二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征合并不孕的临床观察

二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征合并不孕的临床观察
【摘要】目的探讨二甲双胍作为胰岛素增敏剂对多囊卵巢综合征(PCOS)合并不孕患者性激素水平的影响及促排卵的治疗效果。

方法对2004年6月～2006年6月来我院确诊为PCOS患者80例给予二甲双胍联合克罗米芬治疗。

结果80例中64例(80％)有成熟卵泡发育，56例(70％)有排卵、6例(7．5％)妊娠。

结论二甲双胍治疗PCOS的胰岛素抵抗，有效改善高雄激素血症现象，并能有效提高PCOS对克罗米芬的敏感性，增强克罗米芬的促排卵作用。

【关键词】二甲KK；克罗米芬；PCOS；不孕症
多囊卵巢综合征(PCOS)是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征。

该病以持续无排卵、高雄激素血症为特征，多好发于20～30岁的育龄期妇女，其发病率占育龄妇女的5％-15％，占不孕患者的30％-40％，占无排卵性不孕75％，是无排卵性不孕症最重要的原因之一。

近年来，人们逐渐发现胰岛素抵抗及继发高胰岛素血症在PCOS发病中起重要作用，PCOS患者无论肥胖与否，其中30％-70％都存在不同程度胰岛素抵抗即外周组织对胰岛素的敏感性降低，从而导致高胰岛素血症，而胰岛素水平与雄激素水平呈正相关，这导致了卵泡生长发育的障碍，从而造成PCOS患者的不孕。

因此，利用胰岛素增敏剂改善PCOS患者的胰岛素抵抗，降低外周血胰岛素水平和雄性激素水平，并改善PCOS患者的排卵情况成为近几年来治疗PCOS的研究热点。

二甲双胍是治疗2型糖尿病，增加胰岛素敏感性的药物，为探讨二甲双胍作为胰岛素增敏剂对PCOS合并不孕患者性激素水平的影响及促排卵的治疗效果，我们应用二甲双胍联合克罗米芬对PCOS合并不孕患者进行了治疗，并进行了相关的临床观察，现将结果总结如下。

1资料和方法
1．1一般资料于2004年6月-2006年6月来我院就诊的PCOS患者(月经稀发、闭经、性激素水平测定提示高雄激素血症，B超下卵巢呈多囊样改变)80例，患者年龄23-35岁，平均年龄29岁，均为原发性不孕，不孕年限1～8年，均无生殖系统器质性病变，并经输卵管通液或碘油造影证实输卵管通畅，排除了输卵管性不孕，并且无其他不孕因素存在，患者均为连续应用克罗米芬3个月(均为克罗米芬100mg/d)，无排卵者(经超声、基础体温、排卵试纸监测证实)。

1．2月经周期第一天(自然或醋酸甲羟孕酮撤退后)，早8：00抽取空腹静脉血测促卵泡素(FSH)、促黄体素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、孕酮(P)、泌乳素(PRD，于抽血第2天，开始口服二甲双胍500mg，每日三次，连续服用至下次月经来潮。

连续用三个月经周期。

第4个月经周期同上，并与月经周期第5天开始加用克罗米芬100mg/d，共5d。

1．3阴道超声监测，从月经第10-12天开始，观察子宫内膜厚度、卵巢大小、卵泡数目、优势卵泡直径≥10～14mm隔日一次，≥15mm每天一次，至排卵前卵泡直径一般18-20mm，圆形或椭圆形无回声区，逐渐突出卵巢表面，卵泡周围
回声降低，卵泡壁不规则及皱褶形成。

优势卵泡消失，血体形成，盆腔后陷凹少量积液，均认为有排卵。

1．4基础体温、排卵试纸对排卵情况监测，并于排卵后7～8d，抽血查孕酮水平(t＞8ng／ml认为有排卵)。

2结果
2．1二甲双胍用药前后性激素水平变化用药后较用药前静脉血P3H．P．PRL 和E2水平无明显变化，T、LH及LI-I／FSH比值明显下降。

2．2二甲双胍用药后克罗米芬促排卵情况80例中64例(80％)有卵泡发育，56例(70％)有排卵、6例(7．5％)妊娠。

3讨论
3．1胰岛素抵抗是指机体外周组织对胰岛素敏感性降低，使胰岛素生物学作用减弱，通常表现为对糖代谢的效应下降，即胰岛素在生理水平时，器官、组织、细胞吸收利用葡萄糖的效能低于正常。

由于葡萄糖不能得到充分利用，血糖升高，引起胰岛素分泌代偿性增加，形成高胰岛素血症。

对PCOS胰岛素抵抗患者进行早期综合性干预治疗的近期目标是改善胰岛素抵抗，减轻临床症状，恢复生殖功能，远期目标是防止和延缓糖尿病、肥胖、高血压、脂代谢异常等代谢并发症的发生，因此，近几年来，对PCOS合并胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症患者的治疗已越来越受重视，并取得了较好的疗效。

3．2 PCOS患者的不孕源于其内分泌及代谢紊乱，其生殖轴表现为下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲分泌频率加速，导致垂体的黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)分泌不协调；LH水平升高，刺激卵巢泡膜细胞功能亢进，引起高雄激素血症及卵巢多囊性改变；FSH调控卵巢颗粒细胞的功能受阻，引起月经、排卵异常及不育。

