阳性精神分裂症及其脑机制

阳性精神分裂症及其脑机制

精神药理学研究发现，正常人服用一些药物，如苯丙胺(Am-phetamine)左旋多巴(L-Dopa)和利他灵(Ritalin)等，如果药物剂量足够大或服用多次，可引起幻觉、妄想等类似精神分裂症的阳性症状。已经缓解的精神分裂症病人，服用这些药可导致疾病复发，症状不明显的精神分裂症病人服用这些药可使病情迅速恶化。动物实验证明，这些药物引起脑内多巴胺类神经递质功能增强。苯丙胺能促进多巴胺从突触前的囊泡中大量释放到突触间隙。左旋多巴可以透过脑血屏障直接进入脑内，成为合成多巴胺的原料，促进多巴胺的生成。相反，一些能解除精神分裂症阳性症状的药物，如氯丙嗪(Chloropromazine)、利血平等，均能降低多巴胺递质作用。

利血平促使突触前束梢内大量单胺类神经速质耗竭，以致神经冲动传来时，该神经末梢无法再向突触间隙释放递质。氯丙壤等抗精神病药物阻断多巴胺递质的释放和与突触后膜受体的结合。这类精神药理学资料表明多巴胺神经递质功能亢进或降低与精神分裂阳性症状的出现、加重或缓解之间呈一定相关性。因此，70年代初曾认为多巴胺神经递质的生成及功能亢进是精神分裂症产生的脑机制。当时曾一度认为，服用抗精神病药物引起副作用类巴金森氏症状出现，可能是最有效的治疗剂量。因为当时已经确切知道，巴金森氏症的病理机制在于脑基底神经节内多巴胺功能降低所致。既然精神分裂症是多巴胺系统功能亢进的结果，服用抗精神病药物使病人出现类巴金森氏症副作用，说明已使其脑内多巴胺功能降低，自然应该是有效剂量。所以60-70年代初，在精神病临床治疗中曾追求大剂量用药，以期望快速治疗病人。然而，近10年的临床经验表明，抗精神病药物对精神分裂症阳性症状的治疗效果与其是否伴有类巴金森氏症副作用并无直接关系。对精神分裂症病人脑内多巴胺含量的直接测定也未能发现与病情变化的一致关幕；相反，意外死亡的精神分裂症病人脑生化分析表明，其脑内多巴胺受体含量高于正常人两倍之多。于是，精神分裂症多巴胺假说为多巴胺受体理论所取代。

多巴胺神经通路在脑内有两条。发自中脑被盖A8和A10区，经隔核、嗅结节分布于大脑皮层，称中脑一边缘多巴胺通路，在边缘结构和大脑皮层中含有高密度的D-1多巴胺受体；中脑A9区是黑质致密部，发出较长的多巴胺神经纤维达纹状体，形成黑质一纹状体多巴胺通路，在纹状体内含较多的D-2多巴胺受体。D-3多巴胺受体是自感受体分布于黑质细

胞的树突和胞体上。抗精神病药物作用于多巴胺中脑一边缘通路，使那里的D-1多巴胺受体的活性受到抑制与其抗精神病的治疗作用有关；抗精神病药物作用于多巴

胺黑质一纹状体通路，引起那里的D-2多巴胺受体功能的阻断，与其引起类巴金森氏症的药物副作用有关。抗精神病药物也可以作用于黑质细胞上的D-3多巴胺受体，引起这种自感受体的激活，造成多巴胺生物合成和释放的负反馈，使多巴胺通路同时发挥作用。由此可见，抗精神病药物通过不同的多巴胺通路和受体发生不同作用。

对于多巴胺受体理论至今尚有一些问题需要进一步研究，如为什么多巴胺D-1受体的亢进会引起幻觉、妄想、言语思维等精神分裂症阳性症状？为什么会出现中脑一边缘系统的D-1多巴胺受体的功能亢进？D-1多巴胺受体亢进与精神分裂症阴性症状有何关系等，从巴金森氏症的脑机制中，人们认识到基底神经节内多巴胺神经系统功能不足使与之平衡的乙酰胆碱功能亢进，导致各种运动障碍。为什么会出现黑质一纹状体通路的多巴胺功能不足呢？在年老过程中，脑血流速变慢，脑血供应降低。基底神经节的脑血管本不丰富，对年老过程脑血供应的这种改变非常敏感，因此老年人巴金森氏症发病率较高。在应用抗精神病药物治疗的精神分裂症病人中，由于药物阻断D-2多巴胺受体的功能，也造成多巴胺神经系统功能不足及与之平衡的乙酰胆碱功能亢进，产生了类巴金森氏症的药物副作用。所以，在精神病临床工作中，给病人服用抗胆碱类药物安坦，即可解除类巴金森氏症的副作用。根据这一认识，人们不禁要问，多巴胺D-1受体功能亢进是怎样产生的？它是原发性病理变化还是继发性改变？如果它是继发性变化，那么哪种变化是原发性的呢？更值得人们思索的现象是长期服用抗精神病药物的人，不仅不会引起D-2多巴胺受体的抑制，反而引起D-2受体活性增高，这可能是药物持久作用引起受体调节过程的增敏性变化所致。D-2受体活性增高又会导致迟发性运动障碍(Tardive dyski-nesia)。这时病人的眼、口、颈和上肢常不自主地突然发生痉挛性奇异运动。从上述脑机制分析中，可以看到类巴金森氏症的药物副作用与迟发性运动障碍的副作用，是脑内D-2多巴胺受体功能变化方向相反的结果。抗精神病药物对D-1多巴胺受体作用问题，至今未见有近期作用与远期作用的相反报道。

总之，抗精神病药物作用与精神分裂症阳性症状脑机制，仍是值得深入研究的理论问题。多巴胺假说和多巴胺受体理论，回答了一些问题，却又提出许多迷惑不解的问题。