细粒棘球蚴通过STAT6促进巨噬细胞向M2型极化

细粒棘球蚴通过STAT6促进巨噬细胞向M2型极化①
冯叶叶许军英逯君霞侯隽王良海吴向未②陈雪玲（石河子大学医学院，石河子832002）
中图分类号R383.3文献标志码A文章编号1000-484X（2022）10-1158-06
［摘要］目的：探讨细粒棘球蚴通过调控巨噬细胞STAT6的表达介导其极化的机制。

方法：使用细粒棘球蚴囊液（EgCF）处理巨噬细胞系Raw264.7，以未加EgCF组作为对照组，qRT-PCR、ELISA、流式细胞术等实验检测M1、M2相关因子的表达水平，研究细粒棘球蚴对巨噬细胞极化的影响；使用EgCF处理巨噬细胞，并在实验组加入信号转导和转录激活因子6（STAT6）抑制剂，以未加抑制剂组及DMSO组作为对照组，qRT-PCR、流式细胞术等实验检测STAT6、M1、M2相关因子的表达水平，研究细粒棘球蚴通过调控巨噬细胞STAT6的表达，介导巨噬细胞极化的机制。

结果：EgCF促进STAT6和M2相关因子的表达（P<0.05），抑制M1相关因子的表达（P<0.05）。

STAT6抑制剂可抑制Raw264.7细胞中STAT6和M2相关因子表达，并上调
M1相关因子表达。

结论：EgCF通过促进STAT6的表达介导巨噬细胞向M2型极化。

［关键词］细粒棘球蚴；巨噬细胞；STAT6；极化
Echinococcus granulosus promotes macrophage polarization to M2type via STAT6
FENG Yeye，XU Junying，LU Junxia，HOU Jun，WANG Lianghai，WU Xiangwei，CHEN Xueling.School of Medicine，Shihezi University，Shihezi832002，China
［Abstract］Objective：To explore the mechanism of macrophage polarization mediated by Echinococcus granulosus through regulating STAT6expression in macrophage.Methods：Echinococcus granulosus cyst fluid（EgCF）was used to treat macrophages Raw264.7，the group without EgCF was used as a comparison control group.qRT-PCR，ELISA and flow cytometry were used to detect M1and M2-related factors in macrophages to study the effect of Echinococcus granulosus on macrophage polarization；macrophages were treated with EgCF，and an inhibitor of signal transducer and activator of transcription6（STAT6）was added to experimental group，while non-inhibitor group and DMSO group were used as control groups.qRT-PCR and flow cytometry were used to detect expressions of STAT6，M1and M2-related factors to investigate the mechanism by which Echinococcus granulosus mediates polariza⁃tion of macrophages by regulating expression of STAT6in macrophages.Results：EgCF promoted expressions of STAT6and M2-related factors（P<0.05）and inhibited expressions of M1-related factors（P<0.05）.STAT6inhibitor inhibited expressions of STAT6and M2-related factors and up-regulated expressions of M1-related factors in Raw264.7cells.Conclusion：EgCF mediates macrophage polariza⁃tion towards M2phenotype by promoting STAT6expression.
［Key words］Echinococcus granulosus；Macrophage；STAT6；Polarization
棘球蚴病是一种由棘球绦虫属绦虫的幼虫引起的人畜共患疾病，细粒棘球蚴（Echinococcus granu⁃losus）幼虫引起的囊性棘球蚴病较为常见。

中国西部是全球流行病最严重的地区之一，包括内蒙古、
四川、云南、西藏、陕西、甘肃、青海、宁夏、新疆和新疆生产建设兵团等9个省级行政区划的370个县［1-2］。

细粒棘球蚴的生命周期中主要包括中间宿主和终宿主，人类可以作为中间宿主，其临床症状与靶器官的损伤或功能障碍有关。

细粒棘球蚴的幼虫阶段主要居住在中间宿主的肝脏（70%）和肺部（20%），其余部分包括脑、脾、肾和心脏［3］。

细粒棘球蚴幼虫侵入实质脏器后，发生免疫逃逸，形成囊肿［4］。

囊肿破裂后会引起全身或局部过敏反应，甚至死亡，治疗复杂，对患者的生活质量产生了严重的影响［5］。

尽管人们已经对其进行了广泛地研究，然而，其相关分子机制仍不完全清楚。

doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2022.10.002
①本文受中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（2020-PT330-003）；国自然地区科学基金项目（82060297）；兵团财政科技计划项目区域创新引导计划（2021BB006）；石河子大学校级科研项目（ZZZC202132）资助。

