谷胱甘肽与支气管哮喘

垦丛匿堂堕咝丕缍坌堑！！！！至筮！！鲞箜！塑皇！！墨！！旦ｉ！墅！！！！！ｉ墨！坚型璺！！：墅２：！！！！：∑！！：！！：盟！：！谷胱甘肽与支气管哮喘
朱运福戴爱国胡瑞成
谷胱甘肽是真核细胞中普遍存在的含疏基三肽，所含巯基约占细胞内非蛋白疏基的９０％，是细胞内重要的还原性物质，在保护细胞免受亲电子复合物和外源性毒物等氧化性物质所致的氧化损伤中发挥重要的作用，同时也是半胱氨酸的贮存及运输形式，还参与免疫及炎症的调节。

氧化／抗氧化失衡在支气管哮喘（哮喘）慢性气道炎症反应中具有重要意义。

本文就谷胱甘肽在支气管哮喘发病的作用机制研究进展作一综述。

１谷胱甘肽合成及调节机制
谷胱甘肽在胞质中合成，肺上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等广泛合成谷胱甘肽。

谷胱甘肽的合成分两步：①７一谷氨酸与半胱氨酸合成７一谷氨酰半胱氨酸；②７－谷氨酰半胱氨酸与甘氨酸合成谷胱甘肽，以上两步反应分别由７一谷氨酰半胱氨合成酶（７一ＧＣＳ）和谷胱甘肽合成酶催化。

谷胱甘肽合成主要受合成底物半胱氨酸和７－ＧＣＳ调节，而谷胱甘肽合成酶无调节作用；谷胱甘肽浓度对７－ＧＣＳ的活性具有反馈调节作用。

细胞外的还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）被ｒ谷氨酰转肽酶（７－ＧＴ）分解为谷氨酸及半胱氨酰甘氨酸，谷氨酸及半胱氨酰甘氨酸再进入细胞内进行循环利用。

７一ＧＴ是膜结合酶，催化基团位于细胞外，肺上皮细胞具有较高的ｒＧＴ活性，有较高的利用呼吸道上皮内村液中ＧＳＨ的能力。

细胞外的胱氨酸通过Ｎａ＋依赖性的可诱导的Ｘｃ～特殊转运系统转运至细胞内，然后经还原成半胱氨酸，用于ＧＳＨ合成；细胞外的半胱酸也可主动转运至细胞内。

ＧＳＨ还原系统对维持细胞内ＧＳＨ也发挥重要作用。

谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＰｘ）催化还原型ＧＳＨ与氧化性物质发生反应，生成氧化型谷胱甘肽（ＧＳＳＧ），ＧＳＳＧ再被谷胱甘肽还原酶还原成ＧＳＨ。

７一ＧＣＳ是ＧＳＨ合成反应的限速酶，由催化重链（７一ＧＣＳ—ＨＳ）和调节轻链（７ＧＣＳ－ＬＳ）组成，两链间以二硫链结合。

在人类染色体上，７－ＧＣＳ－ＨＳ和ｒＧＣＳ－ＬＳ的编码基因分别位于６Ｐ１２、１Ｐ２１。

７－ＧＣＳ－ＨＳ具有“看家基因”的共同特征，其启动子区有ＴＡＴＡ盒、ＣＡＡＴ盒、ＧＣ盒基序以及金属反应元件
作者单位：４１０００１长沙，湖南省老年医院湖南省老年医学研究所呼吸疾病研究室
（ｍｅｔａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＭＲＥ）、抗氧化剂反应元件（ａｎｔｉ—ｏｘｉｄａｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＡＲＥ）、激活蛋白一１（ａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｎｔ一１，ＡＰ一１）结合位点、核因子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）结合位点。

ｙ—ＧＣＳ－ＬＳ基因也具有“看家基因”的共同特征，启动子区含有ＭＲＥ、ＡＰ－１和ＡＰ一１样结合位点，没有发现ＮＦ－ｘＢ的结合位点和对应于ＡＲＥ的基序，但在一２９０：－３０１处有一亲电反应元件（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＥｐＲＥ）基序，ＥｐＲＥ序列及功能与ＡＲＥ相似，因此两基因的基础表达可能由相似的机制调控口］。

在生理条件下，８０％的７一ＧＣＳ与ＧＳＨ结合处于无活性状态，当细胞内ＧＳＨ减少时，７－ＧＣＳ游离出来，游离的７一ＧＣＳ重链与轻链构形发生变化，处于活性状态，催化ＧＳＨ合成，这一过程不需丫一ＧＣＳ的表达，是细胞快速抗氧化损伤反应机制。

