HMGB1的不同氧化还原形式及其临床意义

HMGB1的不同氧化还原形式及其临床意义
杨珺，罗海华，姜勇
5 10 15 20 25 30 35 40
（广州南方医科大学病理生理学教研室暨广东省蛋白质组学重点实验室，广州510515）
摘要：HMGB1 是HMG 超家族中的一员，是一种具有胞外炎症细胞因子活性对氧化还原敏
感的核蛋白，它可由损伤或坏死细胞被动释放，也可被免疫细胞主动释放到胞外。

不同状
态的HMGB1 介导的受损组织的炎症细胞募集，细胞因子诱导的过程，需要不同的受体。

二硫键型HMGB1 通过与TLR4 受体的相互作用来促进细胞因子的释放；而硫醇型HMGB1 与趋化因子CXCL12 形成异源复合物，再与CXCR4 特异性结合；还原型HMGB1 与RA GE 结合，促进Beclin1 依赖的自噬；氧化型HMGB1 通过caspase-9/3 内源性通路诱导凋亡。

HMGB1 的重要性使其成为一个治疗性干预的靶点，理解氧化应激过程中HMGB1 及其复杂
的功能成为减少氧化损伤的新策略,尤其在慢性炎症以及癌症中更应重视。

关键词：HMGB1；氧化还原；自噬；炎症；免疫
中图分类号：R392.9
The different redox forms of HMGB1 and their clinical
significancy
YANG Jun, LUO Haihua, JIANGYong
(Department of Pathophysiology, Key Laboratory of Proteomics of Gongdong Province, Southern
Medical University, Guangzhou 510515)
Abstract: High mobility group box 1 (HMGB1) is a member of HMG family, as well as a nuclear protein with extracellular inflammatory cytokine activity. It is released passively during cell injury
and necrosis, and secreted actively by immune cells. The recruitment of inflammatory cells to damaged tissues and the induction of cytokines by different forms of HMGB1 involve different receptors. Disulfide HMGB1 promotes cytokine release via its interaction with the TLR4, whereas
thiol HMGB1 forms a heterocomplex with the chemokine CXCL12 that acts exclusively via
CXCR4. Reduced HMGB1 binds to RA GE, thus promoting Beclin1-dependent autophagy.
Oxidized HMGB1 induces apoptosis via a Caspase-9/3 intrinsic pathway. Therefore, HMGB1
may be qualified as a target for therapeutic interventions. Understanding the effects of HMGB1
and its complex in the setting of oxidative stress may lead to the development of novel strategies
to attenuate oxidative injury in various clinical situations, particularly those associated with
chronic inflammation, including cancer.
Key words: HMGB1; redox; autophagy; inflammation; immunity
0引言
高迁移率族蛋白（high mobility group, HMG）是一组非组蛋白核蛋白，广泛表达于真核
细胞中，高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1, HMGB1）是HMG 超家族中的一员。

HMGB1 是一种高度保守的蛋白，由215 个氨基酸残基组成。

其中超过20% 为赖氨酸，有
3 个独特的结构域，分别为两个DNA 结合域（A-box 和B-box），一个羧基末端（由30 个谷氨酸和天冬氨酸残基组成），其中A-box 位于氨基末端，进化高度保守；C-tail 在羧基末
基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（No.20104433110008），国家自然科学基金(No.81030055)，广东省自然科学基金项目（No.S2013010014422）。

作者简介：杨珺（1988），女，八年制临床医学专业学生，从亊炎症细胞信号转导方面的研究
通信联系人：姜勇（1964），男，教授，博士生导师，长期从事炎症的细胞信号转导研究.
******************
用 TLR2、TLR4 基因缺陷小鼠和正常小鼠的腹膜巨噬细胞经 HMGB1 刺激后，发现 TLR4 端，包含 30 个重复的天冬氨酸和谷氨酸残基，可参与调节 HMGB1 与 DNA 结合的亲和力， B-box 位于两者之间。

A-box 和 B-box 均由 3 个螺旋组成，并带有强烈的正电荷，构成 HMGB1 45 50 55
60
65
70
75
80 的非特异性 DNA 结合域[1]。

HMGB1 可以启动天然免疫和获得性免疫应答，参与多种疾病过程。

研究者发现在细胞 核内和在细胞外 HMGB1 发挥着不同的生物学效应。

在细胞核内，HMGB1 的 DNA 结合域 与 DNA 的双螺旋小沟结合引起了 DNA 的构象变化，并参与 DNA 的转录、修复、复制及核 小体的稳定；一旦释放到细胞外，就会作为细胞因子激活炎症细胞产生促炎细胞因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-8 等[2]。

