中药新药临床前安全性评价
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
毒理学与临床的关系 . 毒理研究是为临床服务; . 毒理研究的思路和目的与临床基本一致，只是主 体不同，临床前新药的评价要密切结合临床试验;
综合审评和联系人制度
. 促使新药研发和创新思路逐步与国际接轨 . 从审评角度引导新药开发向研究行为过渡 . 取代以往固守、套用技术指导原则的模式 . 以科学方法完善药品研制过程和审评机制
面的信息来指导临床应用。 ★动物毒理试验的局限性：临床仍 有
风险。 ★动物与人的敏感性不同，假阴性
毒理学研究的对策
.设法减少动物试验设计上的不足 参考、、、、的信息,选择合理
的采样和检测时机。
．应重视一般药理学（安全药 理）的研究。
．更仔细并合理地选择动物种属 （敏感动物)。
．重视生化指标和全身（免疫 淋巴）器官脏器重量检测，采 用新技术检测血液学指标。
二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制死亡人 乙二醇磺胺酏剂造成人死亡 有机锡（）胶囊引起人视力障碍 沙利度胺（, 反应停）使万余名新生儿先天畸形 氯碘喹啉造成千人失明或下肢瘫痪
关于中药 在中国，传统上认为绝大多数中药无毒。
中药在临床上出现的毒性有关报道增多: 马兜铃酸,雷公藤，大黄蒽醌等。
新药中的未知毒性成份越来越多。
中药的特点
化学实体（ ）：
. 多种成分（组分）的集合体；
. 多种中药有效成分或有效分子群并不明 确；
. 中药中各成分之间的相互作用知之甚少；
中药的特点
临床治疗方面的特点： . 中医是复方用药； . 辩证施治，病证结合； . 广泛和长期的临床应用基础；
中药的特点
药理作用的特点： . 多种成分、多靶点、综合作用； . 生物活性缓和； . 一般来说，毒副作用较低；
目前对急毒试验的看法
（治疗重症肌无力）。 甲磺丁脲：人体应用的报道和小鼠测
定的报道发表在同一期的杂志上。 事实上甲磺丁脲在人体应用前也 仅仅做了小鼠的急性毒性试验。
有利方面
•临床试用方便 •发现新药机会多 •研究周期短 •成功率高 •研究新药的积极性高
不利方面
•毒理研究少; •临床事故出现较多; •有些毒性在临床使用几年后才出现; •不断出现药害“事件”
原药材有国家标准，且文献报道无“三致” 作用，提取的同结构类型化合物无致癌作用 且该受试物致突变试验阴性；
无生殖毒性和长期毒性试验未发现有增生作
动物与人在毒性反应上的差别
以动物试验来预测药物临床毒性的局限性： 中药注射剂的一些不良反应报道 国际生命科学研究院的研究 临床前毒性研究实验
药品动物试验毒性与临床毒性一致性 的国际研究
局部毒性研究
皮肤、粘膜毒性试验： ）局部刺激性试验 ）局部过敏试验（光敏试验，被动皮肤过 敏试验等）
静脉（肌肉）用药毒性试验： ）血管（肌肉）刺激性试验 ）溶血试验
基本目的
. 找出毒性剂量： 单次、重复给药的毒 性剂量；
. 确定安全范围： 起效而不中毒，范围 越大越好；
. 发现毒性反应： 为临床安全监护提供 依据，
100 90 80 70 70 60 50 40 30 20 10 0
Ñô ÐÔ Ò» ÖÂ ÂÊ
ÈË Óë ¶¯ ïÎ
·Ç Äö ³Ý àÀ
Äö ³Ý Àà
动物毒性试验与人临床毒性反 应的阳性一致率为
非啮齿类动物单独预测的阳性 一致率为
啮齿类动物为
年代临床前毒性研究资料
1009080源自706055
中的地位和作用 三、临床前安全性研究所涉及的内容 四、急性毒性试验在新药评价中的作用 五、长期毒性试验在新药评价中的作用 六、毒理学试验结果的综合分析 七、新药申报资料中的常见问题分析
概述
药品的概念和基本要求
治疗、预防和诊断疾病 安全、有效、质量可控 安全第一
