胰岛素及降血糖药物PPT课件
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【临床应用】 ❖ 糖尿病 :
2 型（NIDDM），饮食控制无效。 对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量。 对1型和胰腺切除者无效。 ❖ 尿崩症：氯磺丙脲、格列本脲。
第28页/共36页
【不良反应】
(1) 胃肠不适反应： (2) 严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡。 (3) 肝损害： （氯磺丙脲）
第4页/共36页
第一节 胰岛素（insulin ）类药
❖ 用途：糖尿病。 ❖ 来源：猪、牛胰岛素（单组分胰岛素），
人工合成人胰岛素，1972年 基因工程重组人胰岛素，1982年， 注射剂， 雾化吸入剂，2006年，FDA批准。
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人胰岛素分子一级结构
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【药理作用】
❖ 降血糖作用： 使正常人血糖↓，二代 > 一代，200
倍 对胰岛功能低下，提高B细胞功能。 改善胰岛素抵抗。
❖ 抗利尿作用： 氯磺丙脲、格列本脲， 促进 ADH 分泌。 第26页/共36页
作用机制： 1. B细胞膜磺酰脲-受体→ Ca2+内流↑，
促进Insulin释放。 2. Insulin受体上调， 提高敏感性。 3. 抑制胰高血糖素。
第31页/共36页
五. 餐时血糖调节药 瑞格列奈（repaglinide），1998年
❖ 机制：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 ❖ 作用特点：
降低餐后血糖，快、较强、短。 ❖ 应用： 2型糖尿病，老年糖尿病。
第32页/共36页
第三节 新型降血糖药物
一. 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）靶点药物
GLP-1：肠黏膜L细胞表达， 作用：葡萄糖依赖性促进B细胞分泌，
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胰岛素制剂分类及作用时间
insulin
分类
制剂
维持时间
短效：速效胰岛素
6-8h， 静脉、皮下
中效：低精蛋白锌胰岛素 18-24h， 皮下
珠蛋白锌胰岛素
12-18h， 皮下
长效：精蛋白锌胰岛素
24-36h， 皮下
甘精胰岛素
22-
皮下
给药途径
给药时间： 餐前给药。
第11页/共36页
四. 体内过程
第24页/共36页
磺酰脲类药动学参数比较
达峰时间
t1/2
甲苯磺丁脲 3～5h
8h
格列本脲
2～6h
10～16h
格列吡嗪
1～2h
2～6h
格列齐特
2～6h
10～12h
维持时间 6～12h 16～24h 6～10h 12～24h
特点：口服吸收快，血浆蛋白结合率90%以上。 第二代：作用时间长，发生低血糖少。 第三代：抗血小板作用。
2. 促进葡萄糖转运 3. 改善脂肪代谢紊乱:
降低甘油三酯，增加HDL-C，抗AS。 4. 抑制血小板聚集、炎症反应， 5. 改善肾小球病变。
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临床应用： 2型糖尿病，胰岛素抵抗者。 与磺酰脲类或胰岛素联合应用。
不良反应： 嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等 曲格列酮肝毒性大。
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刺激B细胞增殖分化， 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。
依克那肽（exenatide） ： GLP-1受体激动药 2006年，FDA
Sitagliptin Phosphate ：抑制GLP-1的分解， 2006年，FDA
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二. 胰淀粉样多肽类似物
醋酸普兰林肽 （pramlintide acetate）
第20页/共36页
【药理作用】
Insulin 增敏药
1. 降血糖作用: 改善胰岛素抵抗
机制： 激活过氧化物酶增殖体受体γ( PPARγ)， 调节胰岛素反应性基因转录： ⑴ 增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性； ⑵ 改善胰岛B细胞功能； ⑶ 脂肪细胞瘦素（leptin） ↓ 、TNFα↓。
第21页/共36页
特点： 延缓葡萄糖的吸收， 抑制胰高血 糖素的分泌， 减少肝糖生成和释放， 降低 糖尿病血糖波动， 1型、2型辅助治疗， 改善总体血糖控制的作用。
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复习思考
降血糖药分类及代表药物？ 胰岛素、磺酰脲类及胰岛素增敏药的药理作 用、临床应用和不良反应？ -葡萄糖苷酶抑制药、双胍类降血糖作用特 点？
降血糖作用明显。 ❖ 不良反应：乳酸性酸血症、酮血症，FDA禁阿卡波糖（acarbose，拜唐苹）：降糖新药 伏格列波糖（voglibose） ❖ 机制：抑制小肠-糖苷酶，降低葡萄糖水解 速度，减缓葡萄糖吸收。 ❖ 应用： IDDM、 NIDDM，单独或与其它降 糖药合用。
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感谢您的观看！
