不同氯吡格雷疗效检测指标的相关性及与心血管事件的关系
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检 测 方 法：① 血 小 板 聚 集 试 验：采 用 光 学 浊 度 法（LTA）， 以 终 浓 度 5 μmol/L 的 二 磷 酸 腺 苷 （ADP）为诱导剂，在 AggRAM 血小板聚集仪（美国 HELENA 公司 ）上检测 5 min 内 LTA 血小板最大聚 集率（LTA-PAmax），使用枸橼酸钠抗凝标本 2 h 内完成检测。②血栓弹力图（血小板图 ）试验：使 用 5000 型血栓弹力图仪（美国血液技术公司 ）及其 ADP 检测试剂盒，按照试剂说明书的方法，检测 ADP 诱导的血小板最大振幅（MAADP），使用枸橼酸 钠抗凝标本及肝素锂抗凝标本 2 h 内完成检测。③ 血管扩张刺激磷蛋白磷酸化试验（VASP）：采用流 式细胞术，使用 BD FACSCalibur 流式细胞仪（美 国 BD 公司 ）及 VASP 检测试剂盒（法国 STAGO 公 司 ），按照试剂说明书的方法，检测血小板反应指 数（PRI），使用枸橼酸钠抗凝标本 24 h 内完成检 测。④ CYP2C19 基因型分析：采用基因芯片技术， 使用 CYP2C19 基因检测试剂盒（上海百傲公司 ）， 检测 CYP2C19*1、*2、*3 等位基因，*1/*1 基因型 为快代谢型，*1/*2 或 *1/*3 基因型为中间代谢型， *2/*2、*3/*3 或 *2/*3 基因型为慢代谢型，枸橼酸 钠抗凝标本采集后 -70℃冷冻保存，6 个月内完成 检测。
中国循环杂志 2015 年 2 月 第 30 卷 第 2 期（总第 200 期）Chinese Circulation Journal，February，2015，Vol. 30 No.2（Serial No.200）
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analysis presenting the patients with extensive metabolizers (EMs), intermediate metabolizers (IMs) and poor
标本采集和处理：采集标本时间为距服用氯吡 格雷负荷剂量至少 12 h，或服用氯吡格雷维持剂量 期间，距终止使用血小板糖蛋白Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗 剂替罗非班至少 48 h。每位患者分别使用含 3.2% 枸橼酸钠抗凝剂及肝素锂抗凝剂真空管采集空腹全
ห้องสมุดไป่ตู้
血。枸橼酸钠抗凝血 1 000 r/min 离心 10 min 制备富 血小板血浆，3 000 r/min 离心 10 min 制备贫血小板 血浆，用于血小板聚集试验。
1 资料和方法
研 究 对 象：2012-12-10 至 2014-01-31 入 我 院 心血管科治疗患者。纳入标准：诊断为急性冠脉综 合征并常规使用氯吡格雷治疗的患者，排除标准： 患血小板功能缺陷疾病，血小板计数 <100×109/L， 常规服用口服抗凝药期间，一个月内接受过大型手 术。对所有纳入对象回访 6 个月内主要不良心血管 事件 [MACE，包括心原性死亡、非致死性心肌梗死、 （再次 ）接受血运重建术 ] 发生情况，根据 6 个月内 是否发生 MACE 分为 MACE 组（n=21）和非 MACE 组（n =157）。
TANG Ning, XU Xiang-dong, ZHU Yao-wu, SUN Zi-yong, PAN Ying-ying, GUO Xiao-mei, QIN Jin, YIN Shi-yu. Department of Laboratory Medicine, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan (430030), Hubei, China Corresponding Author: SUN Zi-yong, Email: ziyongsun@hotmail.com
结论：中国人群中存在较高比例的 CYP2C19 功能丢失基因型，且与治疗后血小板高反应性相关；LTA-PAmax 与 MAADP 是接受氯吡格雷治疗的急性冠状动脉综合征患者发生不良心血管事件更有效的预测指标。 关键词 氯吡格雷；血小板功能检测；CYP2C19 基因型
Comparison of Different Testing Method on Clopidogrel Effect With the Predictive Value of Major Adverse Cardiovascular Event Occurrence in ACS Patients
Abstract Objective: To compare different testing method on clopidogrel effect with the predictive value of major
adverse cardiovascular event (MACE) occurrence in ACS patients in order to provide the proper examination in clinical practice.
