杂环类药物的分析

滴定反应的影响也不同。当HA酸性较强时，反应
不能定量完成，必须采取措施除去或降低反应产
生的HA的酸性，使反应顺利完成。因此，必须根
据不同情况采用相应的测定条件。
二、铈 量 法
本法是氧化还原法，硝苯地平与吩噻嗪类药 物可采用本法进行测定。由于这些药物具有还 原性，在酸性介质中可以用硫酸铈滴定液直接 滴定。前者用邻二氮沸指示剂，后者不加指示 剂而是利用药物自身的颜色变化指示终点。
2、对比百分吸收系数
按药品质量标准将供试品用规定溶剂配成一定浓度 的溶液，在规定波长下测定吸收度，计算出百分吸收系 数并进行比较。
三、有关物质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查 异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼
是由制备时原料引入，或贮存过程中降解而产生。 而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药 典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的 限量检查。常用的方法有薄层色谱法，比浊法和 差示分光光度法。
本类药物母核中S为二价，易氧化，其氧化产 物为亚砜（ S O）和砜（ S 0 ）,它们具有四个 吸收峰，与未氧化的吩噻嗪类母0核的吸收峰不同。
2、易氧化呈色
本类药物硫氮杂蒽母核中二价S易氧化， 其母核易被氧化成亚砜、砜而呈色。
3、与金属离子络合呈色
未被氧化的二价S能与金属钯离子形成有 色配位化合物。其氧化产物亚砜、砜则无此 反应。
CH3 O N
NHCH 3 N
Cl
N
Cl
N
O
地西泮
氯氮卓
H3C
N NNLeabharlann ClN阿普唑仑
二、鉴 别 试 验
（一）化学鉴别 1、沉淀反应
2、水解后重氮化-偶合反应
氯氮卓和奥沙西泮加盐酸溶液（1 2）加热煮沸水解 后，水解产物可有此反应。而地西泮水解后则无此反应。
3、硫酸-荧光反应 4、分解产物的反应 5、氯化铜焰色反应 （二）紫外和红外吸收光谱 （三）薄层色谱法
三、特 殊 杂 质 检 查
（一）有关物质检查 1.地西泮中有关物质的检查 2.氯氮卓中有关物质的检查 3.氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法检查 （二）降解产物的检查
地西泮注射液采用 HPLC法检查
第六节 含 量 测 定
本章五类药物常用含量测定方法主要有六种
一、非水溶液滴定法
非水溶液滴定法，是国内外药典采用较多的 含测方法，特别是对弱碱类药物及其盐的含测。 弱碱及其盐在水溶液中用标准酸液直接进行滴 定没有明显的滴定突跃，滴定终点难于掌握。 若采用非水酸性溶剂作为滴定介质，则可显著 提高弱碱性药物的相对碱度，使滴定突跃增大， 滴定反应顺利完成。
（三）形成沉淀的反应
本类药物具有吡啶环结构，可与重金属盐类 （如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾）及苦味酸等 试剂形成沉淀。
（四）分解产物的反应
尼可刹米与氢氧化钠试液加热，即有二乙胺 臭味逸出，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
（五）紫外吸收光谱特征
1、对比最大吸收或最小吸收波长
按药品质量标准将供试品用规定溶剂配成一定浓度 的供试液，在规定波长区域内测定最大吸收波长（λmax） （或最小吸收波长 λmin）。与药品质量标准中指明的最 大吸收波长（或最小吸收波长）对比，如果相同可因为 是同一药物。
1、基本原理
在适当的pH介质中，碱性药物（B）可与 氢离子结合成阳离子（BH+），一些酸性染料在 此条件下解离为阴离子（In-） ，与上述阳离 子定量地结合生成有色的配位化合物（BH+In-）， 即离子对，可以被某些有机溶剂定量提取，在 一定波长处测定该溶液（有色离子对）的吸收 度，即可求得碱性药物的含量。
S .HCl
N
CH2CH(CH 3)N(CH 3)2
盐酸异丙嗪
S .HCl
N
Cl
(CH2)3N(CH 3)2
盐酸氯丙嗪
（二）主要化学性质
1、具有紫外和红外吸收光谱特征
本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的 π系统所产生。一般具有三个峰值，即在204～ 209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm）附近、 和300～325nm（300nm附近）。最强峰多在250～ 265nm（ε为2.5×10-4～3×10-4）；
1、薄层色谱法 中国药典对异烟肼原料和注射用异烟肼中
的游离肼检查，均采用薄层色谱法。
2、比浊法
JP（14）采用的检查方法。
3、差示分光光度法 （二）尼可刹米中有关物质检查
Ch.P2000采用TLC高低浓度对照法进行检查 （三）硝苯地平中有关物质检查
