基于分段函数的剂量—反应模型的参数估计和模型选择

摘要
毒物兴奋效应是指在较低药物剂量水平时，随着剂量水平的增加，受试者对药物的不良反应降低．这种毒物兴奋效应现象暗示了门阀剂量的存在，如果存在毒物兴奋效应现象，必定发生在小于门阀剂量水平的剂量处．当剂量水平低于这个门阀剂量水平时，该剂量水平下的反应要比控制剂量下的反应即背景反应低，并且本文假定该门阀剂量水平下的反应与背景反应相同．因此我们这里用两个二次函数组成的分段函数构成了这种毒物兴奋效应现象的剂量一反应模型，其中较低剂量水平下的二次函数是Ｕ形曲线。

由于受试者对药物毒性的敏感程度的差异，本文用了混合正态模型来描述数据，在有限混合正态模型下用ＥＭ算法进行了参数估计，并用Ｂａｙｅｓ因子方法和Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间方法进行了模型选择，其中Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间方法选用的是简单实用的分位数置信区间方法．应用模型选择方法，对选用单分布还是混合分布问题，剂量一反应函数是否选用分段函数问题和如何选取分段函数的断点问题即门阀剂量值进行了研究，并对参数估计问题和三个模型选择问题进行了模拟，通过模拟结果可以看出混合模型要比单分布模型更适合对药物毒性的研究，先降后增的分段的剂量一反应函数要比传统的单一的单调增加的剂量一反应函数更能很好地描述这种毒物兴奋效应现象，选择恰当的门阀剂量值能使剂量一反应函数更适合数据．
关键词：毒物兴奋效应；分段函数；模型选择；Ｂａｙｅｓ因子；Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间
ＥＭ算法；Ｓｃｈｗａｒｚ准则；ＢＩＣ
Ａｂｓｔｒａｃｔ
ＨｏｒｍｅｓｉｓｉｓｔｈａｔｄｅｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｗｏｕｌｄＯｃｃｕｒｗｉｔｈｉｎｅｒｅａｓｅｄｄｏｓｅ
ｌｅｖｅｌｓｗｈｅｎｓｕｂｊｅｃｔｓａｒｅｅｘｐｏｓｅｄｔｏｔｏｘｉｎａｔｌｏｗｌｅｖｅｌｓ．Ｔｈｉｓｉｍｐｌｉｅｓｔｈｅｅｘｉｓｔｅｎｃｅｏｆａｔｈｒｅｓｈｏｌｄｌｅｖｅｌ，ａｓｈｏｒｍｅｓｉｓ，ｉｆｅｘｉｓｔｓ，ｗｏｕｌｄｅｘｉｓｔｂｅｌｏｗｔｈｉｓｌｅｖｅｌ．Ｂｅｌｏｗｔｈｅｔｈｒｅｓｈｏｌｄｄｏｓｅｌｅｖｅｌ，ｎｏａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓａｂｏｖｅｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅａｔｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｖｅｌｗｈｉｃｈｉｓｃａｌｌｅｄｔｈｅｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｏｃｃｕｒ，ｔｈｅｎｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅａｌｓｏｏｃｃｕｒｓａｔｔｈｅｔｈｒｅｓｈｏｌｄｌｅｖｅｌ．Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｄｅｓｃｒｉｂｅｔｈｉｓｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ．ｗｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｔｈｅｏｖｅｒａｔｌｄｏｓｅ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈａｐｉｅｃｅｗｉｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈａｔｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆａｑｕａｄｒａｔｉｃｃｕｒｖｅｗｈｉｃｈｉｓａｓｓｕｍｅｄｔｏｂｅＵ—ｓｈａｐｅｃｕｒｖｅａｎｄａｎｏｔｈｅｒｑｕａｄｒａｔｉｃｃｕｒｖｅａｔｈｉｇｈｄｏｓｅｌｅｖｅｌｓ．Ｈｅｒｅｗｅｕｓｅｆｉｎｉｔｅｍｉｘｔｕｒｅｎｏｒｍａｌｍｏｄｅｌｓｂｅｃａｕｓｅｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｕｂｊｅｃｔｓｍａｙｈａｖｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｌｉｋｅ“ｍｏｒｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ．１ｅｓｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ”ａｆｔｅｒａｔｏｘｉｃａｎｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．ｗｅｆｉｒｓｔｕｓｅｔｈｅＥＭａｌｇｏｒｉｔｈｍｔｏｏｂｔａｉｎｔｈｅｅｓｔｉｍａｔｅｓｏｆｔｈｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓｉｎｔｈｅｍｉｘｔｕｒｅ