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2. 急性并发症： 高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒。
3. 慢性并发症： 动脉粥样硬化：心，脑，肾，肢体。 视网膜病变。 肺结核，皮肤化脓感染，真菌感染。
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➢ 胰岛素类 insulin ➢ 口服降血糖药（oral hypoglycemic ）
胰岛素增敏剂 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 餐后血糖调节药 新型降糖药
二. 磺酰脲类 Sulfonylurea
• 甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖宁） ❖ 氯磺丙脲（chlorpropamide，P-607） 二代： ❖ 格列本脲（glibenclamide，优降糖） ❖ 格列吡嗪（glipizide，吡磺环已脲） ❖ 格列齐特（gliclazide，达美康） ❖ 格列喹酮（gliquidone，糖适平）
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一. 胰岛素增敏剂（insulin-sensitizing drugs ）
针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性
—— 2 型糖尿病治疗
噻唑烷酮类化合物：（TZD） 罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 曲格列酮（troglitazone） 环格列酮，恩格列酮
抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放， 应用胰岛素，大量饮酒 严重低血糖，至死亡。
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第二节 口服降血糖药物
oral hypoglycemic agent
作用： 增加对胰岛素的敏感性， 促进胰岛 B 细胞释放胰岛素， 保存胰岛 B 细胞功能， 减少血糖的来源。
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Insulin增敏药 罗格列酮、环格列酮 磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲 双胍类 甲福明、苯乙福明 葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖 餐后血糖调节药 瑞格列奈
• 机制：胰岛素抗体，
受体下调，
膜葡萄糖转运 第16页/共36页 蛋白异常。
【drug interaction】
1. 噻嗪类、速尿：抑制内源性胰岛素分泌； 2. 糖皮质激素：升高血糖，拮抗胰岛素作用； 3. -受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，
掩盖早期低血糖症状，可致严重低血糖。 4. 保泰松：加强胰岛素作用。 5.乙醇：
三. Insulin preparation 制剂 Injection insulin ：注射胰岛素 1. 口服无效。提取，单组分胰岛素； 2. 加锌、加珠蛋白、精蛋白 溶解度↓，稳定 延缓吸收 中或长效制剂 ； 3. 室温或4℃冷藏保存。冷冻可致活性下降。 Breathe insulin: 吸入胰岛素， 2006年，FDA
insulin
蛋白水解酶
皮 下 注
与受体结合 发挥作用
肾胰岛素酶水解
射
短肽或 氨基酸
特点：口服易破坏，皮下注射， 急需时可静脉滴注。 代谢快、半衰期短，皮下t1/2：10min。
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五. 临床应用
1. 重症糖尿病（IDDM ，1型） 2. 非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2 型）
饮食、用药综合治疗。分级。 3. 糖尿病并发症：
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一. 药理作用
❖ 糖代谢：降低血糖。促糖原合成，抑制糖原分解、抑制糖异生；加速葡萄糖氧化、 使葡萄糖利用增加。
❖ 脂肪代谢：促进合成、抑制分解；减少游离脂肪酸和丙酮的生成。 ❖ 蛋白质代谢：促进合成、抑制分解。 ❖ 促进糖原合成→促进K+内流→ 血[K+] ↓。
酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷。
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4. 应激： 重度感染、消耗性疾病、 高热、妊娠、手术等。
5. 补钾： 急性高钾血症、细胞内钾缺乏。
6. 极化液：胰岛素、葡萄糖、氯化钾 防治心肌梗塞后心律失常。
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六.不良反应
❖ 过敏反应：重组人胰岛素少见。
❖ 低血糖症： 胰岛素过量。快、常见。 血糖<40mg%，昏迷、惊厥、休克，死亡 受体阻断剂阻断代偿性反应，掩盖症状。
糖尿病 （Diabetes Mellitus， DM以)糖代谢紊乱为主要症状的代谢性疾病。
• 病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等， 胰岛素分泌不足和（或）作用障碍。