②石河子大学医学院第一附属医院，石河子832008。

作者简介：冯叶叶，女，在读硕士，主要从事感染与免疫方面的研究，E-mail：1369922672@。

通信作者及指导教师：陈雪玲，女，博士，教授，博士生导师，主要从
事感染与免疫方面的研究，E-mail：chenxue-
ling@。

巨噬细胞在不同条件下，根据其释放的细胞因子、细胞表面标志物等不同，分为两种活化状态：M1型经典活化型和M2型替代活化型。

M1型巨噬细胞相关因子主要有CD86、TNF-α、IL-1β、IL-6等，发挥清除细菌病毒、促进炎症等效应。

M2型巨噬细胞相关因子主要包括CD206、IL-10、精氨酸酶1（argi⁃
nase，ARG1）、IL-4、TGF-β等，从而发挥抑制炎症、参与组织修复等效应［6］。

信号转导和转录激活因子STAT家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6［7］。

信号转导和转录激活因子6（signal trans⁃ducer and activator of transcription6，STAT6）在机体的各种生理病理过程中发挥重要作用，包括参与机体的免疫应答，参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等［8］。

STAT6的激活是巨噬细胞发挥功能的关键信号通路，是M2型巨噬细胞激活所必需的，IL-4和IL-13是M2型巨噬细胞的关键因子，通过STAT6发挥作用，诱导其磷酸化并促进STAT6参与基因的转录［9］。

棘球蚴病作为一种感染性疾病，对于STAT6的表达研究尚未见报道。

因此，本研究探讨细粒棘球蚴感染是否可影响巨噬细胞向M2型极化，进一步采用STAT6抑制剂探讨STAT6在细粒棘球蚴诱导巨噬细胞M2型极化中的作用，为进一步研究治疗囊性棘球蚴病的潜在分子靶标提供理论依据。

1材料与方法
1.1材料
1.1.1细粒棘球蚴囊液来源细粒棘球蚴囊液（Echinococcus granulosus cyst fluid，EgCF）采集于新疆维吾尔自治区石河子市屠宰场病羊肝脏。

1.1.2细胞来源巨噬细胞系Raw264.7购自上海生命科学研究院细胞库。

1.1.3主要仪器与试剂DMEM高糖培养基（货号：C11995500BT）、特级胎牛血清FBS（货号：04-
001-A）、青链霉素（货号：SV30010）、ACK红细胞裂解液（货号：A1049201）、磷酸盐缓冲液PBS（货号：c20012500bt）购自美国Life-Gibco公司；二甲基亚砜DMSO（货号：＃D8370）购自北京索莱宝生物公司；总RNA提取试剂盒（货号：R6834-01）购自美国Omega生物技术公司；Nanodrop2000购自Thermo Fisher Scientific，USA；逆转录试剂盒（货号：K1622）购自赛默飞世尔科技有限公司；荧光染料SYBR GreenⅡ（货号：RR820A）购自TaKaRa；PE anti-mouse CD206（货号：85-12-2061-80）、PE anti-mouse TNF-α（货号：12-7321-81）、Intracellular Fixa⁃tion/Permeabilization Buffer（货号：88-8824-00）、Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set（货号：00-5523-00）、Cell Stimulation Cocktail（plus protein transport inh）（货号：00-4975-93）购自eBioscience公司；重组Anti-STAT6抗体（货号：ab32520）购自Abcam公司；STAT6抑制剂AS1517499（货号：HY-100614）购自美国MCE生物科技公司；FITC标记山羊抗兔（货号：ZF-0311）购自北京中杉金桥公司；Mouse IL-6ELISA Kit（货号：70-EK2062/2）购自联科集团有限公司。