ｎｏｒｍａｌｍｏｄｅｌｓ，ａｎｄｔｈｅｎｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｍｏｄｅｌｓｅｌｅｃｔｉｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓｕｓｉｎｇＢａｙｅｓｆａｃｔｍ‘ｍｅｔｈｏｄａｎｄＢｏｏｔｓｔｒａｐｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌｍｅｔｈｏｄ，ｗｅａｄｏｐｔｔｈｅｒｏｕｇｈｂｕｔｓｉｍｐｌｅｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒＢｏｏｔｓｔｒａｐｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ．ｗｅｓｔｕｄｙｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｈｒｅｅｍｏｄｅｌｓｅｌｅｃｔｉｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓ：ｆｉｒｓｔ，ｔｈｅｍｏｄｅｌｗｅｃｈｏｏｓｅｉｓｔｈｅｍｉｘｔｕｒｅｍｏｄｅｌｓｏｒｔｈｅｓｉｎｇｌｅ—ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｍｏｄｅｌ；ｓｅｃｏｎｄ．ｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｄｏｓｅ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎｗｅｃｈｏｏｓｅｉｓａｐｉｅｃｅｗｉｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｒｎｏｔ；１ａｓｔ．ｉｆｗｅｃｈｏｏｓｅｔｈｅｐｉｅｃｅｗｉｓｅｄｏｓｅ．ｒｅｓｐｏｎｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎ；ｈｏｗｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｃｕｔｐｏｉｎｔｗｈｉｃｈｉｓａｌｓｏｃａｌｌｅｄｔｈｅｔｈｒｅｓｈｏｌｄｌｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓｗｉｌｌｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｔｈｅｍｉｘｔｕｒｅｍｏｄｅｌｓａｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｂｅｔｔｅｒｔｈａｎｔｈｅｓｉｎｇｌｅ—ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｔｏｘｉｃｉｔｙｓｔｕｄｉｅｓ，ｔｈｅｐｉｅｃｅｗｉｓｅｄｏｓｅ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｂｅｔｔｅｒｔｈａｎｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｄｏｓｅ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎｗｈｉｃｈｉｓｎａｉｖｅｌｙａｓｓｕｍｅｄｓｔｒｉｃｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｏｖｅｒｔｈｅｒａｎｇｅｏｆｔｏｘｉｃｄｏｓｅｓｆｏｒｔｈｅｈｏｒｍｅｓｉｓ，ｔｈｅｓｕｉｔａｂｌｅｔｈｒｅｓｈｏｌｄｌｅｖｅｌｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｄｏｓｅ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｍｏｄｅｌ’ｓａｂｉｌｉｔｙｔｏｆｉｔｔｈｅｈｏｒｍｅｔｉｃｄａｔａ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｏｒｍｅｓｉｓ；ｐｉｅｃｅｗｉｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎ；ｍｏｄｅｌｓｅｌｅｃｔｉｏｎ；Ｂａｙｅｓｆａｃｔｏｒ；Ｂｏｏｔｓｔｒａｐｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ；ＥＭａｌｇｏｒｉｔｈｍ；Ｓｃｈｗａｒｚｃｒｉｔｅｒｉｏｎ；ＢＩＣ
ＩＩ
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本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。