• 分类：
1 型(insulin-dependent diabetes mellitus,
IDDM) 2 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,
胆汁淤滞性黄疸。少数、定期检查。 ⑷ CNS症状：
氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济失调等。 ⑸ 过敏反应：皮疹，药热，红斑。
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三. 双胍类 biguanides
二甲双胍（metformin，甲福明） 苯乙双胍（phenformine，苯乙福明） ❖ 作用:
促进脂肪组织摄取葡萄糖，促糖酵解， 减少肠道吸收，抑制糖异生。 ❖ 应用: 轻症糖尿病，伴肥胖者。
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二. 作用机制
insulin
胰 岛 素 与 靶 细 胞 膜 受 体 结 合 ， 激 活 Ty r ， 产 生 一 系 列 的 生 物 效 应 。
胰岛素受体（糖蛋白）： 肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等。
胰岛素样生长因子（IGF）受体： IGF-1、IGF-2受体。
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第9页/共36页
❖ 胰岛素抵抗：（insulin resistance, INR） 急性抵抗：应激状态所致。 慢性抵抗：抗胰岛素抗体（AIRA）产生。
❖ 注射部位脂肪萎缩。
第15页/共36页
insulin resistance — 胰岛素耐受性：
• 慢性抵抗为主，
• 定义：病人胰岛素用量高于正常，
降低。
> 200U，但生物效应明显
NIDDM) 第1页/共36页
1 型糖尿病 (IDDM） 10% 自身免疫性 B细胞破坏，分泌绝对不足， 胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差。
2 型糖尿病 （NIDDM） 90% B细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏， 部分需胰岛素治疗，口服降血糖药有效。
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临床表现及预后：
1. 代谢紊乱综合症：metabolic disorder syndrome 胰岛素 高血糖 多饮, 多尿, 多食, 体重减少。
【临床应用】 ❖ 糖尿病 :
2 型（NIDDM），饮食控制无效。 对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量。 对1型和胰腺切除者无效。 ❖ 尿崩症：氯磺丙脲、格列本脲。
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【不良反应】
(1) 胃肠不适反应： (2) 严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡。 (3) 肝损害： （氯磺丙脲）
第4页/共36页
第一节 胰岛素（insulin ）类药
❖ 用途：糖尿病。 ❖ 来源：猪、牛胰岛素（单组分胰岛素），
人工合成人胰岛素，1972年 基因工程重组人胰岛素，1982年， 注射剂， 雾化吸入剂，2006年，FDA批准。
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【药理作用】
❖ 降血糖作用： 使正常人血糖↓，二代 > 一代，200
倍 对胰岛功能低下，提高B细胞功能。 改善胰岛素抵抗。
❖ 抗利尿作用： 氯磺丙脲、格列本脲， 促进 ADH 分泌。 第26页/共36页
作用机制： 1. B细胞膜磺酰脲-受体→ Ca2+内流↑，
促进Insulin释放。 2. Insulin受体上调， 提高敏感性。 3. 抑制胰高血糖素。
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五. 餐时血糖调节药 瑞格列奈（repaglinide），1998年
❖ 机制：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 ❖ 作用特点：
降低餐后血糖，快、较强、短。 ❖ 应用： 2型糖尿病，老年糖尿病。
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第三节 新型降血糖药物
一. 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）靶点药物
GLP-1：肠黏膜L细胞表达， 作用：葡萄糖依赖性促进B细胞分泌，
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胰岛素制剂分类及作用时间
insulin
分类
制剂
维持时间
短效：速效胰岛素
6-8h， 静脉、皮下
中效：低精蛋白锌胰岛素 18-24h， 皮下
珠蛋白锌胰岛素
12-18h， 皮下
长效：精蛋白锌胰岛素
24-36h， 皮下
甘精胰岛素
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给药途径
给药时间： 餐前给药。
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四. 体内过程
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磺酰脲类药动学参数比较
