1例NTRK1基因c.287+2dupT突变的先天性无痛无汗症的诊断

1例NTRK1基因c.287+2dupT突变的

先天性无痛无汗症的诊断

高微微，翟嘉，马凤娈，邹映雪

天津市儿童医院天津大学儿童医院呼吸科，天津300074

摘要：目的　总结神经营养型酪氨酸激酶1受体（NTRK1）基因c.287+2dupT突变的先天性无痛无汗症（CIPA）的临床表现和诊断过程。方法　回顾性分析1例NTRK1基因c.287+2dupT突变致CIPA患儿的临床资料及遗传学检测结果，总结该病的临床表现及诊断方法。结果　患儿女，9月龄，因“左手拇指红肿2周，发热咳嗽3 d”入院。初诊左手拇指感染、左手指骨骨髓炎、肺炎，经积极抗感染治疗，体温控制不佳。再次详细询问病史及查体，发现患儿平素对痛觉不敏感、反复咬伤舌头致舌溃疡、无汗，基因测序示NTRK1基因c.287+2dupT纯合突变，诊断为CIPA。

后在抗感染基础上，辅以物理降温、控制环境温度，体温逐渐恢复正常，左手指感染得到控制。随访6个月，患儿体温正常，仍存在发育迟缓。结论　CIPA临床罕见，首发症状表现多样，NTRK1基因c.287+2dupT突变者多存在典型无痛无汗症表现，对反复发热、无汗伴自残倾向者，要高度考虑，尽早行基因检测。

关键词：先天性无痛无汗症；常染色体隐性遗传性疾病；神经营养型酪氨酸激酶1受体基因；

剪接突变

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.02.019

中图分类号：R596.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）02-0079-04

先天性无痛无汗症（CIPA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病（OMIM256800），其发病率为

1/1.25亿［1］。CIPA的致病基因为神经营养型酪氨酸激酶1受体（NTRK1）基因，目前报道的NTRK1基因突变已超过130种［2］。迄今为止全球报道的CIPA 病例仅有数百例，多以病例报告的形式描述症状和致病突变基因，缺少对特定变异表型的深入研究。本研究报道1例NTRK1基因c.287+2dupT突变CIPA患儿，总结其临床特点及诊断过程，以提高临床医师对该疾病的认识，减少误诊。

1 病例报告

患儿女（先证者），9月龄，因“左手拇指红肿2周，发热咳嗽3 d”入院。患儿在3月龄时因“支气管炎、脓毒症”住院，静滴抗生素后好转，后因“反复上呼吸道感染、腹泻”未接种麻疹、百白破疫苗；2周前家长发现患儿左手拇指红肿，伴有水疱，当地诊所以注射器扎破水疱，局部外用药物处理后逐渐结痂，但仍有红肿；3 d前出现发热咳嗽，体温最高39.5 ℃，吃奶欠佳。该患儿为G2P2，孕足月剖宫产（瘢痕子宫），无缺氧窒息史，出生体质量3.0 kg。能抬头、翻身、独坐，不会爬，不会发“爸爸妈妈”音。生

后母乳喂养，7月龄添加辅食。父母体健，非近亲，家族中无反复呼吸道感染患者，否认家族遗传性疾病史。患儿哥哥5岁，G1P1，男，剖宫产，平素体健，近期有发热咳嗽病史。

体格检查：生命体征平稳，身长68.0 cm （-1 SD），体质量6.4 kg（-3 SD），头围45 cm，胸围46 cm，腹围46 cm。营养不良，神清，头颅无畸形，毛发匀黑，全身未见皮疹、出血点，皮肤弹性尚可，浅表淋巴结未及，末梢暖。口腔黏膜光滑，下中切牙2颗、未见龋齿，双肺通气对称，可闻及少许痰鸣音，四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在。左手拇指较右手短，末节红肿伴指甲缺失，远端组织部分坏死，表面可见痂皮，无明显渗出，局部张力不高；左手示指及中指末节均红肿、干燥、脱皮；右手拇指末节及食指近心节红肿，示指近心节可见大小3 mm × 3 mm 皮肤破损伴结痂。见图1。