目前认为氧化应激引起７－ＧＣＳ表达增加，主要与ｃ—ｊｕｎ、ｃ—ｆｏｓ及ＮＦ－ｘＢ表达及活性增高有关。

Ｃ—ｊｕｎ和ｃ—ｌｏｓ组成同源或异源二聚体转录因子ＡＰ一１、ＡＰ－１和ＮＦ－ＫＢ为氧化还原敏感性转录因子，当氧化应激时ＡＰ一１和ＮＦ—ｘＢ被激活，与７－ＧＣＳ启动子区ＡＰ一１及ＮＦ—ＪｃＢ结合位点结合，７－ＧＣＳ的表达增加。

在哮喘中，ＡＰ－１和ＮＦ—ＫＢ表达是增加的；ＡＰ一１和ＮＦ—ＫＢ在促进前炎性因子表达增加的同时也促进抗氧化基因的表达增加，如７一ＧＣＳ、ＭｎＳＯＤ、ＨＯ－１等，以提高细胞自身的抗损伤能力。

氧化剂所致７一ＧＣＳ表达增加的细胞信号转导通路还不十分清楚，可能与氧化还原敏感性细胞信号传导通路ＰＫＣ及ＭＡＰＫ有关。

２哮喘发病中的氧化应激机制
哮喘患者支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）和外周血中氧自由基增多且与疾病的严重程度相关。

此外，哮喘患者外周血中总抗氧化能力下降，同时脂质过氧化产物如丙二醛（ＭＤＡ）生成增加，提示同时存在系统氧化应激。

哮喘炎症过程中肺内活化的嗜酸粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞释放大量活性氧如Ｏ芗、Ｈ：Ｏ。

、ＯＨ·等；哮喘支气管诱导型一氧化氮合酶（ｉＮｏＳ）表达增加，ＮＯ生成增多，ＮＯ与Ｏ孑作用生成具有强氧化性的过氧亚硝酸阴离子（ＯＮＯＯ一）；ＯＨ·、Ｏ芗和ＯＮＯＯ一可与胞膜中的不饱和脂肪酸生成脂质过氧化物。

除了炎性细胞产
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垦丛堕堂唑堡墨缠坌婴！！！！至筮！！鲞箜！塑塞坐曼！！望生璺ｚ！里！！！ｉ鲤坚型墅！！塾２：！！！！！∑！！：！！：盟！：！
生自由基外，气道固有细胞如上皮细胞也能生成大量的自由基［２］。

此外，环境中的氧化物如空气污染也增加哮喘时活性氧（ＲＯＳ）的生成。

体外研究发现Ｈ：Ｏ：能够诱导人类气道反应性增加；动物研究发现雾化吸人黄嘌呤一黄嘌呤氧化酶产生的ＲＯＳ可以引起猫气道收缩和气道高反应性；临床研究也显示哮喘患者体内ＲＯＳ及脂质过氧化产物水平增高，且与疾病严重程度有关。

我室的研究表明哮喘豚鼠模型血清及肺组织中ＭＤＡ及活性氧增加，且与气道重塑及炎性细胞浸润程度呈正相关［３］。

ＲＯＳ通过引发细胞多价不饱和脂肪酸共价键上的脂质过氧化应，导致气道上皮细胞损伤脱落，加重炎性渗出，气道反应性增高。

近年来研究显示ＲｏＳ可作为细胞内重要的第二信使在细胞基因调控、细胞信号传导过程中发挥重要作用。

在平滑肌，ＲＯＳ可选择性地刺激平滑肌细胞ＩＰ３诱导的Ｃａ２＋释放，从而增强平滑收缩和促进相关基因的表达。

有实验表明细胞信号传导途径ＭＡＰＫ、ＪＡＫ—ＳＴＡＴ的激活受氧化应激的调节［４］，而ＭＡＰＫ、ＪＡＫ—ＳＴＡＴ的激活在哮喘中具有重要意义，如诱导平滑肌细胞增殖、促使肥大细胞脱颗粒、促进前炎性因子、趋化因子表达［５］、炎性介质的释放［６］、抑制嗜酸粒细胞凋亡。