逆转录仪器（TaKaRa，11007136）；荧光定量PCR仪（美国Bio-Rad公司，785BR11656）；流式细胞仪（安捷伦科技有限公司，45-2-2005-3352-1）；酶标仪（赛默飞世尔科技有限公司，3001-2140）。

1.1.4引物根据Genebank中小鼠β-actin、STAT6、CD206、IL-4、ARG1、TGF-β、TNF-α、IL-1β、IL-6的基因序列，应用Blast进行分析和比较，选取合适的区域合成引物，所有引物由上海生工生物工程公司合成（表1）。

表1qRT-PCR引物Tab.1qRT-PCR primers
Primer name β-actin STAT6 CD206 IL-4 ARG1 TGF-βTNF-αIL-1βIL-6
Forward（5´-3´）CGTGAAAAGACCCAGATCA CTCTGTGGGGCCTAATTTCCA CTACAAGGGATCGGGTTTATGGA GGTCTCAACCCCCAGCTAGT CTCCAAGCCAAAGTCCTTAGAG GAGCCCGAAGCGGACTACTA CCTGTAGCCCACGTCGTAG GCAACTGTTCCTGAACTCAACT TAGTCCTTCCTACCCCAATTTCC
Reverse（5´-3´）
CACAGCCTGGATGGCTACGT
CATCTGAACCGACCAGGAACT
TTGGCATTGCCTAGTAGCGTA
GCCGATGATCTCTCTCAAGTGAT
AGGAGCTGTCATTAGGGACATC
TGGTTTTCTCATAGATGGCGTTG
GGGAGTGAGCAAGGTACAACCC
ATCTTTTGGGGTCCGTCAACT
TTGGTCCTTAGCCACTCCTTC
1.2方法
1.2.1EgCF的采集及制备采用清水冲洗、乙醇消毒感染细粒棘球蚴病的新鲜羊肝脏，50ml洁净注射器抽取包囊中清澈无污染的单囊型包囊囊液，注入无菌容器，移入无菌操作台，用0.22μm滤菌器过滤囊液，分装备用。

1.2.2巨噬细胞系Raw264.7的培养配制DMEM 完全培养基（50ml离心管中加入1ml青链霉素、
5ml特级胎牛血清FBS、44ml DMEM高糖培养基）。

细胞以1×106个/孔铺于6孔板，并加入适量DMEM 完全培养基培养。

1.2.3STAT6抑制剂使用浓度的配制取20μl STAT6抑制剂原液（10mmol/L），加入180μl DMEM 高糖培养基中充分溶解混匀，吸出20μl再加入180μl DMEM高糖培养基中充分溶解混匀，吸出20μl再加入180μl DMEM高糖培养基中充分溶解混匀，即倍比稀释1000倍，再分别取4.2μl、20μl稀释液加入DMEM完全培养基与EgCF混合液中，共2ml，其最终浓度为21nmol/L、100nmol/L［10］。

1.2.4EgCF处理巨噬细胞各孔加入1.75ml DMEM完全培养基。

0h组：加入0.25ml DMEM完全培养基；24h组：加入0.25ml EgCF。

在37℃、5%CO2培养箱内培养，在24h收集细胞（各设３个复孔）及细胞培养上清液备用［检测细胞因子前6h加入Cell Stimulation Cocktail（plus protein transport inh）］。

1.2.5EgCF与STAT6抑制剂处理巨噬细胞
0nmol/L组：加入1.75ml DMEM完全培养基、0.25ml EgCF；21nmol/L和100nmol/L组：加入0.25ml EgCF，STAT6抑制剂AS1517499分别以21nmol/L和100nmol/L浓度加入，补充加入DMEM完全培养基至2ml；溶剂组：加入DMSO。

在37℃、5%CO2培养箱内培养24h，收集细胞备用。

1.2.6定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测STAT6、CD206、IL-4、ARG1、TGF-β、IL-6、TNF-α、IL-1β的表达使用总RNA提取试剂盒提取巨噬细胞中的RNA，Nanodrop2000检测各组样品浓度。