药品非临床研究质量管理规范
()
美国 日本 欧盟 中国于年由国家科委颁布，年由签署 局长令实施。
急性毒性试验
是指动物内单次或多次给药后在 或中，连续观察动物所产生的毒性反 应及死亡情况。
定性：毒性反应性质（中毒表 现）、毒性出现和消失的时间、 毒性涉及的组织器官、中毒过程 中的特征、可能的死亡原因等。
定量：观察毒性反应与剂量的关 系、近似致死量（）、最大耐受 量（）或最大给药量、半数致死 量（）、致死剂量（）；小动物 以 作指标，大动物以作指标。
50
40
30
20
10
0 Ô¤²â ÂÊ
Rat Dog Rat&Dog
名病人种药物反应 预测种占 预测占 占
的临床毒性是在一个月或更短时 间的动物试验中被预测到的。
结果提示：动物毒性试验预测主要临 床毒性的重要，但同时又存在明显的 不足之处，即对某些系统毒性的预见 性较差。
这就提醒人们：
★不能期望仅用从动物实验中得到 全
中药临床前安全性评价的特点
考虑： . 毒理学上的要求不同； . 动物与人在毒性反应上的差别。
毒理学上的不同
一、 急性毒性试验 . 给药途径 中药：
、类药：二种给药途径或动物测定； 其它类别：一种临床给药途径即可。 化学药： 采用二种动物和或给药途径分别测定。
毒理学上的不同
一、 急性毒性试验 . 最大给药量的测定 中药：
．加强实验室中对动物各项 正常生理指标的数据背景资料
（ ）的研究。
．必要时采用其他非常规的试 验方法和模型，以加强毒性 机理研究（肝药酶的研究）
．可直接用人体组织及分子生物 学技术等进行毒理实验。
药品临床前安全性研究 所涉及的内容
全身毒性和局部毒性研究
全身毒性研究：
．急性毒性试验； ．长期毒性试验； ．特殊毒性试验； ．药物依赖性试验； ．一般药理（安全药理）
中药的特点
中药和化药在研制程序上的差异 . 化学药品研制的程序：
实验室筛选 (先导化合物) 新药开发轨道 临床研究
生产与销售
. 中药开发研制的程序： 临床实践筛选 (候选化合物)
中药复方制剂
来源于长期临床实践，有人用历史。
安全性评价有别于植物药和以有效成分 或有效部位制成的新制剂，更有别于化药。
意义
①了解新药的急性毒性强度； ②为临床研究、试验、使用时的毒副反
应检测提供参考依据； ③为不同提取工艺产品的毒性比较
以及 配伍用药或联合用药时药物的相
互 作用情况提供参考依据。
④.可计算新药相对毒性参数：
（治疗指数）、 （安全范围）（）
×；（无害量）
⑤.为长期毒性、蓄积毒性及特殊毒性试 验（如生殖毒性试验高剂量为母鼠的最 大耐受量，微核试验的最高剂量一般采 用，长期毒性试验的高剂量一般采用同 种动物）的观察指标及剂量选择提供参 考依据；
有毒与无毒的界限
如何区分药物和毒物:
不同剂量; 不同临床主治; 不同给药途径;
生理盐水(小鼠 )； 蒸馏水(小鼠)
新药发展的历史
世纪前年：新药发展空前迅速
年 磺胺类药物、抗生素、抗微生物药物、
抗精神失常药、抗高血压药、抗肿瘤药、 抗心绞痛药、抗心律失常药、调血脂药、 利尿药、螯合剂等。
但是
氯丙嗪： 临床使用前没做过几项指标 酶抑宁： 几乎没做过毒性试验就上临床应用
毒理学上的不同
. 致癌试验： 临床上连续用药个月以上的药物及慢性
或复发性疾病需间断性长期反复治疗的药 物，需进行致癌试验；
具有遗传毒性的药物往往具有致癌性，若 这类药物预期长期应用于临床时，应进行 致癌试验；
若在长期毒性试验中发现有癌前病变的药
毒理学上的不同
可考虑免做致癌试验的条件：
肿瘤治疗剂或应用于预期寿命短暂人群的药 物，不要求进行致癌试验；
临床前安全性评价在中药新药 创制中的地位和作用
毒理学技术审评的审评依据
．法律：药品管理法 ．法规：药品注册管理办法 ．技术指导原则：毒理学 ．毒理学专业知识
临床前安全评价的目的