硝苯地平遇光极不稳定，可发生光化学歧化 作用降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物， Ch.P采用HPLC法进行检查。
1、在展开剂中加入少量的碱性试剂 如浓氨水、
二乙胺、有机脂烃胺类，以便中和与碱结合的酸和硅胶 的弱酸性，使生物碱游离。
2、硅胶薄层板用碱处理 即取硅胶适量，加入一定量
的氢氧化钠溶液搅拌均匀，铺制成碱性薄层板。
三、氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查
氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼 陀罗、莨菪等提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。 根据其生产工艺，本品在生产和贮藏过程中 可能引入的特殊杂质主要有：
CH3O
HO C
N H
H
N
H2SO4·2H2O
2
硫酸奎尼丁（quinidine sulfate)
F
N HN
OO
OH
· HCl· H2O
N
盐酸环丙沙星
（二）主要化学性质 1、碱性：喹啉环上的N具有碱性。 2、旋光性 3、荧光特性
二、鉴 别 试 验
（一）绿奎宁反应
奎宁和奎尼丁互为异构体，结构中均有6位含 氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应，即奎宁盐 经氯水（或溴水）的氯（溴）化反应，再加氨水 处理，生成翠绿色的二醌基吲胺的胺盐。
基本原理：
除少数药物以游离碱的形式供分析外，绝大 多数为盐类（HCl盐与H2SO4盐）。这些盐类的 滴定过程，实际上是一个置换滴定，即强酸滴定 液置换出与游离碱结合的较弱的酸。反应原理可 用下列通式表示：
BH+·A- + HClO4
BH+·ClO4- + HA
由于被置换出来的HA的酸性强弱不同，因此对
即：水相（一定pH条件下）：
B + H+
BH+ 生物碱盐阳离子
本类药物水解后生成的莨菪酸，可与硫酸 和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应， 生成苯甲酸，同时有类似苦杏仁的臭味。
（三）沉淀反应
与生物碱沉淀试剂生成沉淀。 （四）硫酸盐与溴化物反应
※（五）色谱法
目前常用的薄层色谱吸附剂多为硅胶，生物碱 类药物必须以游离碱的形式才能顺利迁移（展开）。 若是以盐的形式存在，则在硅胶薄层板上吸附太牢， 致使色斑严重拖尾。这是含氮生物碱药物色谱分离 鉴别的关键问题，为使生物碱呈游离状态分离鉴别， 常采用两种方法：
O
一、基本结构与化学性质
N CH3
H
OH
O O
CH3 N
.H2SO4.H2O
硫酸阿托品
2
O
O H
HO
.HBr.3H2O
氢溴酸东莨菪碱
（二）主要化学性质
1.水解性 本类药物具有酯的结构，易水解。 如阿托品水解后生成莨菪醇与莨菪酸。
2.碱 性 阿托品和东莨菪碱的五元脂环上有叔 氮原子，具有较强的碱性。
一直接分光光度法盐酸异丙嗪片的测定取本品10片除去糖衣后精密称定研细精密称取适量约相当于盐酸异丙嗪125mg置200ml量瓶中加盐酸溶液91000适量振摇15分钟使盐酸异丙二萃取后分光光度法三萃取双波长分光光度法四二阶导数分光光度法溶解滤过取续滤液10ml置100ml量瓶中再用盐酸溶液91000稀释至刻度摇匀在249nm波长处测定吸收度按shcl的吸收系数为910计算盐酸异丙嗪注射液的测定抗氧剂vitc11cm气相色谱法是一种有效地分离技术它具有分离效果好灵敏度高选择性好用量少和分析速度快等特点特别适合组分比较复杂的供试品中微量有机药物及其代谢物的分离测定
第二节 喹啉类药物分析
本类药物具吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环， 本类最常见的典型药物有硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、 盐酸环丙沙星、喜树碱等。
一、基本结构与化学性质
（一）典型药物结构
CH3O
HO C
N
H
N
（喹啉环）
CHCH2 H
（喹核碱）
H2SO4·2H2O
2
硫酸奎宁（quinine sulfate)
H2C CHH
（一）硝苯地平的测定 详见P193
（二）吩噻嗪类药物的测定
滴定开始时，药物先失去一个电子形成一种 红色自由离子，到终点时吩噻嗪类药物均失去两 个电子，红色消失而指示终点。也可采用电位法 或永停滴定法指示终点。
三、比色法
（一）酸性染料比色法
本法是在适当的pH介质中利用酸性染料 （如磺酸酞类）与碱性药物定量结合呈色，采 用比色法测定其含量。酸性染料是指具有酸性 基团的酸碱指示剂(磺酸酞类)，如溴酚蓝、溴 麝香草酚蓝、溴甲酚绿、溴甲酚紫等。本法具 有一定的专属性和准确度，样品需用量少，灵 敏度高，适用于样品量少、小剂量药物及其制 剂或体内碱性药物的测定。
（二）光谱特征
1.紫外吸收光谱特征
2.荧光光谱特征
3.红外光谱特征