据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东北师范大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。

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学位论文作者签名：姒一日期：２翌生ｆ！壁上！对
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学位论文作者躲轴啦指导教师繇目赳一
日期：如咎．＠．玎日
期：坦！』：￡扣
学位论文作者毕业后去向：
工作单位通讯地址爱逮塑虫垒电话
天孽隼运越婆礁疆７伽§编
＼独，鼬睦６翘；２
主望堡垒垒斗
引言
在药物的聋睦研究中，通常把怀胎的动物（如啮齿类动物老鼠兔子）分配到预先指定毒性物质剂量水平的控制组和剂量组中．在过去的研究中都是假定随着剂量水平的增加，药物的毒性（动物的不良反应）也增加，并且在毒性剂量范围内这种剂量一反应函数是严格单调增加的．但是在一些实验中却发现了这样一种有趣的现象：动物暴露在毒性物质的较低剂量水平时，动物的不良反应随剂量的增加而减少．这就与传统的剂量一反应关系相矛盾．
在对老鼠生物测定致癌物质的研究中发现，在控制水平上的第一个剂量水平肿瘤数目比控制水平上减少ｆ１］美国国家毒理计划机构（ＮＴＰ）用老鼠在致癌物质过氧化二乙基酞酸盐（ＤＥＨＰ）的研究中发现，在控制水平上的第一个剂量水平受影响的胚胎比例降低【２】图１代表了这种观测的剂量一反应曲线．
图１：ＤＥＨＰ观测数据的剂量一反应图，横轴对应剂量水平，纵轴对应受影响的胚胎比例．从左到右每个剂量下老鼠的个数为３０，２６，２６，２４，２５．
我们把这种在较低药物剂量水平时，随着剂量的增加，受试者对药物的不良反应降低的现象叫毒物兴奋效应．我们把在控制剂量水平下的反应叫背景反应，并且假定有一个门阀剂量水平．这是一个非零的剂量，小于这个剂量水平时的反应都比背景反应要低，并且认为这个剂量水平下的反应与背景反应相同．这种门阀值的思想在发展的胎儿的毒物学研究中经常用到阳，…．那么我们就不能用传统的单一的单调增加的剂量一反应函数来描述．ＤａｎｉｅｌＬ，Ｈｕｎｔ和ＤａｌｅＢｏｗｍａｎ［６】提出用Ｕ形曲线加Ｌｏｇｉｓｔｉｃ曲线作为剂量一反应函数曲线，但是这种曲线只适合数据是二元结果情况（比如中毒、不中毒），对于一般的连续数据很难刻画，并且计算复杂．本文将针对连续数据情况提出一种分段的剂量一反应函数．
对于反应的观测数据是连续数据的情况可以用一个单分布（如正态分布，对数正态分布等）来描述．但是有时单分布并不能很好的描述数据，尤其当数据来自多个不同的子种体时，用单分布就会导致很大的偏差．这时我们就需要用混合分布来描述．尤其是在药物的毒性研究中，由于动物的个体差异，在同一剂量水平下，不同的个体会出现不同的反应情况，如轻微中毒，中度中毒等．因此这类数据更适合应用混合模型来描述，混合模型在物理、化学、生物和社会科学等各领域都有广泛的应用．Ｈａｒｒｉｓ［７】用几何分布和负二项分布的混合分布建立了犯罪和公平审判数据的模型．Ｗｅｄｅｌｅｔａｌ［８｜用有限混合Ｐｏｉｓｓｏｎ分布建立了通过邮寄方式消费者买书数据的模型．在人类暴露在有毒物质的风险研究中，Ｂｕｒｍａｓｔｅｒ和Ｗｉｌｓｏｎｌ９ｌ用混合对数正态模型来分析由美国环境保护组织（ＥＰＡ）收集的在来自地下水的饮用水中２２２Ｒｎ的含量的数据，并发现混合模型比任何单分布能更好地适应数据．
由于混合分布比单分布形式复杂参数更多，参数估计问题和模型选择问题更为复杂．本文主要在药物的毒性研究方面，对带有毒物兴奋效应现象的连续数据建立了模型．在混合正态模型下，剂量一反应函数是两个二次函数组成的分段函数，其中较低剂量水平下的二次函数是ｕ形曲线．第１节用ＥＭ算法对模型进行了参数估计；第２节用Ｂａｙｅｓ因子方法和Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间方法处理了３个模型选择问题；选用单分布还是混合分布，剂量一反应函数是选用传统的单一的单调函数还是分段函数，一共在几个剂量水平下有毒物兴奋效应，即剂量一反应函数是分段函数的断点也就是门阀剂量取在哪里合适；最后是对本文的讨论和总结．
２
１．模型的参数估计
在药物剂量～反应的研究中，经常会发生这样一类现象：受试者（如怀胎的老鼠等）在进行毒性物质实验时，由于受试者个体对毒性物质易感程度的差异，在同一剂量水平下会呈现不同的反应，如不反应，轻微反应，极重反应．这种现象就需要用混合模型来描述．由于我们处理的药物剂量一反应数据是连续数据，因此这里用有限混合正态模型来描述数据．
１．１混合模型的定义
一般地假定有ｇ个剂量组，ｄｌ，ｄ２，·且在每个剂量水平ｄｉ下有ｍ个受试者应变基．，ｄ口，其中ｄｌ是控制剂量。