达峰时间
t1/2
甲苯磺丁脲 3～5h
8h
格列本脲
2～6h
10～16h
格列吡嗪
1～2h
2～6h
格列齐特
2～6h
10～12h
维持时间 6～12h 16～24h 6～10h 12～24h
特点：口服吸收快，血浆蛋白结合率90%以上。 第二代：作用时间长，发生低血糖少。 第三代：抗血小板作用。
2. 促进葡萄糖转运 3. 改善脂肪代谢紊乱:
降低甘油三酯，增加HDL-C，抗AS。 4. 抑制血小板聚集、炎症反应， 5. 改善肾小球病变。
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临床应用： 2型糖尿病，胰岛素抵抗者。 与磺酰脲类或胰岛素联合应用。
不良反应： 嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等 曲格列酮肝毒性大。
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刺激B细胞增殖分化， 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。
依克那肽（exenatide） ： GLP-1受体激动药 2006年，FDA
Sitagliptin Phosphate ：抑制GLP-1的分解， 2006年，FDA
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二. 胰淀粉样多肽类似物
醋酸普兰林肽 （pramlintide acetate）
第20页/共36页
【药理作用】
Insulin 增敏药
1. 降血糖作用: 改善胰岛素抵抗
机制： 激活过氧化物酶增殖体受体γ( PPARγ)， 调节胰岛素反应性基因转录： ⑴ 增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性； ⑵ 改善胰岛B细胞功能； ⑶ 脂肪细胞瘦素（leptin） ↓ 、TNFα↓。
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特点： 延缓葡萄糖的吸收， 抑制胰高血 糖素的分泌， 减少肝糖生成和释放， 降低 糖尿病血糖波动， 1型、2型辅助治疗， 改善总体血糖控制的作用。
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复习思考
降血糖药分类及代表药物？ 胰岛素、磺酰脲类及胰岛素增敏药的药理作 用、临床应用和不良反应？ -葡萄糖苷酶抑制药、双胍类降血糖作用特 点？
降血糖作用明显。 ❖ 不良反应：乳酸性酸血症、酮血症，FDA禁阿卡波糖（acarbose，拜唐苹）：降糖新药 伏格列波糖（voglibose） ❖ 机制：抑制小肠-糖苷酶，降低葡萄糖水解 速度，减缓葡萄糖吸收。 ❖ 应用： IDDM、 NIDDM，单独或与其它降 糖药合用。
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感谢您的观看！
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2. 急性并发症： 高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒。
3. 慢性并发症： 动脉粥样硬化：心，脑，肾，肢体。 视网膜病变。 肺结核，皮肤化脓感染，真菌感染。
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➢ 胰岛素类 insulin ➢ 口服降血糖药（oral hypoglycemic ）
胰岛素增敏剂 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 餐后血糖调节药 新型降糖药
二. 磺酰脲类 Sulfonylurea
• 甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖宁） ❖ 氯磺丙脲（chlorpropamide，P-607） 二代： ❖ 格列本脲（glibenclamide，优降糖） ❖ 格列吡嗪（glipizide，吡磺环已脲） ❖ 格列齐特（gliclazide，达美康） ❖ 格列喹酮（gliquidone，糖适平）
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一. 胰岛素增敏剂（insulin-sensitizing drugs ）
针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性
—— 2 型糖尿病治疗
噻唑烷酮类化合物：（TZD） 罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 曲格列酮（troglitazone） 环格列酮，恩格列酮
抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放， 应用胰岛素，大量饮酒 严重低血糖，至死亡。
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第二节 口服降血糖药物
oral hypoglycemic agent
作用： 增加对胰岛素的敏感性， 促进胰岛 B 细胞释放胰岛素， 保存胰岛 B 细胞功能， 减少血糖的来源。
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Insulin增敏药 罗格列酮、环格列酮 磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲 双胍类 甲福明、苯乙福明 葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖 餐后血糖调节药 瑞格列奈