Methods: There were 4 tests conducted at the same period of time, ① ADP induced light transmission aggregometry (LTA), ② thrombelastography (TEG), ③ vasodilator-stimulated phosphor protein phosphorylation (VASP) and ④ CYP2C19 loss of function genotype analysis. A total of 178 ACS patients with clopidogrel treatment were retrospectively studied, the patients were divided into MACE group, n=21 and Non-MACE group, n=157 to compare the effect of different test with the predictive value for MACE occurrence at 6 months after medication.
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中国循环杂志 2015 年 2 月 第 30 卷 第 2 期（总第 200 期）Chinese Circulation Journal，February，2015，Vol. 30 No.2（Serial No.200）
临床研究
不同氯吡格雷疗效检测指标的相关性及与心血管事件的关系
唐宁，徐向东，朱耀武，孙自镛， 潘莹莹，郭小梅，秦瑾，尹世玉
Key words Clopidogrel, Platelet function test, CYP2C19 genotype
(Chinese Circulation Journal, 2015, 30:144.)
氯吡格雷作为急性冠状动脉（冠脉 ）综合征及经 皮冠脉介入治疗手术患者的主要治疗药物，已是使 用最为广泛的抗血小板药物之一，但其抗血小板效 果存在个体差异，即氯吡格雷抵抗现象。为了评估 氯吡格雷疗效继而为患者制定个性化的治疗方案， 减少血栓及出血事件的发生，目前有越来越多的血 小板功能检测方法问世，用以了解氯吡格雷治疗后 血小板的残余反应性。本研究同时使用目前常用的 几种血小板功能检测方法，对应用氯吡格雷抗血小 板治疗的急性冠脉综合征患者的血小板功能进行检 测，并评估检测结果与预后的相关性，试图对各项 检测方法的指标进行初步比较，筛选出指导抗血小 板治疗更有价值的方法。
Results: The ADP-induced maximum platelet aggregation rate (LTA-PAmax) > 46%, ADP-induced platelet– fibrin clot strength (MAADP) > 47mm and VASP platelet reactivity index (VASP-PRI) > 50% indicating the occurrence rate for clopidogrel resistance were at 27.0%, 24.2% and 61.2% respectively. The CYP2C19 genotype
结果：以 LTA 血小板最大聚集率（LTA-PAmax）>46%、血小板图 ADP 诱导的血小板最大振幅（MAADP）>47 mm 和 VASP 血小板反应指数（VASP-PRI）>50% 提示氯吡格雷抵抗的发生率分别为 27.0%、24.2% 和 61.2%。178 例患者中， CYP2C19 快代谢型、中间代谢型、慢代谢型分别为 81 例（45.5%），72 例（40.5%）和 25 例（14.0%），三型间 VASP-PRI 均有显著差异（P<0.001）并呈基因剂量效应（慢代谢型 > 中间代谢型 > 快代谢型 ）；多变量 Logistic 回归分析中，LTAPAmax>46% 和 MAADP>47 mm 为 6 个月 MACE 发生的独立危险因素 [ 比值比（OR）= 5.99，95% 可信区间（CI）: 2.00~17.96， P=0.001 及 OR=4.72，95% CI: 1.27~19.67，P=0.013]。
1.27-19.67, P=0.013).
Conclusion: There was higher ratio of CYP2C19 loss of function genotypes, which might be related to higher
platelet reactivity after medication. LTA-PAmax and MAADP were the better predictors for MACE occurrence in ACS patients after clopidogrel treatment.