（三）无机酸盐
三、特殊杂质检查
（一）硫酸奎宁中特殊杂质检查 检查项目主要有： 1.酸度 2.氯仿－乙醇中不溶物 3.其他金鸡纳碱 TLC高低浓度对比法检查
（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查 检查项目主要有： 1.酸度 2.溶液的澄清度与颜色 3.有关物质
二、鉴 别 试 验
（一）吡啶环的开环反应
本反应适用于吡啶环的α、α’位为无取代基 的异烟肼和尼可刹米。
1.戊烯二醛反应 尼可刹米与溴化氰、苯胺反应 生成黄色至黄棕色戊烯二醛衍生物。
HN
N
N
CH3
O
CH3
2.二硝基氯苯反应 异烟肼与2,4-二硝基氯苯反
应，在碱性溶液中显紫红色。
（二）酰肼基团的反应
二、鉴 别 试 验
（一）紫外特征吸收和红外吸收光谱 （二）显色反应
1、氧化剂氧化显色 2、与钯离子络合显色
吩噻嗪类药物分子结构中的未被氧化的二价S 能与金属钯离子络合形成有色络合物。 （三）分解产物的反应
三、特 殊 杂 质 检 查
（一）盐酸异丙嗪的杂质来源与检查 1.合成工艺 2.杂质的来源 合成过程中由于一些副反应产生
1.酸度 2.其他生物碱 3.易氧化物
第四节 吩噻嗪类药物的分析
一、基本结构与化学性质
（一）结构特点与典型药物
吩噻嗪药物为苯并噻嗪的衍生物，其分子结 构中均具有共同的硫氮杂蒽母核，基本结构为：
6
5
S
4
7
3
8 9
10
2
N
1 R2
R1
本类药物结构上的差异，主要表现在母核2位上
的R2取代基和N10位上的R1取代基的不同。R2基团 通常为—H、—Cl、—CF3、—COCH3、—SCH2CH3等， R1基团则为具有2～3个碳链的二甲或二乙胺基，或 为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物等。
1.还原反应(银镜反应) 异烟肼加水溶解后，加氨制硝酸银试液，
即有黑色浑浊出现，并生成氮和金属银，可 在管壁上产生银镜。
CONHNH 2
+ AgNO3 + H2O
N
4Ag + N2
2.缩合反应 异烟肼具有未被取代的酰肼基， 与芳醛缩合形成腙，析出黄色结晶，可测定其 熔点（m.p228～231℃）。最常用的芳醛为香草 醛，其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛等。
P167
第一节 吡啶类药物的分析
一、基本结构与主要化学性质
（一）典型药物的结构
CONHNH 2
CON
C2H5 C2H5
N
异烟肼
N 尼可刹米
NO2 CO2CH3
H3CO O
CH3
NH CH3
硝苯地平
（二）主要的化学性质
1.弱碱性 母核吡啶环上的氮原子显弱碱性 2.还原性 酰肼基具有较强的还原性 3.吡啶环的特性 可发生开环反应
第八章 杂环类药物的分析
杂环化合物是指组成环的原子，除碳原子外， 还有杂原子的有机化合物。杂环是指由碳原子及
非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子称为
杂原子。常见的杂原子有氮、氧和硫等。杂环化
合物种类繁多，数量庞大，在自然界分面很广。 如某些生物碱、维生素、抗生素等。杂环类药物 分子中由于杂原子的种类与数目，环的元数与环 数不同，已将杂环类药物分成许多不同的大类， 诸如吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并 二氮杂卓类、呋喃类、吡唑酮类、嘧啶类等。
3.旋光性 阿托品和东莨菪碱均具有不对称碳原 子而呈左旋体，比旋度－24～－27。。 阿托品为莨菪碱的消旋体。
二、鉴 别 试 验
（一）托烷生物碱一般鉴别试验（Vitaili反应） 该反应为阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱
等托烷类生物碱均显莨菪酸结构的特征反应， 与发烟硝酸加热处理得黄色三硝基衍生物， 遇醇制氢氧化钾即显深紫色。 （二）氧化反应
的中间体、异构体。 3.检查方法 TLC法 （二）盐酸硫利达嗪中有关物质检查
TLC法检查
第五节 苯并二氮杂卓类药物
一、结构特征与典型药物的结构
苯并二氮杂卓类药物为含氮杂原子、六元和 七元环双并合而成的有机化合物，其中1,4-苯并 二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的镇静剂。 中国药典收载有氯氮卓（利眠宁），并将安定和 硝基安定更名为地西泮和硝西泮。
HPLC法中归一化法检查
第三节 托烷类药物
托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇 与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠 茄生物碱和古柯生物碱，根据其结构特征均属于 杂环类药物。现以最常用的典型药物硫酸阿托品 和氢溴酸东莨菪碱为例，就其鉴别和杂质检查的 有关问题进行讨论。
（一） 典 型 药 物 结 构