辅助检查：血常规血红蛋白112 g/L，白细胞计数4.23 × 109/L，中性粒细胞51%，淋巴细胞42%，单核细胞5%，血小板286 × 109/L，C反应蛋白3.9 mg/L；电解质、肝功能、肾功能、心肌酶无明显异常，白细胞介素6、铁蛋白正常，血沉27 mm/h，乳酸1.84 mmol/L，降钙素原0.1 ng/mL；免疫球蛋白及流式细胞学检查未见明显异常；痰病毒分型7项抗原检测、咽拭子流感病毒核酸检测、痰培养、血真菌G试验均阴性；

基金项目：天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-040A）。通信作者：邹映雪（E-mail： zouyingxue@

）开放科学（资源服务）

标识码（OSID）

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脑脊液常规、生化、EBV -DNA 、HSV -DNA 、脑脊液细菌培养均阴性；血、尿遗传代谢病筛查阴性；二便常规无异常，尿半乳糖（+）；左手拇指分泌物细菌培养阴性；心电图、心脏超声检查无异常；胸部CT 检查示右肺上叶小片状炎性实变，头、腹部CT 检查无明显异常；双手正侧位X 线检查示左手拇指远节指骨骨质缺损、右手正常；住院5 d 复查左手正侧位X 线检查示骨质缺损无明显变化，左手拇指远端组织密度不均匀。见图2。

入院后初步诊断左手指软组织感染、左手拇指指骨骨髓炎、肺炎。予头孢曲松联合利奈唑胺+奥司他韦抗感染治疗。入院第3天最高体温降至38.4 ℃，第5天再次出现高热，最高体温39.4 ℃，结合复查左手正侧位X 线片结果，不排除左手拇指厌氧菌感染可能，更换为亚胺培南西司他丁联合利奈唑胺抗感染治疗，加用地塞米松0.3 mg /（kg ·d ）抗炎治疗，患儿体温仍波动在38.0～38.8 ℃，住院第9天停用地塞米松。住院期间发现患儿予退热药物后无出汗现象，详细追问病史，发现患儿平素无出汗，且对痛觉不敏感，频繁出现咬舌头、舌尖溃疡，近期喜咬手指。考虑CIPA 可能，在征得父母同意并签署同意书后，采集患儿及其父母、哥哥外周静脉血行家系全外显子基因测序。基因测序由北京迈基诺基因检测公司完成。结果显示，患儿NTRK1基因c.287+2dup （intron2，NM_001012331.2）纯合突变，导致氨基酸发生剪接突变，为HGMD 收录的已知CIPA 致病变异，根据ACMG 指南，该变异判定为疑似致病性变异（PM2_Supporting+PM3_Strong+PP3）。经Sanger 测序验证及家系分析，患儿父母该位点均为杂合变异，哥哥无变异。见图3。

后续给予物理降温、调整环境温度，患儿体温降至37.5～38.0 ℃，左手指局部软组织红肿明显好转，住院第12天改为口服克林霉素磷酸酯颗粒，出院。随访6个月，患儿精神反应可，予控制环境温度后体温基本正常，无乳糖奶喂养，目前15月龄，身长75 cm ，体质量7.8 kg ，可短距离慢爬、短暂扶走，会

说“爸爸妈妈”，乳牙萌出8颗，未见牙齿脱落。2 讨论

NTRK1基因位于1号染色体q21-q22区域，负

责编码Ⅰ型神经营养酪氨酸激酶受体，即原肌球蛋

白相关激酶（TRKA ）。NTRK1是神经生长因子（NGF ）的高亲和力受体，NTRK1/NGF 信号通路作为体内重要的信号传导途径，参与许多生理过程，尤其

患儿

父亲

母亲

哥哥

A O A A A C C T O T T O A O O O A A A C C

A O A A A C C T O T T A A O O A A A A C C

A O A A A C C T O T T A A O O A A A C C C

A O A A A C C T O T O A O O O A A A C O O

注：箭头所示患儿存在c.287+2dupT 纯合变异，父亲及母亲为杂合变异，哥哥无变异。

图3　先证者及其父母、哥哥NTRK1

基因检测结果

图2　患儿左手X

线正位片

图1　患儿左手拇指治疗前表现

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