从胞核转移到胞浆的 HMGB1 参与了细胞自噬的调节[3]。

较早的
研究者认为 HMGB1 的促炎活性是通过与糖基化终末产物受体（receptor for advance glycation endproducts ，RA GE ）结合实现的，因 RA GE 基因缺陷的小鼠其巨噬细胞被 HMGB1 刺激产 生促炎细胞因子（IL-1、IL-6 和 TNF-α）的能力大大下降。

RA GE 是第一个被发现的 HMGB1 的受体，表达在单核-巨噬细胞、内皮细胞和上皮细胞[4]。

随着研究的进一步深入，人们发 现 HMGB1 的促炎活性主要是与 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4, TLR4）有关。

Yang 等
[5] 缺陷的巨噬细胞不能产生 TNF- α，IL-1β 和 IL-6 的产生也大大下降，说明 TLR4 在 HMGB1 促免疫细胞释放促炎细胞因子中是必需的。

有研究表明 HMGB1 与一些促炎细胞因子（如 IL-1β、IL-6）和细菌产物 LPS 共孵育后产生协同效应，诱导生成的促炎细胞因子浓度是 HMGB1 单独刺激产生的 10 倍[6]。

在一些炎症疾病中，HMGB1 的释放促进炎症细胞释放更 多的促炎细胞因子，这些促炎细胞因子又会进一步促进 HMGB1 的释放，产生正反馈效应， 从而加剧了疾病的发生和发展[7]。

1 HMGB1 的氧化还原形式及其功能 1.1 HMGB1 的不同氧化还原形式 以往的研究已经证明 HMGB1 是一种氧化还原敏感的蛋白，并且半胱氨酸残基的分子内 氧化能影响炎症性质[8]。

此外，C 106 突变为丙氨酸后，HMGB1 的细胞因子诱导能力也在一 定意义上受到抑制[5]。

Huan Yang 等[9]利用 LC-MS/MS 技术描述了 HMGB1 与巨噬细胞 TNF 释放以及 NF-κB 激活相关的氧化还原状态，证明了 C 106 位点的硫醇侧链（C 106-SH ）以及 C 23 与 C 45 之间构成的分子内二硫键（C 23-S-S-C 45）是培养的巨噬细胞诱导产生细胞因子所必须 的氧化还原构象。

而当这种形式的 HMGB1 暴露于 H 2O 2 之后，其氧化产物就不再具有刺激 人体巨噬细胞或 RAW267.4 细胞释放 TNF 的能力，并且也相对阻止了 NF-κB 的核转位。

还 原剂二硫苏糖醇（dithiothreitol ，DTT ）可阻止半胱氨酸残基分子内以及分子间二硫键的形 成，也能以剂量和时间依赖的方式抑制 HMGB1 诱导的 RAW267.4 细胞的 TNF 释放。

此外， 经 DTT 处理的 HMGB1 不能刺激 NF-κB 的转位。

单独的 C 106 还原态不能介导 HMGB1 诱导 TNF 的释放。

Emilie 等[10]发现，HMGB1 能通过在互相排斥的氧化还原状态之间的转化来募集白细胞 并且刺激它们产生促炎介质。

白细胞募集和激活是可以被分开的。

还原型半胱氨酸使 HMGB1 成为一种趋化剂，而二硫键型半胱氨酸使 HMGB1 成为一种促炎细胞因子，当半胱 氨酸被活性氧氧化成磺酸盐后，HMGB1 的这两种活性都被消除。

Emilie 等还发现，只有当
HMGB1 的三个半胱氨酸是硫醇状态时才能募集游动细胞，而且由于二硫键型和硫醇型的半
胱氨酸是相互排斥的，所以 HMGB1 的细胞因子刺激活性和趋化活性也是相互排斥的，这一
点作者在实验中也已证实。

但是，二硫键型和硫醇型的半胱氨酸并不相互竞争，事实上，HMGB1 的趋化性和细胞因子刺激功能要求不同的受体，分别为CXCR4 和TLR4。

细胞因子刺激活性要求三个半胱氨酸残基，而趋化活性却不需要，这一点作者通过分别将C106，
85 90 95 100 105 110 115 120 C23和C45，以及所有三个位点的半胱氨酸替换为丝氨酸得以证实。