逆转录试剂盒在逆转录仪器中进行反转录（70℃5min，4℃2min）、扩增（42℃60min，70℃5min，4℃∞）得到cDNA。

使用荧光定量PCR仪检测，反应体系总体积20μl：cDNA1.6μl，正向引物0.8μl，反向引物0.8μl，荧光染料SYBR GreenⅡ10μl，ddH2O 6.8μl；反应条件：95℃30s预变性；95℃5s变性，60℃30s退火/延伸，共39个循环。

引物序列见表1。

结果用Bio-Rad CFX96Manager进行分析。

1.2.7流式细胞术检测STAT6、CD206、TNF-α的表达弃培养上清液，PBS洗1遍，加入适量PBS，采用细胞刮轻柔刮掉细胞，将细胞转移至1.5ml离心管，2000r/min离心5min，弃PBS，进行如下处理。

细胞胞浆内CD206、TNF-α染色组处理：使用Intracellular Fixation/Permeabilization Buffer，每管加入100μl PBS、200μl IC Fixation Buffer固定液固定细胞，室温孵育30min，2000r/min离心5min，弃上清；每管加入1ml1×Permeabilization，室温孵育15min，2000r/min离心5min，弃上清；逐管加入1×Permeabilization配好的抗体PE anti-mouse CD206（1∶200）、PE anti-mouse TNF-α（1∶20），悬浮振荡细胞，室温避光孵育30min；每管加入1ml1×Permea⁃bilization，2000r/min离心5min，弃上清，加入300μl PBS悬浮振荡细胞，在1h内使用流式细胞仪检测。

细胞核内STAT6染色组处理：使用Foxp3/ Transcription Factor Staining Buffer Set，每管加入100μl PBS、200μl Fixation/Permeabilization固定液固定细胞，室温避光孵育30min，2000r/min离心5min，弃上清；每管加入1ml1×Permeabilization，室温孵育15min，2000r/min离心5min，弃上清；逐管加入1×Permeabilization配制好的抗体Anti-STAT6（1∶30），悬浮振荡细胞，室温避光孵育1h；每管加入1ml1×Permeabilization，2000r/min离心5min，弃上清；逐管加入1×Permeabilization配好的抗体FITC-labeled goat anti-rabbit（1∶100），悬浮振荡细胞，室温避光孵育1h；每管加入1ml1×Permeabilization，2000r/min离心5min，弃上清，加入300μl PBS悬浮振荡细胞，在1h内使用流式细胞仪检测。

1.2.8ELISA检测上清液中IL-6的量收集细胞培养上清液，4℃、300g离心10min去除沉淀物，离心后的上清液直接用来检测。

参照Mouse IL-6ELISA Kit说明书，倍比稀释标准品，第一排每孔按照稀释后的浓度梯度依次加入100μl；每个样本孔加入100μl细胞培养上清液，再向所有孔中加入50μl稀释的检测抗体（1∶100），300r/min振荡并于室温孵育1.5h。

弃液体洗板6次并甩干。

每孔加100μl 稀释的辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素（1∶100），300r/min振荡并于室温孵育30min。

弃液体洗板6次并甩干。

每孔加入100μl显色底物TMB，室温避光孵育15min左右（肉眼观察第5孔有淡蓝色，空白孔无蓝色）。

加入终止液终止反应，30min内使用酶标仪测定吸光度（A450和A570），绘制标准曲线并计算各样品浓度。

1.3统计学方法使用GraphPad Prism7.0软件进行统计学分析，3组及以上组间的差异采用One-
Way ANOVA检验，两组间的差异采用t检验，P< 0.05代表差异具有统计学意义，ns代表差异无统计学意义。

2结果
2.1EgCF抑制M1型巨噬细胞相关因子的表达
为了研究细粒棘球蚴对巨噬细胞的影响，采用EgCF 和巨噬细胞系Raw264.7进行体外研究，EgCF的最终浓度为0.5mg/ml。