一般假设ｄｌ＝０，并ｉ＝１，２，…，ｇ．令Ｘ（ｄ）表示在剂量ｄ下的反
砟）圳猁胁）＝塾圣（等竽｝
凡＞０，ｉ＝１，２，…厶∑Ａｆ＿ｌ
其中肌（ｄ）是剂量ｄ下第１个子种体的平均反应，也就是剂量一反应函数，ｆ＝１，２，…，Ｌ盯是共同的标准差；～是混合权数．
在传统情况下都把剂量一反应函数取成剂量的单调函数，如下面的多项式函数Ｉｉｏ，１１］
ｐ（ｄ）＝风＋ｐｌｄ＋－··＋岛，扩（Ｐ≤ｇ）（１）
但是为了描述这种在较低药物剂量水平时，随着剂量的增加，受试者对药物的不良反应降低的毒物兴奋效应现象，我们把肌（ｄ）取成ｄ的如下分段函数：
“垆他：筘：籀萋舞㈤
其中ｒ是门阀剂量值．为了简化模型，我们把门阀值７－刚好取在某个剂量值处，即门阀剂量值ｒ＝ｄｋ，由第一节的描述知，肌（ｄ）的参数之间有如下关系：
１．肌（畎）＝ｍ（ｄｌ＝ｏ），即ｏ』＝ｍ＋６Ｉ毗＋，ｌ《．由于也≠０，所以轨＋ｆ，ｄ＆＝０，即ｂＦ—ｆｃｄ≈．
２为保证函数的连续性质令蛐（以～）＝越（以＋），即ａｌ＋６ｆｄ七＋ｒｉｄ；＝ＯＱ＋岛出＋ｍ嚷得到锄＝＆ｆ＋屈畎＋ｍ《
因此
胁㈤＝｛州ｎ掣嚣嚣？蜘《’喜瓣
ｌｆｌｆ＋ｄｆｄ＋ｍｎ。

，
右ｄ＞ｄ＾
其中令，ｚｒ（ｄ）的参数集为０ｒ＝∽，嘶，屈，饥）’
（３）
１．２模型的参数估计
为ｒ获得有限混合正态模型的参数估计，Ｒｅｄｎｅｒ和ｗａｌｂｅｒ㈣提出用ＥＭ算法【１３来解次．
令ｚｊＪ（ｄｔ），Ｊ＝ｌ，２，…，ｍ，是剂量ｄｉ下的观测值．给定巧（ｄＴ），Ｊ＝１，２，…，ｎ。

ｉ＝１，２，一，ｇ，混合模型的对数似然为：
～妻舡ｆｐＬｉ＝ｌ１≯｛掣｝刍ｏＬ己＝∑∑ｌｏｇｆ∑Ａｚ≯｛塑型二丝型｝三］
，＝ｆ＝ｌ“
令、ｐ＝（Ａ’，０：，ｅ：，…，０２，口２）’代表所有参数，其中Ａ＝（Ａ。

，…，ＡＬ－Ｉ）
为厂获得上述混合正态模型的参数估计，令
％＝（％１，ｚｔＪ２，…，ｚ”Ｌ）
其Ｉｆ『ｚ，，是潜在变量，五一２
１代表勺（吐）来自第ｆ个子种体，点Ｌ蜀Ｊｆ＝１Ｐ（％产１）＝九
Ｐ（Ｚｉｊｔ＝０）＝１一Ａ（ｘ，ｚ）＝（（巧（ｄ｛），毛ｆ）；扛１州２一，９，Ｊ＝１Ｈ２．．，７２ｉ；ｋｌＨ２．．，Ｌ｝
我们就可以应用ＥＭ算法来进行参数估计．
易矧（ｚＩ毋）的分布为，（ｚ｛田）＝矗嵛．南Ａ尹“其中Ａ。

：１一∑１Ａ，ｔ－－一Ｉ－，＝ｉｆ＝Ｌ｛＝－１Ｉ
（Ｘ』／，中）的密度为：
，（ｕｚ，Ⅲ）２要９娶ｎｉ（蚤Ｌ舀烈型学）；）＝ｉ矗＝ｌｊ矗＝ｌ／血＝ｌ（≯｛型掣）刍严，ｔ芝１，＝１ｆ＝ｌｏｕ盯。

