内质网应激及其在疾病中的作用

内质网应激及其在疾病中的作用
内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是细胞质内一种复杂的膜系统，能够合成、修饰和折叠大多数细胞内蛋白。

内质网应激是一种细胞反应，其产生于受到损伤的细胞或遭遇环境应激的细胞。

内质网应激会触发一系列反应，包括细胞凋亡、炎症反应和“不稳定蛋白病理”。

内质网应激的/分子机制
内质网应激通常由两种机制引起：第一种机制是质量控制机制（quality control mechanism），当ER无法正确合成或折叠蛋白质时，会将其标记为“使命失败”的蛋白，然后进入类囊体降解途径。

第二种机制是ER膜受损的机制，当细胞受到压力、病原体感染等各种应激时，ER膜就会受到伤害，内质网系中的蛋白就会泄漏到细胞质中，这些蛋白被识别为异常的蛋白，并触发了细胞的应激反应。

当细胞遇到内质网应激后，有两个通路可以响应它：UPR（Unfolded Protein Response）和ERAD（ER-associated degradation）。

UPR通路
UPR轨通常被周期性的病理情况打击，它产生在细胞遇到异常或积累在内质网中的未折叠蛋白质的情况下，并且能够适应细胞内的低氧、低钙等应激环境。

UPR 信号通过IRE1、PERK和ATF6等3个部分实现，这些部分构成了一个ER膜的三腔道复合物，它们确保了细胞的生长和适应内部与外部环境。

IRE1激活XBP-1s信号途径，能够改变众多基因的表达，用于调节抗应激反应和减轻细胞内压力。

PERK激活eIF2α口袋，抑制蛋白质合成，从而实现降低压力的目的；ATF6移动到细胞核中，刺激启动信号转录，以提高抗应激性。

ERAD通路
ERAD是一种能查岗膜式蛋白网络，它主要是为了取消无法“修复”的蛋白质的积累。

ERAD通过特约功能域包围反常未折叠的蛋白质，并在ER膜下部形成一个空腔，然后将此糖岩，用于“TLR标记的降解”。

这一通路是ER膜下部泡胞糖蛋白和环胞糖蛋白的通路，ERAD由众多因素参与，比如蛋白质甘油基化，ERAD与UBXN1，HRD1，SEL1L，XTP3B4等众多部分合作。

内质网应激在疾病中的作用
多种代谢性疾病已经被显示与内质网应激相关。

在肿瘤和身体应激方面，ERAD可以识别和消除任何发生在内质网中的误差蛋白，从而防止连锁反应。

在
p53信号途径中，p53作为内质网和哺乳动物细胞摇篮中的计算机，它检测蛋白质合成是否恰当，如果不正确，则会引发apoptosis。

然而，在第三种内质网应激的情况下，大量蛋白质积累被视为对信号通路的有害影响，与细胞生存相关的蛋白质的错误堆积也会出现不同程度的效应。

发现了大量与内质网应激相关的细胞因子，这些因子可以在细胞内和细胞外发挥作用。

这些细胞因子的功能多种多样，包括细胞重新编程、炎症反应、细胞凋亡和过度成生，可视应用情况而定。

例如，之前的RIp1-mediated尤文图斯综合症研究证明，ERAD通路在遗传和环境条件下和重症肌无力有关，而文献报告对流感病毒的同分异构蛋白(protein)的研究则出现了更为复杂的进展。

关于内质网应激的研究仍在进行中，作为对治疗疾病的认识越来越加深意义很大。