☆ 提供新药危害程度的科学依据 ☆ 预测上市后对人体的有害程度 ☆ 淘汰危害大的 ☆ 权衡有危害的 ☆ 通过危害小的 ☆ 理想的是没有危害的新药
预防毒副反应发 生… …
. 寻找毒性靶器官：为药物毒性防治提供
基本要求
．课题负责人：扎实理论、经验、法规； ．试验者： 受过专门训练、业内人士…
在试验记录上签字； ．受试物： 制备工艺基本稳定，质控成
熟；试剂：批号、厂家、规格； ．动物： 符合国家科技部规定的等级动物
要求（ ）。 一般用成年；必要时用特定年 龄、性别、模型动物
中药Ⅰ类、 部分Ⅱ类新药，已经很难用传统的中医理论 阐述其功能主治，从化学本质、毒性潜力上有别于传统的 中药。尤其是中药注射剂。
开发中药新药必须认识
对Ⅰ类、 部分Ⅱ类新药毒性的 了解已经没有传统的参考背景，对 其用药的安全性就更应加以重视。
只有通过动物的毒理学试验才能 为临床人体试验研究提供毒理方面 的参考依据。
医药卫生中国药大国家新药筛选实验室制作临床前研究国家新药筛选实验室目录一概述二临床前安全性评价在中药新药创制中的地位和作用三临床前安全性研究所涉及的内容四急性毒性试验在新药评价中的作用五长期毒性试验在新药评价中的作用六毒理学试验结果的综合分析七新药申报资
国家新药筛选实验室
目录
一、概述 二、临床前安全性评价在中药新药创制
．仪器设备：符合要求、厂家、规格、专人定期
校验、误差在允许范围内。
．试验设计：随机、对照、重复三原则。
．试验记录：要求客观采用的仪器记录、表格化、
标准化。遇有未预见的现象及时记
录；试验中差错应立即在记录中写明
情况。原始记录至少要保持到药品
上市后年。
．结果：
统计学处理，结合客观实际恰当
下结
论。
急性毒性试验 在新药安全性评价中的作用
毒理学上的不同
. 生殖毒性试验： 一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性
试验和围产期毒性试验。
动物应选用大鼠，其中致畸敏感期试验 需用两种动物（大鼠和兔）进行试验。从 节省研发单位的时间出发，致畸敏感期兔 试验和围产期毒性试验可在批准进行临床 研究后，在临床试验期间进行。
以上原则要求适用于一般的一类新药。 对部分具有特殊性的新药，可免做部分或
毒理学上的不同
此处所称毒性药材，系指入国务院《医疗用 毒性药品管理办法》的中药品种。即：砒石、砒 霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附 子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、 青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生 千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升 丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。
以动物能耐受的最大浓度、最大体积的 药量单次或一日内次给药。（体重、死亡分 布表） 化学药：
在测定最大给药量时，一般采用单次给药， 而不采用一日多次给药的方式。
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 三、四类中药可免做长期毒性试验的条件 () 给药周期在一周之内； () 药材符合法定标准； () 无毒性药材； () 无反、畏等配伍禁忌； () 未经化学处理（水、乙醇粗提除外）； () 难以测出，或给药剂量大于生药；
化学药：一般要求长期毒性试验给药期应为 临床用药期的倍。
毒理学上的不同
三、 特殊毒性试验（“三致”试验） 中药： . 只有一类新药才要求做“三致”试验； .强调以体内试验为主。