盯
则（．Ｙ，ｚｉⅢ）的密度为：
，（ｘ，ｚｌｍ）＝，（ｘＩｚ，口），（ｚｌ母）＝垂亟１ｌ垂ｌ（毋｛兰ｄ学）；凡）五“ｌ＝ｌＴ２＝＼”ｏ，
我们就可以得到完全数据的对数似然函数：
蚤蚤ｌ％ｆｌｏｇ／＼ｆ＋五３ｒｌｏｇ｛１１Ｖｅｘｐ（ｔ＝ｌ７＝ｆ＝ＬⅣ∑夏·ｌｏｇＡ￡一Ⅳｔｏｇ面一芸ｌｏｇ（ｒ２
一嘉∑∑∑Ｚｉｊｆ（ｚｊ（ｄ。

）一肌（ｄ。

））２
其，１，Ⅳ＝盎％，夏＝专妻釜％。

ｔ２ｊ４－一－－１１，２１
ＫＪｉｌＦＡ，算法获得估计的过程如下
掣蝼））］２仃２川ｆ
１Ｏ
抖磊中：
其为即据数金■吧么邵
给定初始值皿（ｏ）＝（Ａ（ｏ），，９ｉｏ”，ｏ笋”，…，ｏ？”，口２（ｏ’）’，得到一系列的估计值皿（ｍ）＝（Ａ（ｍ），，ｏＰ”，ｅ妒”，…，＠字”，０２（ｍ’）’，（ｍ＝０，１，２，…，）．每次迭代的过程分以下两步：Ｅ一步：
Ｑ（皿，Ⅲ【”’）＝Ｅ（ＬＬ（ｅＩＸ，Ｚ）ｌＸ，ｍ（”’）
＝∑ｇ薹ｎｉ蚤Ｌ弦ｒ）ｌｏｇＡ＋ｗ舢ｓ｛而１ｌｏｇＡｉ唧（一型喙剑））］＝Ｉ１１＝∑∑∑ｌｕ器≯ｌｏｇ｛孺ｉｅｘｐ（一迎型番坐业））Ｉ』＝ｆ＝ＬＶ４ｗ“。

Ｊ
其中Ｉｎ］ｕ器’＝Ｅｒ匆“ｘ，皿（ｍ’，２：ｌｉ：！蓑生ｄｉ！＝ｊｉ糕）／ｏｃ∑≯｛（ｏｆ（）一ｐｆ（哦，ｅ｝””）”】｝
并且
州聊））＝Ｐ一搿镩嚣∥ｋ’剖ｄ地ｓ
ｄｋ．，Ｍ．步：ｍ（”＋１）＝ａｒｇｉｎａｘｍＱ（ｍ，Ⅲ（”））
１．３模拟
应用上述ＥＭ算法来解决混合模型的参数估计问题，这里进行了模拟．我们选取了这样的背景：
为了计算简单，我们选用了两分支的混合正态模型（Ｌ＝２），剂量值为：ｄ１＝０２０；ｄ２＝０．１０；ｄ３＝Ｏ２０；ｄ４＝Ｏ．３３；ｄ５＝Ｏ．５０；ｄ６＝Ｏ．７０；ｄ７＝０．９３；ｄ８＝１．２４；ｄ９＝１，６５；’ｄｌｏ＝２．２０；ｄｕ＝２．９３．
在每个剂量下选取了５０个受试者，即在模型（４）中９＝ｉｉ；啦＝５０，ｉ＝Ｉ，２，…１Ｉ；Ｌ＝２；盯２＝０．３６；Ａ＝０．４．并把剂量一反应函数取成模型（３）的形式，其中＾＝１５，｛２１＝１，风＝５．５，７ｌ＝一１，厶＝２５，０ｆ２＝３，胁＝８，７２＝－１．４３．门阀剂量值取在剂量ｄ４处，即是如下的剂量一反应函数：
“。

ｃａ，＝｛１５‘ｄ２一ｄ，ｄ＋４）。

＋．。

ｄ１一＋ｄ５。

．５，ｄ４－－ｄ３４，霎：ｉ耋：
以驴｛２５（ｎ黝！麓荔１‘４３嫒’莩：蔻
下面就可以应用ＥＭ算法进行模拟．上述这个模型的参数集为ｔ
ｍ＝Ⅳｌ，ａ１，卢１，７ｌ，五，０２，历，７２，Ａ，盯２）’
图２画出１ｒ随机产生的数据图，可以看出剂量ｄ２，ｄ。