许多研究显示[11,12]在炎症过程中，活性氧（reactive oxygen species，ROS）产物提供了
分子外氧化环境，也造成了硫醇间二硫键的形成。

凋亡中产生的高水平ROS 造成了HMGB1 的终氧化，使其激活获得性免疫应答的能力转为耐受。

在肌肉损伤模型中，全硫醇型的
HMGB1 在损伤后立即普遍出现在细胞外，募集白细胞，其产生的ROS 将胞外HMGB1 部
分氧化而产生二硫键型的HMGB1，或者白细胞直接分泌二硫键型的HMGB1，故损伤后几
小时才检测到二硫键型的HMGB1，最终，持续的ROS 产物诱导HMGB1 的终氧化，HMGB1失活，炎症消退[10]。

除了ROS，细胞也产生活性氮（reactive nitrogen species，RNS）。

ROS 和RNS 的细胞
内积聚能被内源性或外源性因素启动，例如辐射、炎症、环境毒素、烟雾或空气污染。

ROS/RNS 能造成所有生物分子（蛋白质、脂质和DNA）的损伤并最终导致细胞死亡，已成
为多种疾病的病因[13]。

ROS/RNS 与HMGB1 的复杂关系可以这样表述：ROS/RNS 的产生是HMGB1 释放的原因，也是HMGB1 释放导致的结果[14]。

不同状态的HMGB1 介导的受损组织的炎症细胞募集以及细胞因子的诱导，需要不同的
受体。

二硫键型HMGB1 通过与TLR4 受体的相互作用来促进细胞因子的释放，且通过Caspase-9/3 内源性通路诱导凋亡[15]；另一方面，硫醇型HMGB1 与趋化因子CXCL12 形成
异源复合物，与CXCR4 特异性结合，而不与其他HMGB1 受体结合[16]；还原型HMGB1 与RA GE 结合，而不是TLR4，促进Beclin1 依赖的自噬[17]。

1.2 HMGB1与自噬
自噬现在被看成一把双刃剑，它的下调促进肿瘤发生，在已生成的肿瘤中上调可以促进
细胞存活[18]。

然而，过量的自噬在特定条件下能促进程序性细胞死亡[19]。

HMGB1 释放是对
不同形式的代谢应激产生应答的一个关键调节因子。

在肿瘤细胞中，自噬调节HMGB1 的释放，自噬的抑制会限制HMGB1 的释放而促进凋亡；而在凋亡缺陷的肿瘤细胞中，自噬上调，导致HMGB1 的释放增加。

而且，通过基因操纵或通过小分子抑制剂抑制HMGB1 的释放也会限制自噬的发生，从而增加了抗癌药诱导的细胞死亡的功效。

此外，HMGB1 的氧化还原
状态也很关键，因为在肿瘤细胞中，外源的还原型HMGB1 促进自噬而氧化型的HMGB1
促进凋亡[15]。

Daolin Tang 等[20]证实了HMGB1 介导氧化应激诱导的自噬，在老鼠胚胎成纤维细胞中，外源性H2O2的加入或者SOD1 的敲除增加了HMGB1 的胞质转位和释放。

相反，给予抗氧化剂或将HMGB1 敲除后，氧化应激诱导的自噬受到了抑制。

作者将C106的半胱氨酸突变
为丝氨酸（C106S）后发现其损害了HMGB1 的核定位，提高了胞质的HMGB1 水平，证明HMGB1 的C106（而不是C23，C45）的突变促进了胞质定位与持续的饥饿诱导的自噬。

并且
发现，HMGB1 的分子内二硫键是结合到Beclin1 以及饥饿过程中的持续的自噬所要求的。

所以，HMGB1 内的半胱氨酸是调节自噬所必须的。

1.3 HMGB1与免疫耐受
哺乳动物的免疫系统可以辨别不同形式的细胞死亡，坏死常常导致炎症和适应性免疫，。

对于晚期动脉粥样硬化患者，活化的血管平滑肌细胞是 HMGB1 的重要来源。

HMGB1
而凋亡更倾向于抗炎和促进免疫耐受。

Hirotaka Kazama 等研究发现 Caspase 活化以线粒体为 靶向来产生 ROS ，这对凋亡细胞的免疫耐受诱导是十分关键的。

ROS 氧化了由死亡细胞释 放的 HMGB1，从而中和了其刺激活性。

而当 ROS 活性被抑制时，凋亡细胞通过清除或突 变线粒体 Caspase 靶向蛋白来刺激免疫应答，而不是诱导免疫耐受。

阻断 HMGB1 氧化位点 125
130
135
140
145
150
155 也能阻止凋亡细胞诱导的免疫耐受。

故 Caspase 相关的线粒体活动决定了凋亡细胞在免疫应
答方面的影响[21]。

2 HMGB1 的氧化还原形式及其功能 已有报导称各种不同的病理过程，譬如脓毒血症(鼠科动物模型)[22]，感染（体外）[23]， 关节炎（临床调查）[24]以及癌症（临床调查）[25]中有细胞外 HMGB1 浓度的增高。

系统性 红斑狼疮以及鼠类狼疮模型中也有血浆和血清 HMGB1 水平的增高[26]。

HMGB1 的过表达及 其受体 RA GE 与癌症的进展、侵袭、转移有关，例如乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤。