化学药： . 均做“三致”试验； . 体外、体内试验同等重要。
毒理学上的不同
. 致突变试验：
一般可参照化药的相关要求来进行，但 中药制剂若有其特殊性时，如溶解度、值 等问题，难以进行体外试验者(，染色体畸 变试验)，可只进行体内试验(小鼠微核试 验)。
临床前安全评价的措施
综合分析 权衡利弊 客观评价
为临床安全、有效用药，提供 毒理学参考依据
临床前安全评价的作用
. 预测临床用药时可能出现的毒性反应； . 制定临床检测、预防措施； . 推算临床研究时，人用药的安全参考剂
量和安全范围； . 确立禁忌证，限制用药人群。
毒理学与药学、临床间的关系
毒理学与药学的关系 . 毒理评价是以药学为基础和前提的（物质基础）： . 药物结构，组分、杂质（相关物质）含量、理化 性质、剂型（辅料）、稳定性等，与其毒理作用 密切相关。
凡在近年来发现所研制的药材（原料）有毒 性作用或在复方中含有有毒组份的均按毒性药材 处理。
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 外用三、四类中药制剂，如不含毒性药材 或有毒成分，可免做长期毒性试验。
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 在下述情况下，三、四类中药可用大鼠进 行长期毒性试验。
() 处方中各味中药材符合法定标准； () 无毒性药材； () 无反、畏等配伍禁忌；
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 在下述情况下，给药周期可为临床用药期 的倍 () 三、四类中药； () 处方中各味中药材符合法定标准； () 无毒性药材； () 无反、畏等配伍禁忌； () 未经化学处理（水、乙醇粗提除外）； () 难以测出，或给药剂量大于生药；
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 其它中药一般要求长期毒性试验给药周期 应为临床用药期的倍。
综合审评和联系人制度
. 促使新药研发和创新思路逐步与国际接轨 . 从审评角度引导新药开发向研究行为过渡 . 取代以往固守、套用技术指导原则的模式 . 以科学方法完善药品研制过程和审评机制
面的信息来指导临床应用。 ★动物毒理试验的局限性：临床仍 有
风险。 ★动物与人的敏感性不同，假阴性
毒理学研究的对策
.设法减少动物试验设计上的不足 参考、、、、的信息,选择合理
的采样和检测时机。
．应重视一般药理学（安全药 理）的研究。
．更仔细并合理地选择动物种属 （敏感动物)。
．重视生化指标和全身（免疫 淋巴）器官脏器重量检测，采 用新技术检测血液学指标。
二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制死亡人 乙二醇磺胺酏剂造成人死亡 有机锡（）胶囊引起人视力障碍 沙利度胺（, 反应停）使万余名新生儿先天畸形 氯碘喹啉造成千人失明或下肢瘫痪
关于中药 在中国，传统上认为绝大多数中药无毒。
中药在临床上出现的毒性有关报道增多: 马兜铃酸,雷公藤，大黄蒽醌等。
新药中的未知毒性成份越来越多。
中药的特点
化学实体（ ）：
. 多种成分（组分）的集合体；
. 多种中药有效成分或有效分子群并不明 确；
. 中药中各成分之间的相互作用知之甚少；
中药的特点
临床治疗方面的特点： . 中医是复方用药； . 辩证施治，病证结合； . 广泛和长期的临床应用基础；
中药的特点
药理作用的特点： . 多种成分、多靶点、综合作用； . 生物活性缓和； . 一般来说，毒副作用较低；
目前对急毒试验的看法
（治疗重症肌无力）。 甲磺丁脲：人体应用的报道和小鼠测