高雄激素血症及胰岛素抵抗是其发病的主要原因。

高雄激素血症在卵巢内引起被膜纤维化增厚、抑制卵泡发育和排卵，造成卵巢囊性增大和慢性无排卵。

高胰岛素可抑制LH水平升高后对卵巢LH受体的降调节作用，而加强LH-卵泡膜细胞轴分泌雄激素的作用，同时高胰岛素还可抑制肝脏合成性激素结合蛋白和胰岛素生长因子结合蛋白1，而使游离睾酮和IGF-1升高，而后者又通过受体刺激卵泡膜细胞P45C17酶基因表达，而使卵巢雄激素水平持续升高。

而且，高雄激素也直接或间接引起葡萄糖代谢异常而导致胰岛素抵抗；睾酮的异常增高可减少葡萄糖载体蛋白的数量和效能直接诱发胰岛素抵抗；睾酮促进脂解作用而增加游离脂肪酸(FFA)，后者能抑制骨骼肌中胰岛素介导的葡萄糖摄取而造成胰岛素抵抗；高雄激素和FFA还可抑制肝脏对胰岛素清除而导致胰岛素过多。

因此，降低雄激素和减轻胰岛素抵抗成为治疗PCOS的关键。

有研究资料表明，改善PCOS患者胰岛素抵抗的同时，可增加PCOS患者的排卵率和妊娠率。

3．3 PCOS患者不孕的主要原因为无排卵，首选的促排卵药为克罗米芬，克罗米芬用于诱导排卵已有30多年的历史，对人体兼有雌激素兴奋剂和拮抗剂的
双重作用，但克罗米芬治疗PCOS胰岛素抵抗性不孕症存在高排卵率和低受孕率的缺点，有文献报导约20％～30％PCOS妇女存在克罗米芬抵抗，其妊娠率仅为30％～40％，这主要是由于其对生殖器官的抗雌激素作用所致。

而且即便对PCOS胰岛素抵抗性不孕症患者进行诱发排卵治疗，也可出现排卵障碍或黄素化囊肿、卵巢壁厚，卵巢周围可出现免疫物质影响卵泡的成熟或排出。

克罗米芬抵抗与PCOS胰岛素抵抗有关，因而，从另一个角度说明改善胰岛素抵抗是关键，故对使用克罗米芬促排卵无效的PCOS胰岛素抵抗性不孕症的患者，先用促进胰岛素敏感药物并结合使用克罗米芬，其促排卵效果明显好于单用克罗米芬，本临床观察的结果支持上述理论观点。

3.4二甲双胍为双胍类口服降糖药物，是PCOS治疗过程中研究最多的胰岛素增敏剂。

之所以被引入到PCOS胰岛素抵抗的治疗领域，是因为二甲双胍能通过抑制肠道对葡萄糖的吸收，减少肝糖原异生，促进糖的无氧酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取及利用，而改善糖的代谢，在受体后水平提高胰岛素的敏感性，降低因胰岛素抵抗而导致的代偿性高胰岛素血症，从而降低胰岛素水平而解除了胰岛素对LH分泌的刺激作用，并可直接减弱卵巢细胞色素酶P450C17酶a的活性，减少雄激素的合成，还可刺激性激素结合蛋白的合成增加，使血中游离睾酮水平下降，从而打断了PCOS患者内分泌环境的恶性循环，有利于排卵性月经的恢复，同时改善卵巢血供，延长排卵周期，改善卵巢的排卵功能，提高妊娠率。

因此，二甲双胍被广泛用于治疗PCOS的胰岛素抵抗及高胰岛素血症。

另有研究表明，二甲双胍在改善胰岛素抵抗、改善血糖血脂代谢外，还能降低LH和T，改善PCOS患者多毛、肥胖等症状；在提高妊娠率和减少流产率的同时，不发生孕妇代谢性酸中毒和新生儿畸形及低血糖。

因此，不少学者主张将二甲双胍作为治疗PCOS的常规用药之一。

大量文献报道，PCOS患者经二甲双胍治疗后，血清胰岛素、雄激素降低；与克罗米芬联合应用后，患者的排卵率、妊娠率均高于单用克罗米芬的PCOS患者，与本临床观察结果一致。

本临床观察结果显示，PCOS胰岛素抵抗性不孕症患者在使用二甲双胍治疗之前，单独使用克罗米芬3个月无排卵，而在使用二甲双胍治疗后，排卵率达71．9％；而且在使用二甲双胍治疗之后静脉血T、LH 及LH／FSH比值明显下降。

这表明二甲双胍能有效改善高雄激素血症现象，并能有效提高PCOS对克罗米芬的敏感性，增强克罗米芬的促排卵作用。

通过本文及其他的一些研究提示，对于应用克罗米芬促排卵治疗失败的PCOS患者，可应用二甲双胍，改善促排卵效果。

但是否可以把二甲双胍作为常规的促排卵剂，由于我们观察的例数和时间较短，还要经过进一步的临床实践来证实。

而且，二甲双胍的用量与需进一步探讨，本临床观察中，二甲双胍的用量为每次500mg，每日3次，餐中服用，大多数患者无明显副反应，仅少数患者有轻度恶心、腹泻、腹胀等不适症状，服用几天后可逐渐适应，且因药物价格便宜，患者均能接受，一般用3个月或确定妊娠即停药。

另外，二甲双胍联合克罗米芬治疗PCOS胰岛素抵抗性不孕症的长期疗效及远期影响，还需进一步研究。