所以 HMGB1 的重要性使其成为一个治疗性干预的靶点[14]。

在临床上，丙酮酸乙酯、槲皮素、绿茶、N-乙酰半胱胺酸以及姜黄素等药物不仅具有抗 氧化性质，也具有抗炎性质，其保护作用部分通过减少全身 HMGB1 积聚得以实现[27]。

所 以理解氧化应激过程中 HMGB1 及其复杂的功能成为减少氧化损伤的新策略，尤其在慢性炎 症以及癌症中更应重视。

2.1 肝毒性 已经证实肝脏在对乙酰氨基酚的肝毒性期炎症细胞募集是 HMGB1 介导的，此时其 C 106 是还原形式，当氧化为磺酸（SO 3H ）之后就没有这种功能[28]。

所以，肝炎期的 HMGB1 氧 化还原形式是 C 23 与 C 45 之间为分子内二硫键且 C 106 为硫醇状态，而肝炎消退期 C 106 氧化为 SO 3H （C 23 与 C 45 之间为分子内二硫键）。

2.2 缺血再灌注 缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion ，I/R ）是一个缺氧器官在恢复血流和氧供后损伤 加重的病理生理过程。

研究发现在小鼠肝脏 I/R 再灌注 1 小时后 HMGB1 水平升高，并且以 一种时间依赖的方式一直升高到第 24 小时[29]。

用中和性抗体抑制 HMGB1 显著减少了 I/R 后的肝损伤，而若给予重组 HMGB1 则加重损伤。

此外，HMGB1 是肝 I/R 和肾 I/R 损伤和 炎症的早期介质[30,31]，TLR4、TLR9、RA GE 等受体与该过程有关。

HMGB1 是人体肝脏和 肾脏移植造成损伤的标志[32]。

HMGB1-TLR4 通路在隔离的外周组织损伤后全身炎症和终末 器官损伤的启动中发挥了重要作用[33]。

HMGB1 与 RA GE 的结合在心脏 I/R 损伤后的早期发 挥主要作用，导致了促炎通路的激活，加重了心肌损害[34]。

所以，HMGB1 在器官 I/R 环境 下固有免疫应答的早期活化中占有极其重要的地位。

2.3 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是由于胆固醇等脂类物质在血管内堆积导致动脉壁变厚的一种病理过程， 内皮功能紊乱是关键的触发事件。

在人动脉粥样硬化损伤中观察到 HMGB1 表达量的增高
[35] 与 RA GE 结合后，直接刺激 C 反应蛋白和基质金属蛋白酶[35]。

此外，由于 HMGB1 的刺激 导致人动脉粥样硬化斑块内的血管平滑肌藏匿一系列的血管活性物质以及增殖[36]。

伤口愈合期间胞外环境的氧化程度影响了胞外 HMGB1 保持生物活性和募集炎细胞能 2.4 老化 老化（senescence ）是一个机体固有的复杂过程，业已证明在基因、分子、细胞、组织
160
165
170
175
180
185
190
195 以及全身水平都会存在。

老化是几种常见的神经退行性疾病的一个主要风险因子，包括帕金 森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默综合症、亨廷顿舞蹈病。

在亨廷顿舞蹈病中 DNA 双链破坏（DNA double-strand break ，DDSB ）介导的神经损伤与 HMGB1 核内水平的 降低有关[37]。

已发现老化过程中 HMGB1 在神经元内表达减少，而在星形胶质细胞中增加； 相反，DDSB 在神经元内显著积聚，而在星形胶质细胞中变化不大。

故老化过程中 HMGB1 的表达在神经元和星形胶质细胞中是接受不同调控的，并且在老化大脑神经元中，核内 HMGB1 减少可能是造成 DDSB 的原因[38]。

也有研究发现，阿兹海默综合症中脑内 RA GE 表达量的增高介导了神经元功能障碍和死亡的发病机理[39]。

2.5 与骨骼肌的关系 骨骼肌的损伤能启动重要的炎症反应，巨噬细胞在损伤和再生肌肉中占主宰地位：它们 吞噬细胞碎片，维持骨骼肌干细胞（肌卫星细胞）的激活、增殖以及融合。