• 机制：胰岛素抗体，
受体下调，
膜葡萄糖转运 第16页/共36页 蛋白异常。
【drug interaction】
1. 噻嗪类、速尿：抑制内源性胰岛素分泌； 2. 糖皮质激素：升高血糖，拮抗胰岛素作用； 3. -受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，
掩盖早期低血糖症状，可致严重低血糖。 4. 保泰松：加强胰岛素作用。 5.乙醇：
三. Insulin preparation 制剂 Injection insulin ：注射胰岛素 1. 口服无效。提取，单组分胰岛素； 2. 加锌、加珠蛋白、精蛋白 溶解度↓，稳定 延缓吸收 中或长效制剂 ； 3. 室温或4℃冷藏保存。冷冻可致活性下降。 Breathe insulin: 吸入胰岛素， 2006年，FDA
insulin
蛋白水解酶
皮 下 注
与受体结合 发挥作用
肾胰岛素酶水解
射
短肽或 氨基酸
特点：口服易破坏，皮下注射， 急需时可静脉滴注。 代谢快、半衰期短，皮下t1/2：10min。
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五. 临床应用
1. 重症糖尿病（IDDM ，1型） 2. 非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2 型）
饮食、用药综合治疗。分级。 3. 糖尿病并发症：
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一. 药理作用
❖ 糖代谢：降低血糖。促糖原合成，抑制糖原分解、抑制糖异生；加速葡萄糖氧化、 使葡萄糖利用增加。
❖ 脂肪代谢：促进合成、抑制分解；减少游离脂肪酸和丙酮的生成。 ❖ 蛋白质代谢：促进合成、抑制分解。 ❖ 促进糖原合成→促进K+内流→ 血[K+] ↓。
酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷。
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4. 应激： 重度感染、消耗性疾病、 高热、妊娠、手术等。
5. 补钾： 急性高钾血症、细胞内钾缺乏。
6. 极化液：胰岛素、葡萄糖、氯化钾 防治心肌梗塞后心律失常。
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六.不良反应
❖ 过敏反应：重组人胰岛素少见。
❖ 低血糖症： 胰岛素过量。快、常见。 血糖<40mg%，昏迷、惊厥、休克，死亡 受体阻断剂阻断代偿性反应，掩盖症状。
糖尿病 （Diabetes Mellitus， DM以)糖代谢紊乱为主要症状的代谢性疾病。
• 病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等， 胰岛素分泌不足和（或）作用障碍。
• 分类：
1 型(insulin-dependent diabetes mellitus,
IDDM) 2 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,
胆汁淤滞性黄疸。少数、定期检查。 ⑷ CNS症状：
氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济失调等。 ⑸ 过敏反应：皮疹，药热，红斑。
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三. 双胍类 biguanides
二甲双胍（metformin，甲福明） 苯乙双胍（phenformine，苯乙福明） ❖ 作用:
促进脂肪组织摄取葡萄糖，促糖酵解， 减少肠道吸收，抑制糖异生。 ❖ 应用: 轻症糖尿病，伴肥胖者。
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二. 作用机制
insulin
胰 岛 素 与 靶 细 胞 膜 受 体 结 合 ， 激 活 Ty r ， 产 生 一 系 列 的 生 物 效 应 。
胰岛素受体（糖蛋白）： 肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等。
胰岛素样生长因子（IGF）受体： IGF-1、IGF-2受体。
第8页/共36页
第9页/共36页
❖ 胰岛素抵抗：（insulin resistance, INR） 急性抵抗：应激状态所致。 慢性抵抗：抗胰岛素抗体（AIRA）产生。
❖ 注射部位脂肪萎缩。
第15页/共36页
insulin resistance — 胰岛素耐受性：
• 慢性抵抗为主，
• 定义：病人胰岛素用量高于正常，
降低。
> 200U，但生物效应明显
NIDDM) 第1页/共36页
1 型糖尿病 (IDDM） 10% 自身免疫性 B细胞破坏，分泌绝对不足， 胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差。
2 型糖尿病 （NIDDM） 90% B细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏， 部分需胰岛素治疗，口服降血糖药有效。
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临床表现及预后：
1. 代谢紊乱综合症：metabolic disorder syndrome 胰岛素 高血糖 多饮, 多尿, 多食, 体重减少。