demonstrated that LTA-PAmax > 46% and MAADP > 47mm were the independent risk factors for MACE occurrence in ACS patients at 6 months after medication (OR: 5.99, 95% CI: 2.00- 17.96, P=0.001) and (OR: 4.72, 95% CI:
摘要 目的：了解常用氯吡格雷疗效检测指标间的相关性和对心血管事件的预测能力，为选择合适的检测方法提供初步
依据。 方法：同时使用二磷酸腺苷（ADP）诱导光学浊度法（LTA）血小板聚集试验、血栓弹力图（血小板图 ）试验、血管扩
张刺激磷蛋白磷酸化试验（VASP）和 CYP2C19 基因型分析，检测接受氯吡格雷治疗的 178 例急性冠状动脉综合征患者 的血小板功能，根据回访 178 例患者 6 个月发生主要不良心血管事件（MACE）情况，分为 MACE 组（n=21）和非 MACE 组（n =157），分析各检测结果相关性和对不良心血管事件的预测能力。
metabolizers (PMs) were at 81 (45.5%), 72 (40.5%) and 25 (14.0%) respectively. The VASP-PRI values were
different among the patients with EMs, IMs and PMs as PMs > IMs > Ems, P<0.001. Multivariate analysis
作者单位：430030 湖北省武汉市 , 华中科技大学同济医学院附属同济医院 检验科（唐宁、徐向东、朱耀武、孙自镛、潘莹莹 ），心血管科 （郭小梅、秦瑾 ），综合医疗科（尹世玉 ） 作者简介：唐宁 主管技师 硕士 研究方向：血栓与止血实验室诊断 Email：tonyjesus@126.com 通讯作者： 孙自镛 Email：ziyongsun@hotmail.com 中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2015）02-0144-05 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.013
中国循环杂志 2015 年 2 月 第 30 卷 第 2 期（总第 200 期）Chinese Circulation Journal，February，2015，Vol. 30 No.2（Serial No.200）
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analysis presenting the patients with extensive metabolizers (EMs), intermediate metabolizers (IMs) and poor
标本采集和处理：采集标本时间为距服用氯吡 格雷负荷剂量至少 12 h，或服用氯吡格雷维持剂量 期间，距终止使用血小板糖蛋白Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗 剂替罗非班至少 48 h。每位患者分别使用含 3.2% 枸橼酸钠抗凝剂及肝素锂抗凝剂真空管采集空腹全
ห้องสมุดไป่ตู้
血。枸橼酸钠抗凝血 1 000 r/min 离心 10 min 制备富 血小板血浆，3 000 r/min 离心 10 min 制备贫血小板 血浆，用于血小板聚集试验。
1 资料和方法
研 究 对 象：2012-12-10 至 2014-01-31 入 我 院 心血管科治疗患者。纳入标准：诊断为急性冠脉综 合征并常规使用氯吡格雷治疗的患者，排除标准： 患血小板功能缺陷疾病，血小板计数 <100×109/L， 常规服用口服抗凝药期间，一个月内接受过大型手 术。对所有纳入对象回访 6 个月内主要不良心血管 事件 [MACE，包括心原性死亡、非致死性心肌梗死、 （再次 ）接受血运重建术 ] 发生情况，根据 6 个月内 是否发生 MACE 分为 MACE 组（n=21）和非 MACE 组（n =157）。
TANG Ning, XU Xiang-dong, ZHU Yao-wu, SUN Zi-yong, PAN Ying-ying, GUO Xiao-mei, QIN Jin, YIN Shi-yu. Department of Laboratory Medicine, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan (430030), Hubei, China Corresponding Author: SUN Zi-yong, Email: ziyongsun@hotmail.com
结论：中国人群中存在较高比例的 CYP2C19 功能丢失基因型，且与治疗后血小板高反应性相关；LTA-PAmax 与 MAADP 是接受氯吡格雷治疗的急性冠状动脉综合征患者发生不良心血管事件更有效的预测指标。 关键词 氯吡格雷；血小板功能检测；CYP2C19 基因型
Comparison of Different Testing Method on Clopidogrel Effect With the Predictive Value of Major Adverse Cardiovascular Event Occurrence in ACS Patients
Abstract Objective: To compare different testing method on clopidogrel effect with the predictive value of major
adverse cardiovascular event (MACE) occurrence in ACS patients in order to provide the proper examination in clinical practice.
Methods: There were 4 tests conducted at the same period of time, ① ADP induced light transmission aggregometry (LTA), ② thrombelastography (TEG), ③ vasodilator-stimulated phosphor protein phosphorylation (VASP) and ④ CYP2C19 loss of function genotype analysis. A total of 178 ACS patients with clopidogrel treatment were retrospectively studied, the patients were divided into MACE group, n=21 and Non-MACE group, n=157 to compare the effect of different test with the predictive value for MACE occurrence at 6 months after medication.
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中国循环杂志 2015 年 2 月 第 30 卷 第 2 期（总第 200 期）Chinese Circulation Journal，February，2015，Vol. 30 No.2（Serial No.200）
临床研究
不同氯吡格雷疗效检测指标的相关性及与心血管事件的关系
唐宁，徐向东，朱耀武，孙自镛， 潘莹莹，郭小梅，秦瑾，尹世玉
Key words Clopidogrel, Platelet function test, CYP2C19 genotype
(Chinese Circulation Journal, 2015, 30:144.)