组织损伤早期浸 润的巨噬细胞能产生炎症细胞因子和趋化因子，包括 TNF-α 等；而在损伤晚期，巨噬细胞 促进卫星细胞的募集、存活、分化以及最终的肌肉再生[40]。

巨噬细胞是怎样与骨骼肌干细 胞对话的呢？一个关键的分子就是 HMGB1。

M1/炎性巨噬细胞利用 HMGB1 吸引干细胞[41]。

HMGB1 吸引干细胞，包括内皮前体细胞和中胚层来源的成血管祖细胞，而且在皮肤损伤愈 合模型以及心肌外周组织缺血模型中有助于再生。

HMGB1 部分通过调节肌母细胞和内皮细 胞的功能来启动骨骼肌再生[42]。

健康的肌纤维只表达很少量的 HMGB1，而在受损的肌肉组 织中浸润的白细胞大量表达 HMGB1。

HMGB1 在胞外环境中有一些重要活性，它具有从基 本的炎症信号分子转变为促进组织再生和伤口愈合的信号分子的潜能[43]；且对环境的氧化 还原具有高度敏感性。

事实上，环境的氧化还原状态直接影响了伤口的愈合能力，氧化也能 直接干扰再生，因为在体外实验中发现它消除了 HMGB1 引起的肌肉干细胞迁移及其分化为 多核肌纤维的能力。

越来越多的证据表明抗氧化剂应答促进细胞外效应，将胞外环境变为相对还原的状态 [11] 力的时间长度。

所以还原态的 HMGB1，在损伤位点激活干细胞并影响组织再生的范围和特 性。

Michela 等[44]认为在损伤数天后，伤口愈合的同时募集的炎细胞释放的 HMGB1 促进了 干细胞的增殖并维持其功能。

受损肌肉的氧化环境能快速灭活 HMGB1，不利于受损组织的 修复；相反，强效抗氧化剂产生的还原性微环境能保持 HMGB1 的还原态活性，从而延长其 生物活性。

此外，还原性的微环境促进干细胞等前体细胞分化为肌纤维，但介质的轻度还原 即可抑制该过程的发生。

2.6 与癌症的关系 慢性炎症增加了癌症的风险，而肿瘤微环境中也有炎症的持续。

调节细胞或组织内的氧 化还原状态能提高或保护特异性药物或致电离辐射的细胞毒性。

还原型 HMGB1 诱导了 RA GE/Beclin 依赖的癌细胞自噬，降低了多种抗癌药物的疗效，例如奥沙利铂、美法仑、阿 霉素、紫杉醇等，也降低了紫外线的疗效。

然而，氧化型（C 106 为硫醇，C 23 与 C 45 之间为
二硫键）的 HMGB1 提高了抗癌治疗后的细胞死亡以及凋亡。

故局部的 HMGB1 的氧化还原 状态改变肿瘤对抗癌治疗的敏感性。

HMGB1 已成为一个潜在的抗炎和抗肿瘤治疗靶点[17]。

3展望
毋庸置疑，HMGB1 的重要性使其成为一个潜在的治疗性干预靶点。

而理解氧化应激过程中HMGB1 及其复杂的功能成为减少氧化损伤的新策略，尤其在慢性炎症以及癌症中更应
200 205 210 215 220 225 230 235 240 245 250 重视。

设计和发展通过特异性作用于HMGB1 与其受体形成的复合物以抑制HMGB1 介导的
炎症反应的治疗方法给临床应用提供了新的研究思路；而通过制备HMGB1 的突变体来与HMGB1 竞争受体，特异性抑制其促炎活性可能具有潜在的应用价值。

虽然目前抗HMGB1 治疗在许多疾病中已取得突出的效果，但是以HMGB1 为靶标的治
疗策略尚面临一些困难或挑战：（1）抑制HMGB1 释放的药物缺少特异性，可能会影响正
常的细胞功能；（2）抗HMGB1 抗体在使用时必须人源化以避免人抗异源性抗体反应，这
也给针对HMGB1 的治疗增加了难度；（3）在临床样本中尚缺乏简单敏感的方法来检测HMGB1 的氧化还原状态。

对这些问题的合理解决将促进以HMGB1 为靶点的各种临床实践。

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