定的报道发表在同一期的杂志上。 事实上甲磺丁脲在人体应用前也 仅仅做了小鼠的急性毒性试验。
有利方面
•临床试用方便 •发现新药机会多 •研究周期短 •成功率高 •研究新药的积极性高
不利方面
•毒理研究少; •临床事故出现较多; •有些毒性在临床使用几年后才出现; •不断出现药害“事件”
原药材有国家标准，且文献报道无“三致” 作用，提取的同结构类型化合物无致癌作用 且该受试物致突变试验阴性；
无生殖毒性和长期毒性试验未发现有增生作
动物与人在毒性反应上的差别
以动物试验来预测药物临床毒性的局限性： 中药注射剂的一些不良反应报道 国际生命科学研究院的研究 临床前毒性研究实验
药品动物试验毒性与临床毒性一致性 的国际研究
局部毒性研究
皮肤、粘膜毒性试验： ）局部刺激性试验 ）局部过敏试验（光敏试验，被动皮肤过 敏试验等）
静脉（肌肉）用药毒性试验： ）血管（肌肉）刺激性试验 ）溶血试验
基本目的
. 找出毒性剂量： 单次、重复给药的毒 性剂量；
. 确定安全范围： 起效而不中毒，范围 越大越好；
. 发现毒性反应： 为临床安全监护提供 依据，
100 90 80 70 70 60 50 40 30 20 10 0
Ñô ÐÔ Ò» ÖÂ ÂÊ
ÈË Óë ¶¯ ïÎ
·Ç Äö ³Ý àÀ
Äö ³Ý Àà
动物毒性试验与人临床毒性反 应的阳性一致率为
非啮齿类动物单独预测的阳性 一致率为
啮齿类动物为
年代临床前毒性研究资料
1009080源自706055
中的地位和作用 三、临床前安全性研究所涉及的内容 四、急性毒性试验在新药评价中的作用 五、长期毒性试验在新药评价中的作用 六、毒理学试验结果的综合分析 七、新药申报资料中的常见问题分析
概述
药品的概念和基本要求
治疗、预防和诊断疾病 安全、有效、质量可控 安全第一
药品非临床研究质量管理规范
()
美国 日本 欧盟 中国于年由国家科委颁布，年由签署 局长令实施。
急性毒性试验
是指动物内单次或多次给药后在 或中，连续观察动物所产生的毒性反 应及死亡情况。
定性：毒性反应性质（中毒表 现）、毒性出现和消失的时间、 毒性涉及的组织器官、中毒过程 中的特征、可能的死亡原因等。
定量：观察毒性反应与剂量的关 系、近似致死量（）、最大耐受 量（）或最大给药量、半数致死 量（）、致死剂量（）；小动物 以 作指标，大动物以作指标。
50
40
30
20
10
0 Ô¤²â ÂÊ
Rat Dog Rat&Dog
名病人种药物反应 预测种占 预测占 占
的临床毒性是在一个月或更短时 间的动物试验中被预测到的。
结果提示：动物毒性试验预测主要临 床毒性的重要，但同时又存在明显的 不足之处，即对某些系统毒性的预见 性较差。
这就提醒人们：
★不能期望仅用从动物实验中得到 全
中药临床前安全性评价的特点
考虑： . 毒理学上的要求不同； . 动物与人在毒性反应上的差别。
毒理学上的不同
一、 急性毒性试验 . 给药途径 中药：
、类药：二种给药途径或动物测定； 其它类别：一种临床给药途径即可。 化学药： 采用二种动物和或给药途径分别测定。
毒理学上的不同
一、 急性毒性试验 . 最大给药量的测定 中药：
．加强实验室中对动物各项 正常生理指标的数据背景资料
（ ）的研究。
．必要时采用其他非常规的试 验方法和模型，以加强毒性 机理研究（肝药酶的研究）
．可直接用人体组织及分子生物 学技术等进行毒理实验。
药品临床前安全性研究 所涉及的内容
全身毒性和局部毒性研究
全身毒性研究：
．急性毒性试验； ．长期毒性试验； ．特殊毒性试验； ．药物依赖性试验； ．一般药理（安全药理）
中药的特点
中药和化药在研制程序上的差异 . 化学药品研制的程序：
实验室筛选 (先导化合物) 新药开发轨道 临床研究
生产与销售
. 中药开发研制的程序： 临床实践筛选 (候选化合物)