ＲＯＳ还可激活成纤维细胞，参与气道结构重建；引起毛细血管渗透性增加，促进支气管黏膜水肿，增加气道黏液的分泌。

３谷胱甘肽在哮喘中的抗氧化应激作用
谷胱甘肽作为肺中最重要的抗氧化剂，是评价氧化应激的标志，谷胱甘肽以还原型（ＧＳＨ）和氧化型（ＧＳＳＧ）两种形式存在，ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比值下降表明存在氧化应激。

肺脏具有较高浓度的ＧＳＨ（６．１～１７．５ｎｍｏｌ／ｍｇ肺），呼吸道上皮内衬液中ＧＳＨ的浓度（２００～４００ｆｆｍｏｌ／１）是血浆中的１００倍。

维持呼吸道上皮衬液中ＧＳＨ高浓度具体机制还不清楚。

体外实验证明氧化应激可使培养的支气管上皮细胞丫一ＧＣＳ表达增加、ＧＳＨ合成增加［７］。

哮喘肺中丫一ＧＣＳ表达增加，７－ＧＣＳ活性增强，支气管上皮内衬液中总谷胱甘肽增多而ＧＳＨ减少，ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比率下降［３］，哮喘患者痰液中总谷胱甘肽和ＧＳＳＧ浓度增加［８］，哮喘恶化时呼出气中ＧＳＨ减少［９］，均表明ＧＳＨ对于哮喘氧化应激机制具有重要意义。

哮喘气道局部存在氧化应激，ＧＳＨ减少，ＧＳＳＧ增加’，ＧＳＨ／ＧＳＳＧ的比值下降，氧化应激使上皮细胞和炎性细胞内的ＮＦ－，：Ｂ和ＡＰ－１激活［１…，抗氧化基因如７－ＧＣＳ、锰过氧化物酶（ＭｎＳＯＤ）、血红素加氧酶（ＨＯ－１）表达上调。

哮喘肺内总谷胱甘肽增加可能与以下机制有关：①哮喘肺中存在氧化应激，ＧＳＨ消耗增加，ＧＳＨ对７一ＧＣＳ反馈抑制减弱，ＧＳＨ合成增加；②氧化应激激活氧化还原敏感性转录因子ＡＰ－１、ＮＦ－ＫＢ，促进丫一ＧＣＳ表达。

我室的研究表明７一ＧＣＳ的表达与ＡＰ一１、ＮＦ—ＫＢ呈正相关口嵋；③氧化应激时肺上皮细胞７一ＧＴ表达增加［１２｜，胱氨酸的转运加快［１３｜。

谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＰｘ）及谷胱甘肽Ｓ转肽酶（ＧＳＴ）以ＧＳＨ为底物，清除活性氧或活性氮及脂质过氧化物，这方面的研究较多，在此不做赘述。

４谷胱甘肽在哮喘中的抗炎作用
哮喘患者气道炎性细胞增多，同时释放多种炎性介质，从而进一步导致炎性细胞的浸润，形成放大效应。

正常细胞内ＧＳＨ／ＧＳＳＧ＞９０％，对维持细胞内还原环境和减少二硫键的形成十分重要，若此比值降低可引起蛋白质磷酸化和泛素化，通过促进抑制性核因子一．ｃＢ（Ｉ．ｃＢ）的降解从而激活ＮＦ－ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ活化可导致ｉＮＯＳ、ＩＬ－１、ＴＮＦ—ａ、ＩＬ＿８、ＩＬ一６、ＩＣＡＭ一１、ＧＭ－ＣＳＦ等前炎性细胞因子的表达；此外，氧化应激还能够经ＪＮＫ和Ｐ３８信号通路激活ＡＰ－１，从而促进炎症发展。

在动物实验中，口服Ｎ一乙酰半胱酸（ＮＡＣ），可减轻致敏小鼠支气管炎性细胞的浸润、降低毛细血管通透性、抑制ＮＦ—ＫＢ的表达［１引。

在哮喘肺中，ＡＰ一１的表达及ＮＦ一－ｃＢ的活性是增加的。

许多前炎性介质和抗氧化基因的表达是依赖氧化还原的信号传导机制调控的，在氧化应激和炎症时，细胞内ＧＳＨ／ＧＳＳＧ的水平可能决定前炎性介质及抗氧化基因的表达，ＧＳＨ作为抗氧化剂可以下调对氧化还原敏感的转录因子ＮＦ—ＫＢ和ＡＰ一１的活性。

