因，则其食盐后会导致高血压的发生，但尚 需分子流行病学在大人群中的进一步验证。
其与胰岛素抵抗心血管系统损害和肾脏损害
的关系却是一致的。
5.1.4 血管紧张素Ⅱ1 型受体 （AT1R）基因
• 血管紧张素是人体内调节血压的重要激素，它通过 体内的两种受体（AT1，AT2）而发挥作用人类 AT1R基因定位于染色体3q21～25，长度约5kb，至 少含5个外显子研究最为广泛的是编码氨基酸 1166 位核苷酸发生A→C 的点突变对A1166C研究发现， 该基因多态性是 EHT的独立危险因素，可能参与 EHT发生及其靶器官的损害过程。Stankovic等对塞 尔维亚人的研究发现，A1166C突变与高血压+rr% 有相关性，而Sugimoto K等在日本人群中的研究未 得出类似结论。Zhu等采用单位点分析方法对美国 黑人AT1R基因的A4421G多态性进行研究，发现G 等位基因增加高血压的危险。
5.1.2 血管紧张素原（AGT）基
因
• 在已研究过的所有EHT 基因中，以AGT基因的研究 最为深入有研究发现，AGT 基因座位与高血压之间 存在紧密连锁关系，还发现 AGT的15种变异体中, M235T变异体（基因突变导致等235号氨基酸由甲 硫氨酸变为苏氨酸）与高血压相关联然而AGT基因 多态性与高血压病关系的报道结果并不一 致,Tianhua Niu 等报告在中国人群中血压高于或等 于169/95mmHg，年龄大于25岁的各个年龄组的患 者，都与AGT基因M235T 和T174多态不相关。 C.Rotimi等人报道美国非洲裔黑人的多态M235T与 高血压无相关。
二、抗高血压药物的研究进展
• 1 常用抗高血压药。 • 氢氯噻嗪、 吲哒帕胺缓释、 依那普利 、卡
托普利、 赖诺普利、 雷米普利、 咪达普利、 厄贝沙坦 、坎地沙坦酯、 氯沙坦钾、 替米 沙坦、 缬沙坦、 氨氯地平、 非洛地平缓释、 拉西地平、 乐卡地平、 硝苯地平缓释、 硝 苯地平控释、 地尔硫艹卓缓释、阿替洛尔、 拉贝洛尔、 美托洛尔、 那普利/氢氯噻嗪、 氯沙坦钾/氢氯噻嗪、 替米沙坦/氢氯噻嗪， 缬沙坦/氢氯噻嗪等。
5.1.3 血管紧张素转化酶（ACE）
基因
• ACE基因位于染色体 17q23，全长21kb， 包括26个外显子和25个内含子，近年来有很 多关于其内含子16 中一段287bp序列的插入 与缺失（I/D）多态性与高血压的研究，目前 尚无统一结论。国内有研究报道，该基因多 态性与老年人 EHT无关 。Khaliq S 等在对 巴基斯坦 20 岁40 岁人群的研究中发现，该 人群高血压患者的基因型Ⅱ显著增多,提示Ⅱ 基因型可能与该人群的高血压有关。
2. 高血压的主要病因
• (1)遗传因素:①流行病学调查和对同胞的研究均表明 原发性高血压有明显的遗传倾向,很可能与多遗传因 素有关;②单卵孪生子比双卵孪生子间的血压水平更 相近;③养子之间与养父母之间血压无明显关系;④ 人群中20%～40%的血压变异是由遗传因素决定的。 (2)饮食因素:高血压可能是遗传易感性和环境因素相 互影响的结果。体重超重、膳食中高盐、中度以上 饮酒等与高血压的发病密切相关。(3)精神心理因素: 不良的精神刺激、精神紧张、精神创伤等与高血压 的发生有一定关系。高血压的基础是调节动脉压平 衡的高级神经中枢功能紊乱。
前言：
• 高血压病是最常见的心血管病,是全球范围内 的重大公共卫生问题。根据流行病学研究， 血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险 因素,以高血压、脑卒中和冠心病为代表的心 脑血管疾病, 严重危害人类健康 , 被称为 “人健康的头号刽子手”。保守估计, 我国 目前高血压患者人超过了2 亿 , 且呈逐年上 升的趋势。因此防治高血压是防治心脑血管 病的关键。美国目前约有 5000万人患有高 血压 ,日本 60岁以上的老年人中约有 60%患 有高血压。
• 中国最新研究的相关数据表明, 35～ 74岁的中国成年人高血压患病率为 27.2%，全世界高血压病患者大约 有 10亿人。高血压发病率在世界范 围内日益增高 ,越发受到广泛关注。
一、高血压病的概述
• 1. 高血压的定义和分类 • 《中国高血压防治指南》（2005年修订版）将血压分为正常
正常高值及高血压，高血压的定义为：在未用抗高血压药情况 下，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，按血压水平将高 血压分为1、2、3级。收缩压≥140mmHg和舒张压＜90mmHg 单列为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在 用抗高血压药，血压虽然＜140/90 mmHg，亦应该诊断为高 血压。删除了1999 年中国高血压指南的理想血压分类和临界 高血压亚组。将血压120mmHg～139mmHg/80 mmHg~89 mmHg定义为正常高值，是因为我国流行病学研究表明，在此 水平人群%10年中，心血管发病危险较110/75水平者增加1倍 以上对血压正常高值人群应提倡改善生活方式，以预防高血压 及心血管病的发生。