中药复方制剂
来源于长期临床实践，有人用历史。
安全性评价有别于植物药和以有效成分 或有效部位制成的新制剂，更有别于化药。
意义
①了解新药的急性毒性强度； ②为临床研究、试验、使用时的毒副反
应检测提供参考依据； ③为不同提取工艺产品的毒性比较
以及 配伍用药或联合用药时药物的相
互 作用情况提供参考依据。
④.可计算新药相对毒性参数：
（治疗指数）、 （安全范围）（）
×；（无害量）
⑤.为长期毒性、蓄积毒性及特殊毒性试 验（如生殖毒性试验高剂量为母鼠的最 大耐受量，微核试验的最高剂量一般采 用，长期毒性试验的高剂量一般采用同 种动物）的观察指标及剂量选择提供参 考依据；
有毒与无毒的界限
如何区分药物和毒物:
不同剂量; 不同临床主治; 不同给药途径;
生理盐水(小鼠 )； 蒸馏水(小鼠)
新药发展的历史
世纪前年：新药发展空前迅速
年 磺胺类药物、抗生素、抗微生物药物、
抗精神失常药、抗高血压药、抗肿瘤药、 抗心绞痛药、抗心律失常药、调血脂药、 利尿药、螯合剂等。
但是
氯丙嗪： 临床使用前没做过几项指标 酶抑宁： 几乎没做过毒性试验就上临床应用
毒理学上的不同
. 致癌试验： 临床上连续用药个月以上的药物及慢性
或复发性疾病需间断性长期反复治疗的药 物，需进行致癌试验；
具有遗传毒性的药物往往具有致癌性，若 这类药物预期长期应用于临床时，应进行 致癌试验；
若在长期毒性试验中发现有癌前病变的药
毒理学上的不同
可考虑免做致癌试验的条件：
肿瘤治疗剂或应用于预期寿命短暂人群的药 物，不要求进行致癌试验；
临床前安全性评价在中药新药 创制中的地位和作用
毒理学技术审评的审评依据
．法律：药品管理法 ．法规：药品注册管理办法 ．技术指导原则：毒理学 ．毒理学专业知识
临床前安全评价的目的
☆ 提供新药危害程度的科学依据 ☆ 预测上市后对人体的有害程度 ☆ 淘汰危害大的 ☆ 权衡有危害的 ☆ 通过危害小的 ☆ 理想的是没有危害的新药
预防毒副反应发 生… …
. 寻找毒性靶器官：为药物毒性防治提供
基本要求
．课题负责人：扎实理论、经验、法规； ．试验者： 受过专门训练、业内人士…
在试验记录上签字； ．受试物： 制备工艺基本稳定，质控成
熟；试剂：批号、厂家、规格； ．动物： 符合国家科技部规定的等级动物
要求（ ）。 一般用成年；必要时用特定年 龄、性别、模型动物
中药Ⅰ类、 部分Ⅱ类新药，已经很难用传统的中医理论 阐述其功能主治，从化学本质、毒性潜力上有别于传统的 中药。尤其是中药注射剂。
开发中药新药必须认识
对Ⅰ类、 部分Ⅱ类新药毒性的 了解已经没有传统的参考背景，对 其用药的安全性就更应加以重视。
只有通过动物的毒理学试验才能 为临床人体试验研究提供毒理方面 的参考依据。
医药卫生中国药大国家新药筛选实验室制作临床前研究国家新药筛选实验室目录一概述二临床前安全性评价在中药新药创制中的地位和作用三临床前安全性研究所涉及的内容四急性毒性试验在新药评价中的作用五长期毒性试验在新药评价中的作用六毒理学试验结果的综合分析七新药申报资
国家新药筛选实验室
目录
一、概述 二、临床前安全性评价在中药新药创制
．仪器设备：符合要求、厂家、规格、专人定期
校验、误差在允许范围内。
．试验设计：随机、对照、重复三原则。
．试验记录：要求客观采用的仪器记录、表格化、
标准化。遇有未预见的现象及时记
录；试验中差错应立即在记录中写明
情况。原始记录至少要保持到药品
上市后年。
．结果：
统计学处理，结合客观实际恰当
下结
论。
急性毒性试验 在新药安全性评价中的作用
毒理学上的不同
. 生殖毒性试验： 一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性
试验和围产期毒性试验。