处的平均反应要比控制剂量处的背景反应低，并且剂量ｄ４处的平均反应与控制剂量处的背景反应基本相同．因此可以认为门阀剂量是剂量ｄ４．应用上述ＥＭ算法我们得到的结果为：
＾＝１６．８９７７，
口】＝１．０２８６，卢１＝５．２９１７，７１＝－０．９０８７，，２＝２７．４９０４，ｏ，＝３０８６６，国＝７８２７３，仇＝一１，３６６８，Ａ＝Ｏ４２６３，（９－２＝０．３４２１
可以看出ＥＭ算法很好的估计了模型的参数．我们也可以看一下均值的模拟结果（表一），可以看出均值的估计值与真值比较接近，其中最大相对误差为３％，可见ＥＭ算
法能够很好地解决这个混合模型的估计问题．图２的两条曲线是对剂量一反应蛆线的拟合，从拟合曲线也可以看出应用ＥＭ算法估计的剂量一反应曲线很适合数据，并且有很明显的毒物兴奋效应现象．
剂量ｕ１，ｕ２
真值估计值相对误差真值估计值相对误差
ｄ１２．７０６１２．６７５９０．０ｎ２５．４８４３５．５２０７—０．００６６
ｄ２２．３６１１２．２８７３０．０３１３４．９０９３４．８８８４０．００４３
如２．３１６１２．２３６６０．０３４３４．８３４３４．８０６００００５９
ｄ４２．７０６１２．６７５９０．０１１２５．４８４３５．５２０７—０．００６６
ｄ５３．５０００３．４４７３０．０１５１６．６４２５６．６５８５—０．００２４
ｄ６４．３６００４．２８７５０．０１６６７．８９９３７．８９５９０．０００４
ｄ７５．２５０１５．１６４００．０１６４９．２０３２９．１８３８０．００２１
如６．２８２４６．１９３１０．０１４２１０．７２１２１０６９０８０００２８
ｄ９７．３５２５７，２８５９０．００９１１２．３０６８１２．２８０５０．００２１
ｄｌｏ８．２６００８．２７２２—０．００１５１３６７８８１３．６９１３—０．０００９
ｄｌｌ８．５３０１８．７３２１—０．０２３７１４．１６３６１４．２８６７—０．００８７
图２：剂量一反应艘线的拟合图．散点是模拟数据
两条曲线是剂量一反应曲线的拟合曲线
２，模型选择
如何确定选用单分布还是混合分布，剂量一反应函数是选用传统的单一的单调函数还是分段函数，一共在几个剂量水平下有毒物兴奋效应，即剂量一反应函数是分段函数的断点取在哪里合适就涉及到模型选择问题．模型选择的方法很多。