• 姜玉等应用Meta分析对国内有关汉族人群共 计1678名原发性高血压患者和1630名正常 对照的ACE 基因多态性与原发性高血压关 系的 15个研究结果进行综合定量分析得出 我国汉族人群中带有DD基因型以及D对位基 因的个体容易患EHT 的结论 。有关ACE基 因多态性与 EHT关系的研究结果不一致，但
• 遗传流行病学研究表明，遗传因素对血压变 化的影响占30%-50%，如果能对高血压相 关基因的相关性进行研究，多态性与原发性 高血压（EHT）确定与EHT相关的位点，就 可以通过基因分子生物学等方法对EHT及其 相关疾病采取早发现早诊断早治疗等措施， 对患者患者家庭及社会都具有重要的意义迄 今为止，已有很多研究致力于探讨某种基因 多态性与EHT之间的关系，但得出的结论往 往存在争议。
基因
• 该基因定位于5q3234，β2-AR在很多 组织中表达，如心脏I脂肪以及支气管 和血管平滑肌该受体可与儿茶酚胺类 物质结合，产生血管舒张和平滑肌松 弛的效应，推测与β2-AR 相关的细胞 功能持续下降和血I管舒张功能的减弱 可能导致血压升高，因此β2-AR基因已 作为EHT候选 5.4.1 α2 肾上腺素受体基因 • 脑和肾中的α2 肾上腺素受体在血压调
控中起重要作用，多项研究显示该受 体密度由遗传决定但是，迄今为止， 美国澳大利亚日本开展的有关人群研 究均未能证实这一受体基因的变异与 原发性高血压之间存在联系。
5.4.2 β2肾上腺素受体（β2-AR）
5.1肾素S血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS）有关的基因。
• 5.1.1 肾素（renin）基因
• Barley等的研究表明，拉美黑人中肾素的一种 Bgli 限制性片段长度多态性与原发性高血压有关，欧洲 人中则无此现象；而日本学者从另一角度进行了探 讨，他们把研究对象按家族史有无分为两大组，家 族史阳性组又分为高血压组和正常血压组，进而比 较三组中肾素基因的基因型分布，结果表明家族史 阳性和阴性两组间差别显著，而同样家族史阳性但 血压水平不同的两组之间没有差异，提示肾素基因 与高血压家族史之间有密切联系，对EHT的发病可 能存在影响。
6 存在问题
• 尽管目前找到很多EHT候选基因，但究竟这些基因是否是真正 的 EHT相关基因，以及相关度如何还存在一些问题：（1）候 选基因法本身存在一些缺陷它只能研究功能已知的基因，而人 类很多基因功能尚未明确，不能作为 EHT候选基因被研EHT 究，所以研究范围大大缩小，可能很多真正的相关基因未被发 现；（2）由于大多候选基因缺乏中间表型，人们无法了解遗 传变异是怎样改变表现型的，最终影响最佳治疗方案的选择， 而且个体间的遗传变异很复杂，既受遗传的制约，也受环境的 影响，因此不同的研究者在选择研究对象和对照组时存在差异， 进一步影响了实验结果；（3）通过对人类整个基因组的系统 分析发现，已经证实的大多数EHT 易感基因其单个基因的作 用对血压的影响不大，EHT 是由多个基因共同作用导致，而 且 EHT除了遗传因素外，还有饮食因素和环境易感因素。
5.4.3 G蛋白β3-亚单位（GNB3） 基因
• G蛋白含有3个亚基即α β γ，通过和特异性 受体结合，启动细胞内的反应，激活第二信 使，引起一系列反应改变细胞的功能。 GNB3基因位于12p13，GNB3第19外显子 可发生C825T 突变独立研究显示在白种人和 黑人GNB3 825T等位基因与EHT相关，但 GNB3 825T等位基因对亚洲人血压变化的 影响还有争议，尚需在我国汉族人群中做进 一步研究。
3. 高血压流行的一般规律
• （1）患病率与年龄呈正比；（2）女性更年期前患 病率低于男性，更年期后高于男性；（3）有地理 分布差异，一般高纬度（寒冷）地区高于低纬度 （温暖）地区，高海拔地区高于低海拔地区；（4） 同一人群冬季患病率高于夏季；（5）人均盐和饱 和脂肪酸摄入越高，平均血压水平越高，经常大量 饮酒者血压水平高于不饮或少饮者；（6）经济文 化落后的未开化地区很少有高血压，经济文化越发 达，人均血压水平越高；（7）患病率与人群肥胖 程度和精神压力呈正相关，与体力活动水平呈负相 关；（8）与直系亲属（尤其是父母及亲生子女之 间）的血压有明显相关。不同种族和民族之间血压 有一定的群体差异。
5.2 钠泵（Na+ ，K+，ATP酶） 基因
• 近期国内有关文献报道钠泵α1亚单位 基因118 及129位密码子的点突变与肾 排钠及血压调控有关，并在呈“低减 型”肾排钠反应的盐敏感者中有重要 的病因学意义。
5.3 载脂蛋白（apo）基因
• 不同载脂蛋白转运不同的血脂成分，apoA1 主要存在于高密度脂蛋白（HDL）中，而 apoB100 主要存在于 LDL中，测定apoA1， apoB100可以直接反映 HDL 和 LDL颗粒的 多少高文静等采用双生子研究方法表明， apoA1的遗传度为60%，apoB100 的遗传度 为69%。apo基因变异与心血管疾病的关系 是现阶段研究的热点，已有很多研究探讨了 有关变异对高血脂动脉粥样硬化心肌梗死等 疾病的影响，但与 EHT 的关系的研究才刚 起步。