EgCF处理巨噬细胞24h，通过qRT-PCR检测M1型巨噬细胞分泌的促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α的mRNA表达水平（图1A~C），ELISA检测IL-6蛋白表达水平（图1D），流式细胞术检测TNF-α蛋白表达水平（图1E）。

结果显示：与0h 相比，EgCF处理巨噬细胞24h后，M1型标志物IL-6、IL-1β、TNF-α的mRNA和蛋白表达均下降（P< 0.01）。

2.2EgCF促进M2型巨噬细胞相关因子的表达qRT-PCR检测M2型巨噬细胞表面标志物CD206以及分泌的抑炎因子IL-4、ARG1、TGF-β的mRNA表达水平（图2A~D），流式细胞术检测CD206蛋白表达水平（图2E）。

结果显示：与0h相比，EgCF处理巨噬细胞24h后，M2型巨噬细胞相关因子CD206、IL-4、ARG1、TGF-β的表达均上升（P<0.05）。

提示EgCF可促进巨噬细胞表型向M2型极化。

2.3EgCF促进Raw264.7细胞中STAT6的表达qRT-PCR检测巨噬细胞中STAT6的mRNA表达水平发现，STAT6表达呈升高趋势（图3A，P<0.01）；流式细胞术检测巨噬细胞中STAT6的蛋白表达水平，发现其与mRNA表达水平一致（图3B，P<0.001）。

提示EgCF可促进巨噬细胞中STAT6表达。

但EgCF 是否通过促进STAT6的表达促使巨噬细胞向M2型极化需进一步研究。

2.4STAT6抑制剂AS1517499可有效抑制STAT6的表达进一步探讨EgCF是否通过STAT6影响巨噬细胞的极化类型。

流式细胞术结果显示，STAT6抑制剂与EgCF处理巨噬细胞24h后，加入21nmol/L STAT6抑制剂组与DMSO组相比STAT6的表达差异无统计学意义（图4A，P>0.05），而加入100nmol/L STAT6抑制剂组与DMSO组相比STAT6
表达差异有
Note：A.Expression of STAT6in macrophage detected by qRT-PCR at 0h，24h after EgCF infection；B.Left：Expression of STAT6in
macrophage detected by flow cytometry at0h，24h after EgCF in⁃
fection；Right：Statistical analysis of percentages of STAT6.**.
P<0.01，***.P<0.001.
图3EgCF对Raw264.7细胞中STAT6表达的影响
Fig.3Effect of EgCF on STAT6expression in Raw264.7
cells
Note：A~D.Expressions of CD206，IL-4，ARG1，TGF-βin macro⁃phage detected by qRT-PCR at0h，24h after EgCF infection；
E.Left：Expression of CD206in macrophage detected by flow
cytometry at0h，24h after EgCF infection；Right：Statistical
analysis of percentages of CD206.*.P<0.05.
图2EgCF对M2型巨噬细胞相关分子表达的影响
Fig.2Effect of EgCF on expressions of M2polarization related
molecules
Note：A~C.Expressions of IL-6，IL-1β，TNF-αin macrophage detected
by qRT-PCR at0h，24h after EgCF infection；D.Expression of
IL-6in macrophage detected by ELISA at0h，24h after EgCF
infection；E.Left：Expression of TNF-αin macrophage detected
by flow cytometry at0h，24h after EgCF infection；Right：Statis⁃
tical analysis of percentages of TNF-α.*.P<0.05，**.P<0.01，
****.P<0.0001.
图1EgCF对M1型巨噬细胞相关分子表达的影响
Fig.1Effect of EgCF on expressions of M1polarization
related molecules
统计学意义（图4B ，P <0.01）。

qRT -PCR 结果显示，100nmol/L STAT6抑制剂抑制了STAT6的表达，差异有统计学意义（图4C ，P <0.05）。

提示100nmol/L
STAT6抑制剂可有效抑制STAT6表达。

2.5STAT6抑制剂抑制M2型巨噬细胞相关因子的表达
进一步使用100nmol/L STAT6抑制剂与
EgCF 处理巨噬细胞24h ，qRT -PCR 检测M1型和M2型巨噬细胞相关因子的表达水平。