氯吡格雷作为急性冠状动脉（冠脉 ）综合征及经 皮冠脉介入治疗手术患者的主要治疗药物，已是使 用最为广泛的抗血小板药物之一，但其抗血小板效 果存在个体差异，即氯吡格雷抵抗现象。为了评估 氯吡格雷疗效继而为患者制定个性化的治疗方案， 减少血栓及出血事件的发生，目前有越来越多的血 小板功能检测方法问世，用以了解氯吡格雷治疗后 血小板的残余反应性。本研究同时使用目前常用的 几种血小板功能检测方法，对应用氯吡格雷抗血小 板治疗的急性冠脉综合征患者的血小板功能进行检 测，并评估检测结果与预后的相关性，试图对各项 检测方法的指标进行初步比较，筛选出指导抗血小 板治疗更有价值的方法。
Results: The ADP-induced maximum platelet aggregation rate (LTA-PAmax) > 46%, ADP-induced platelet– fibrin clot strength (MAADP) > 47mm and VASP platelet reactivity index (VASP-PRI) > 50% indicating the occurrence rate for clopidogrel resistance were at 27.0%, 24.2% and 61.2% respectively. The CYP2C19 genotype
结果：以 LTA 血小板最大聚集率（LTA-PAmax）>46%、血小板图 ADP 诱导的血小板最大振幅（MAADP）>47 mm 和 VASP 血小板反应指数（VASP-PRI）>50% 提示氯吡格雷抵抗的发生率分别为 27.0%、24.2% 和 61.2%。178 例患者中， CYP2C19 快代谢型、中间代谢型、慢代谢型分别为 81 例（45.5%），72 例（40.5%）和 25 例（14.0%），三型间 VASP-PRI 均有显著差异（P<0.001）并呈基因剂量效应（慢代谢型 > 中间代谢型 > 快代谢型 ）；多变量 Logistic 回归分析中，LTAPAmax>46% 和 MAADP>47 mm 为 6 个月 MACE 发生的独立危险因素 [ 比值比（OR）= 5.99，95% 可信区间（CI）: 2.00~17.96， P=0.001 及 OR=4.72，95% CI: 1.27~19.67，P=0.013]。
1.27-19.67, P=0.013).
Conclusion: There was higher ratio of CYP2C19 loss of function genotypes, which might be related to higher
platelet reactivity after medication. LTA-PAmax and MAADP were the better predictors for MACE occurrence in ACS patients after clopidogrel treatment.
demonstrated that LTA-PAmax > 46% and MAADP > 47mm were the independent risk factors for MACE occurrence in ACS patients at 6 months after medication (OR: 5.99, 95% CI: 2.00- 17.96, P=0.001) and (OR: 4.72, 95% CI:
摘要 目的：了解常用氯吡格雷疗效检测指标间的相关性和对心血管事件的预测能力，为选择合适的检测方法提供初步
依据。 方法：同时使用二磷酸腺苷（ADP）诱导光学浊度法（LTA）血小板聚集试验、血栓弹力图（血小板图 ）试验、血管扩
张刺激磷蛋白磷酸化试验（VASP）和 CYP2C19 基因型分析，检测接受氯吡格雷治疗的 178 例急性冠状动脉综合征患者 的血小板功能，根据回访 178 例患者 6 个月发生主要不良心血管事件（MACE）情况，分为 MACE 组（n=21）和非 MACE 组（n =157），分析各检测结果相关性和对不良心血管事件的预测能力。
metabolizers (PMs) were at 81 (45.5%), 72 (40.5%) and 25 (14.0%) respectively. The VASP-PRI values were
different among the patients with EMs, IMs and PMs as PMs > IMs > Ems, P<0.001. Multivariate analysis
作者单位：430030 湖北省武汉市 , 华中科技大学同济医学院附属同济医院 检验科（唐宁、徐向东、朱耀武、孙自镛、潘莹莹 ），心血管科 （郭小梅、秦瑾 ），综合医疗科（尹世玉 ） 作者简介：唐宁 主管技师 硕士 研究方向：血栓与止血实验室诊断 Email：tonyjesus@126.com 通讯作者： 孙自镛 Email：ziyongsun@hotmail.com 中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2015）02-0144-05 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.013