如一些ＭＣＭＣ方法（如Ｇｉｂｂｓ抽样）‘１４，１５，１６】，但是这些算法当模型参数过多时计算会变得很困难．因此我们用比较简单的Ｂａｙｅｓ因子方法和Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区问方法进行模型选择．２１
Ｂａｙｅｓ因子方法２，１．１Ｂａｙｅｓ因子定义与解释
对于前面提到的观测值ｘ＝｛ｑ（ｄ；），Ｊ＝ｌ，２，…，啦，ｉ＝１，２，…，９），假定对于数据ｘ有两个假设凰，岛．在假设风下数据的参数是田≈，密度函数是ｐ（ｘＩｍ±，ｆ＆），☆＝１，２．给定先验分布ｐ（ＨＩ）和ｐ（Ｈ２）＝１一ｐ（Ｈ１），得到后验分布Ｐ（ＨｌＬｘ）和Ｐ（Ｈ２１Ｘ）＝１一Ｐ（日ｌＪｘ）．应用Ｂａｙｅｓ理论得到因此Ｐ（风ｌ玲＝丽丽丽Ｐ（Ｘ万ＩＨｋ）而ｐ（Ｈ诵ｋ），女＝１，２
Ｂａｙｅｓ因子的定义：
—Ｐ（Ｈ—，ＩＸ）：里坚！垫巡丝１２
Ｐ（凰Ｉｘ）ｐ僻ｆ趣）ｐ（凰）
Ｂｔ：＝丽ｐ（Ｘ两ＩＨ＿Ｉ）
ｐ【Ａｌ麒２）因此后验优比等于Ｂａｙｅｓ因子与先验优比的乘积．Ｂａｙｅｓ因子Ｂ１２为数据支持Ｈ，拒绝＾『２提供了很明显的证据．Ｋａｓｓ和Ｒａｆｔｅｒｙ（１７】提出了如下的Ｂａｙｅｓ因子准则Ｂ１２
２ｌｏｇＢｌ２反对点岛的证据＜１＜０
消极（支持凰）１—３０—２
几乎不值一提３—２０２—６
积极（支持Ｈ１）２０——１５０６—１０
强烈【＞１５０
＞１０必定计算Ｂａｙｅｓ因子的主要问题是如何计算下面的边际密度
ｐ（ｘｆ风）：Ｊｒｐ（ｘ｝皿ｅ，风）ｐ（毋女｝风）ｄ皿ｅＪ
其中ｐ（Ⅲ女｛Ｈｋ）是Ⅲ＾的先验密度，ｐ（ＸＩ口ｋ，风）是在给定皿≈和巩下ｘ的概率密度．但是只有在很少数情况下才能得到这个积分的精确值，因此寻找到这个积分的…个很好的近似是十分重要的．７
到目前为止估计Ｂａｙｅｓ因子的方法很多，包括ＢＩＣ［１８】、Ｌａｐｌａｃｅ近似［１９／和它的Ｂａｒｔｌｅｔｔ改进…、重要性抽样、桥抽样和路径抽榉【２ｌ】、基于Ｇｉｂｂｓ抽样和Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｓ—Ｈａｓｔｉｎｇｓ［１４，２２，２３】算法的方法、可逆的Ｍａｒｋｏｖ链逆跳抽样…等方法．Ｋａｓｓ和Ｒａｆｔｅｒｙ［１７】对这些方法给出了全面的总结与比较．
但是除了Ｓｅｈｗａｒｚ准则（ＢＩＣ）之外，其它方法都要直接用到零的先验密度，它们中的大多数需要估计后验的尺度和位置参数，从迭代中直接得到或从后验模拟中得到这些估计都需要花费很多计算的精力．因此我们这里用Ｓｃｈｗａｒｚ准则来近似Ｂａｙｅｓ因子，虽然这是一个粗糙的方法，但是容易应用并且不需要任何先验分布，更重要的是从实用的角度来讲更容易被接受．Ｓｃｈｗａｒｚ准则如下：
ｓ＝ｌｏｇｐ（ＸＩ皿１，Ｈｘ）一ｌｏｇｐ（ＸｌⅢ２，Ｈ２）一言（ｄｌ—ｄ２）ｌｏｇｎ
其中ｍｋ是在假设士ｋ下皿￡的ＭＬＥ，呶是田女的维数，礼是样本大小．
当ｎ棚时，可以看到【１Ｂ】—Ｓ－ｌｏ—ｇＢｌ２
Ｊ０
ｌｏｇＢｌ２
因此可以用Ｓ来近似ｌｏｇＢｌ２但是用Ｓ来近似ｌｏｇＢｌ２１这种近似是ｏ（１）阶，所以有时即使是大样本也可能得出不正确的结论．下一节中将用Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间方法进行进一步模拟．
２．１．２Ｂａｙｅｓ因子方法模拟
我ｉｆｌｊｃ于１．３节中的模型进行模型选择的模拟：
１．令日。

：混合分布，剂量一反应函数是模型（３），ｍ：单分布，剂量一反应函数是模型（３），算得２ｌｏｇＢ。

２＝７０３．１，因此混合分布比单分布更适合数据．２令日。

：混合分布，剂量一反应函数是模型（３），矾：混合分布，剂量一反应函数是模型（１）中Ｐ＝２的二次函数，算得２１０９８１２＝２３６．１，因此剂量一反应函数是分段函数要比以前的单一的单调增加的剂量一反应函数更适合这种毒物兴奋效应现象．
３．对于断点的选取问题，即门阗剂量值的选取问题，日Ｉ玩都取混合分布，剂量一反应函数是模型（３），由表二可以看出断点取在ｋ＝４比较合适．（ｋ＝２，１０时无法估计参数，☆＝１，１１时剂量一反应函数是模型（１）中Ｐ＝２的二次函数．）
｜南风
３４５６７８９
３一一６５．４１３．１２５７．３４５３．９６１９，７７７０。

