普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

附件2 【1 】
通俗口服固体系体例剂溶出曲线测定与比较
指点原则
本指点原则实用于仿造药质量一致性评价中通俗口服固体系体例剂溶出曲线测定办法的树立和溶出曲线类似性的比较.
一.布景
固体系体例剂口服给药后,药物的接收取决于药物从制剂中的溶出或释放.药物在心理前提下的消融以及在胃肠道的渗入渗出等,是以,药物的体内溶出和消融对接收具有主要影响.
体外溶出实验经常应用于指点药物制剂的研发.评价制剂批内批间质量的一致性.评价药品处方工艺变动前后质量和疗效的一致性等.
通俗口服固体系体例剂,可采取比较仿造制剂与参比制剂体外多条溶出曲线类似性的办法,评价仿造制剂的质量.溶出曲线的类似其实不料味着两者必定具有生物等效,但该法可下降两者消失临
床疗效差别的风险.
二.溶出实验办法的树立
溶出实验办法应能客不雅反应制剂特色.具有恰当的敏锐度和区分力.可参考有关文献,懂得药物的消融性.渗入渗出性.pKa 常数等理化性质,考核溶出装配.介质.搅拌速度和取样距离期等实验前提,肯定合适的实验办法.
（一）溶出仪
溶出仪需知足相干的技巧请求,应可以或许经由过程机械验证及机能验证实验.须要时,可对溶出仪进行恰当改装,但需充分评价其须要性和可行性.
溶出实验推举应用桨法.篮法,一般桨法选择50—75转/分钟,篮法选择50—100转/分钟.在溶出实验办法树立的进程中,转速的选择推举由低到高.若转速超出上述划定应供给充分辩明.
（二）溶出介质
溶出介质的研讨应根据药物的性质,充分斟酌药物在体内的情形,选择多种溶出介质进行,须要时可斟酌参加适量概况活性剂.酶等添加物.
应考核药物在不合pH值溶出介质中的消融度,推举绘制药物的pH-消融度曲线.
在肯定药物主成分稳固性知足测定办法请求的前提下,推举选择许多于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考核,如选择pH值1.2.4.5和6.8的溶出介质.对于消融度受pH值影响大的药物,可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考核.推举应用的各类pH值溶出介质的制备办法见附件.
当采取pH7.5以上溶出介质进行实验时,应供给充分的根据.水可作为溶出介质,但应用时应考核其pH值和概况张力等身分对药物及辅料的影响.
推举选择500ml.900ml或1000ml.
（三）溶出曲线的测定
取样时光点可为5和/或10.15和/或20.30.45.60.90.120分钟,此后每隔1小时进行测定.
以下任何一个前提均可作为考核截止时光点选择的根据.
（1）持续两点溶出量均达85%以上,且差值在5%以内.
—3.0)中考核时光不超出2小时.
（2）在其他各pH值溶出介质中考核时光不超出6小时.
（四）溶出前提的优化
在截止时光内,药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时,可优化溶出前提,直至消失一种溶出介质达到85%以上.优化次序为进步转速,参加适量的概况活性剂.酶等添加物.
概况活性剂浓度推举在0.01％—1.0%(W/V)规模内依次递增,特别品种可适度增长浓度.某些特别药品的溶出介质可应用人工胃液和人工肠液.
（五）溶出办法的验证
办法树立后应进行须要的验证,如：精确度.周详度.专属性.线性.规模和耐用性等.
三.溶出曲线类似性的比较
溶出曲线类似性的比较,多采取非模子依附法中的类似因子
（f2）法.该法溶出曲线类似性的比较是将受试样品的平均溶出
量与参比样品的平均溶出量进行比较.平均溶出量应为12片
（粒）的均值.
盘算公式：
}
100])()/1(1{[505.0122•-+•=-=∑n
t t t T R n f lg
R t 为t 时光参比样品平均溶出量; T t 为t 时光受试样品平均溶出量;
n为取样时光点的个数.
（一）采取类似因子（f2）法比较溶出曲线类似性的请求
类似因子（f2）法最合适采取3—4个或更多取样点且应知足下列前提：
1.应在完整雷同的前提下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定.
2.两条溶出曲线的取样点应雷同.时光点的拔取应尽可能以溶出量等分为原则,并统筹整数时光点,且溶出量超出85%的时光点不超出1个.
3.第1个时光点溶出成果的相对尺度误差不得过20%,自第2个时光点至最后时光点溶出成果的相对尺度误差不得过10%.
（二）溶出曲线类似性剖断尺度
1.采取类似因子（f2）法比较溶出曲线类似性时,一般情形下,当两条溶出曲线类似因子（f2）数值不小于50时,可以为溶出曲线类似.
2.当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于
85%时,可以为溶出曲线类似.
四.其他
（一）溶出曲线类似性的比较应采取同剂型.同规格的制剂.
（二）当溶出曲线不克不及采取类似因子（f2）法比较时,可采取其他合适的比较法,但在应用时应赐与充分论证.
附：溶出介质制备办法
附
溶出介质制备办法
一.盐酸溶液
取表1中划定量的盐酸,用水稀释至1000ml,摇匀,即得.
表1 盐酸溶液的配制
取表2中划定物资的取样量,用水消融并稀释至1000ml,摇匀,即得.
表2 醋酸盐缓冲溶液的配制
2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g（114ml）用水稀释至1000ml,摇匀,即得.
三.磷酸盐缓冲液
取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中划定量的
0.2mol/L氢氧化钠溶液混杂,用水稀释至1000ml,摇匀,即得.
表3 磷酸盐缓冲液
0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾27.22g,加水消融并稀释至1000ml.
0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g,加水消融并稀释至1000ml.
以上为推举采取的溶出介质配制办法,若有须要,研讨者也可根据具体情形采取其他的溶出介质以及响应的配制办法.。