动物应选用大鼠，其中致畸敏感期试验 需用两种动物（大鼠和兔）进行试验。从 节省研发单位的时间出发，致畸敏感期兔 试验和围产期毒性试验可在批准进行临床 研究后，在临床试验期间进行。
以上原则要求适用于一般的一类新药。 对部分具有特殊性的新药，可免做部分或
毒理学上的不同
此处所称毒性药材，系指入国务院《医疗用 毒性药品管理办法》的中药品种。即：砒石、砒 霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附 子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、 青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生 千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升 丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。
以动物能耐受的最大浓度、最大体积的 药量单次或一日内次给药。（体重、死亡分 布表） 化学药：
在测定最大给药量时，一般采用单次给药， 而不采用一日多次给药的方式。
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 三、四类中药可免做长期毒性试验的条件 () 给药周期在一周之内； () 药材符合法定标准； () 无毒性药材； () 无反、畏等配伍禁忌； () 未经化学处理（水、乙醇粗提除外）； () 难以测出，或给药剂量大于生药；
化学药：一般要求长期毒性试验给药期应为 临床用药期的倍。
毒理学上的不同
三、 特殊毒性试验（“三致”试验） 中药： . 只有一类新药才要求做“三致”试验； .强调以体内试验为主。
化学药： . 均做“三致”试验； . 体外、体内试验同等重要。
毒理学上的不同
. 致突变试验：
一般可参照化药的相关要求来进行，但 中药制剂若有其特殊性时，如溶解度、值 等问题，难以进行体外试验者(，染色体畸 变试验)，可只进行体内试验(小鼠微核试 验)。
临床前安全评价的措施
综合分析 权衡利弊 客观评价
为临床安全、有效用药，提供 毒理学参考依据
临床前安全评价的作用
. 预测临床用药时可能出现的毒性反应； . 制定临床检测、预防措施； . 推算临床研究时，人用药的安全参考剂
量和安全范围； . 确立禁忌证，限制用药人群。
毒理学与药学、临床间的关系
毒理学与药学的关系 . 毒理评价是以药学为基础和前提的（物质基础）： . 药物结构，组分、杂质（相关物质）含量、理化 性质、剂型（辅料）、稳定性等，与其毒理作用 密切相关。
凡在近年来发现所研制的药材（原料）有毒 性作用或在复方中含有有毒组份的均按毒性药材 处理。
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 外用三、四类中药制剂，如不含毒性药材 或有毒成分，可免做长期毒性试验。
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 在下述情况下，三、四类中药可用大鼠进 行长期毒性试验。
() 处方中各味中药材符合法定标准； () 无毒性药材； () 无反、畏等配伍禁忌；
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 在下述情况下，给药周期可为临床用药期 的倍 () 三、四类中药； () 处方中各味中药材符合法定标准； () 无毒性药材； () 无反、畏等配伍禁忌； () 未经化学处理（水、乙醇粗提除外）； () 难以测出，或给药剂量大于生药；
毒理学上的不同
二、 长期毒性试验 . 其它中药一般要求长期毒性试验给药周期 应为临床用药期的倍。