结果显示：M2型巨噬细胞相关因子CD206、TGF -β、IL -4的表达被抑制（图5A~C ，P >0.05），而M1型巨噬细胞相关因子IL -6的表达被促进（图5D ，P >0.05）。

提示100nmol/L STAT6抑制剂可逆转EgCF 诱导的巨噬细胞极化类型转变，促进巨噬细胞向M1型极化、抑制其向M2
型极化。

3讨论
棘球蚴病的常见受累器官为肝脏。

在炎症的
发生发展过程中，固有免疫是防御的第一道防线，是肝脏受到损伤刺激后首先发生的，巨噬细胞在固有免疫反应中发挥重要的作用［11］。

巨噬细胞极化是调节炎症反应的重要机制［12］。

有文献报道，肝脏浸润的M2型巨噬细胞具有免疫抑制作用［13］。

已有研究发现，细粒棘球蚴能够促进巨噬细胞向M2型极化［14］。

课题组猜测其可能与细粒棘球蚴发生免疫逃逸有关。

有研究发现核转录因子对巨噬细胞的极化起重要作用。

CD11b +细胞中的STAT6信号通过促进IL -4分泌，并增加M2型巨噬细胞促进肺癌进展［15］。

敲除STAT6能够阻止M2型巨噬细胞的极化和叶酸肾病中单核细胞向成纤维细胞的转变，从而减缓肾纤维化进程［16］。

STAT6能够促进巨噬细胞向M2型极化以抑制动脉粥样硬化[17]。

但在细粒棘球蚴上未见相关研究。

因此，课题组在体外研究了感染细粒棘球蚴时STAT6诱导的巨噬细胞极化。

研究证实STAT6抑制剂可促进巨噬细胞向M1型极化。

本实验中EgCF 处理巨噬细胞24h 后，STAT6和
M2型巨噬细胞相关因子IL -4、ARG1、TGF -β
表达水
Note ：A.Left ：Expression of STAT6in macrophage detected by flow
cytometry when macrophages were treated with EgCF and 21nmol/L STAT6inhibitor for 24h ；Right ：Statistical analysis of percentages of STAT6；B.Left ：Expression of STAT6in macrophage detected by flow cytometry when macrophages were treated with EgCF and
100nmol/L STAT6inhibitor for 24h ；Right ：Statistical analysis of percentages of STAT6；C.Expression of STAT6in macrophage detected by qRT -PCR when macrophages were treated with EgCF and 100nmol/L STAT6inhibitor for 24h.*.P <0.05，**.P <
0.01；ns.The difference was not statistically significant.
图4STAT6抑制剂对Raw264.7细胞中STAT6表达的抑制作用
Fig.4
Inhibitory effect of STAT6inhibitor on expression of STAT6in Raw264.7
cells
Note ：A~D.Expressions of CD206，TGF -β，IL -4，IL -6in macrophage
detected by qRT -PCR when macrophages were treated with EgCF and 100nmol/L STAT6inhibitor for 24h.*.P <0.05，**.P <
0.01；ns.The difference was not statistically significant.
图5STAT6抑制剂对EgCF 诱导的巨噬细胞极化的作用Fig.5
Effect of STAT6inhibitor on EgCF induced macro⁃phage polarization
平升高，同时M1型巨噬细胞相关因子IL-6、IL-1β、TNF-α表达水平降低。

使用STAT6抑制剂后，M1型相关因子的表达水平均被提升，M2型相关因子的表达水平均被抑制。

提示在细粒棘球蚴感染中STAT6可促进巨噬细胞表型向M2型极化。

综上所述，课题组猜测细粒棘球蚴促进STAT6表达，使巨噬细胞向抑炎的M2型极化，因此课题组采用STAT6抑制剂抑制了STAT6的表达，发现其可减少EgCF诱导的M2极化，可能对逆转EgCF的免疫逃逸具有重要作用。

本研究也揭示了STAT6可能作为治疗细粒棘球蚴感染的一个新靶点。

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［收稿2022⁃03⁃29修回2022⁃04⁃26］
（编辑陈阳）。