含疏基抗氧化剂ＮＡＣ，通过增加细胞内ＧＳＨ水平和减少ＮＦ－．ｃＢ的活化，抑制上皮细胞及巨噬细胞炎性介质的释放［１引。

然而，也有相反的报道，ＮＡＣ可增加ＡＰ一１与ＤＮＡ的结合及反式激活［１引。

研究还表明内皮细胞中ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比例下降可增加内皮细胞黏附分子的表达，从而增加炎性细胞的浸润，氧化应激导致ＧＳＨ减少，可上调细胞间黏附分子（ＩＣ：ＡＭ一１）和血管细胞间黏分子（ＶＣＡＭ－１）的表达，从而使中性粒细胞浸润增加，而哮喘气道中性粒细胞的增加与哮喘严重程度相关。

体内、外实验表明，ＧＳＨ减少可导致气道上皮通透性增加。

利用７－ＧＣＳ的抑制剂丁硫氨酸亚矾胺（ＢＳＯ），亦可增加气道上皮的通透性。

因此，ＧＳＨ在保护支气管上皮完整，减轻支气管黏膜水肿方面发挥重要作用。

糖皮质激素是目前控制哮喘最有效的药物，可抑制转录因子ＮＦ—ＫＢ和ＡＰ－１的活性，然而在抗炎的同时可下调
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７－ＧＣＳ的表达，从而减弱机体的抗氧化能力。

我室的研究也表明，在哮喘豚鼠模型及哮喘患者给予地塞米松，可降低７一ＧＣＳ的活性及１＇－ＧＣＳ表达减少‘引。

５谷胱甘肽在哮喘中的免疫调节作用
哮喘患者存在免疫失调，目前认为Ｔｈｌ／Ｔｈ２淋巴细胞比例失调是哮喘的主要发病机制之一，Ｔｈｌ细胞主要合成和释放ＩＬ２、ＩＦＮ一７，主要调节免疫抗感染；而Ｔｈ２细胞主要合成ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＩＬ＿１３，主要调节变态反应，在哮喘支气管炎症中Ｔｈ２细胞相对增多，机体变态反应增强。

Ｐｅｔｅｒｓｏｎ等ｎ７３发现在抗原呈递细胞中的ＧＳＨ的水平，对调节Ｔｈｌ／Ｔｈ２的比例有重要作用。

炎性细胞内ＧＳＨ的水平可影响细胞信号传导和转录因子的活化，上调某些基因的表达如ＩＬ一８、ＩＬ一４［１引，而ＩＬ一４是合成ＩｇＥ必须的因子。

ＧＳＨ减少还可导致Ｔ细胞失活和凋亡。

此外，还原型ＧＳＨ还可增加淋巴细胞分泌ＩＦＮ－ｙ和减轻哮喘症状［１引。

６谷胱甘肽在哮喘中的抑制气道重构作用
哮喘发病早期，气道狭窄是可逆的，随着哮喘反复发作，可导致气道重塑，主要表现为支气管平滑肌肥大，气道上皮下纤维化及周围肺组织对气道的支持作用消失，导致气道阻塞不可逆。

细胞内ＧＳＨ参与氧化应激介导的气道重构，抑制细胞外基质的合成。

细胞内ＧＳＨ的减少导致基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）活化，增加细胞外基质的降解。

在成纤维细胞ｊＧＳＳＧ可致金属蛋白酶抑制物（ＴＩＭＰ）失活。

含疏基抗氧化剂如ＧＳＨ、Ｎ一乙酰半胱氨酸（ＮＡＣ）可抑制ＭＭＰ一１和ＭＭＰ一２的活化，同时增加ＴＩＭＰ的水平。

然而，哮喘患者雾化吸入ＧＳＨ、ＮＡＣ可引起支气管收缩，其主要原因是ＧＳＨ和ＮＡＣ富含疏基，易氧化形成亚硫酸盐，导致气道反应性增加。

７小结
哮喘是一种气道慢性炎性疾病，多种炎性细胞参与，释放多种细胞因子及炎性介质，导致炎症持续发展，同时存在氧化应激，促进炎症发展，形成恶性循环。

ＧＳＨ是肺内重要的抗氧化剂，其合成主要受７一ＧＣＳ、合成底物半胱氨酸及ＧＳＨ对ｙ－ＧＣＳ的反馈调节。

在哮喘中，ＧＳＨ可纠正氧化与抗氧化的失衡、抑制炎症发展、降低气道高反应性、调节免疫、抑制气道重塑。

抗氧化治疗如体外补充强有力的抗氧化剂或提高机体自身的抗氧化能力，可能成为今后治疗哮喘的新方法。

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