７
４６５．４—７８．５３２２．８５１９．４６８５２８３６．２
５．１３．１—７８．５——２４４，２４４１．０６０６．７７５７６
Ｈ１６．２５７．３～３２２．８—２４４２——１９６．６３６２４５１３４
７，４５３９．５１９４—４４１．０—１９６．６一一１５５，８３１６．８
—１５１．０
８—６１９７。

５８５２—６０６７—３６２４－１６５．８
—
９—７７０．７—８３６２。

７５７．６—５１３４．３１６．８—１５１０
２２ｌ？ｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间方法
１３００ｔｓｔｒａｐ模拟是用来估计置信区间的数字化方法．用Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ模拟主要有两个问题，第一是从一个假定的总体分布中生成随机数，第二是从随机样本中形成统计估计的牲信区间．
从含参数的单分布中抽随机样本有标准的数字方法，从含参数的混合分布中抽随机样水的方法在Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ模拟中较为复杂．虽然在混合分布中可以从加权的单分布中抽样术得到随机样本，但在Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ模拟中要得到所有统计量的置信区间，包括分支权北因此有必要得到假定总体分布的一个估计，在某种意义上允许每次Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ抽样的权随机不同．因此要用经验分布来代表假定的混合分布，然后就可以从里面随机抽样生成Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ样本，从每一个Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ样本来得到新的参数估计．
Ｂｏｒ“ｓ￡７’ａｐ抽样过程：
Ｉ利用原始样本进行参数估计，确定混合模型
在缚个剂量ｄ，下随机抽取ｐ（ｐ≥２０００）个样本，即从ｕ（ｏ，１）抽取随机数ｔｚ．若”ＳＡ则随机样本从第一个分支生成，否则随机样本从第二个分支生成．这Ｐ个样本的累积概率分布即为剂量ｄｉ下假定的总体分布只，ｉ＝１，２，…ｇ．
：；从经验分布只中生成他；个样本，ｉ＝１，２，…ｇ．
ｆ利ｊＨ生成的Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ样本重新计算需要的统计量
＿暖复３、４两步Ｂ次，完成Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ抽样．
这鐾有几种形成Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间的方法，比如分位数法。

混合方法，Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ—ｔ方法，Ｅｆｒｏｎ’ｓＢｅⅡ方法［２ｓ，２６】．分位数方法是实际中最常用的方法，这种方法得到的扎信区间最容易获得、使用和解释【２５＇２”混合方法得到的置信区间是Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ在复杂模型中的近似结果【２５，２＂．Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ—ｔ方法，Ｅｆｒｏｎ＇ｓＢＱ方法都在理论上证明ｒ足？：阶正确的，只是在一些相对简单的情况下对单边置信区间来说有点区别１２ｓ，２７３．ＥＪ，０１ｔ’一口Ｇ方法一般用在非参数模型中｛２引，但是估计Ｅｆｒｏｎ７ｓＢＧ置信区间比较复杂并上Ｌ计算很难，在实际中很少应用１２７１．因此我们应用因为简单而在实际中被广泛应用的分位数法来建立Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间．
比如用分位数法来建立样本均值的ｉ—ａ的Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间，在上述Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ抽样上＝』＝程的第４步要计算样本均值，完成Ｂ次抽样构成一次Ｂｏｏｔｓｔ７’口ｐ抽样．记每次“ＩＩ佯的样本均值为Ｅｌ，ｉ＝１，２，…，Ｂ．把这些样本均值排序得到Ｅｆｌ）＜肠２】＜…＜Ｈ跏那么用分位数法来建立样本均值的１一Ｑ的Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间即为：｛蜀＿ｒ：，”），置【（１一｛例）｛．其中［；冽代表詈Ｂ的取整；ｆ（１一；）Ｂ］代表（１一；）Ｂ的取整．
这儿个模型选择问题的模拟结果由表三至表八给出．这些模拟都是５％、２５％、５０Ｉｆ，、７５％和９５％的样本分位数的９５％的置信区间，样本均值和标准差的９５％的置信Ｉ钟ｒＪ－从模拟可以看出混合分布（剂量一反应函数是模型（３），门阀值取在＾：．＝４即剂｛＝Ｉｒ／ｔ处）的样本分位数的Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间中（表三），样本分位数绝大多数均在置俯ｉｉ＞（问内，但对于单分布（剂量一反应函数是模型（３），门阀值取在ｋ＝４即剂量ｄｄ处）｛】很多样本分位数均在置信区闻外（表四），这说明单分布不能很好的适应数据．当混介分布ｌ辛剂量一反应函数不取分段函数，而是模型（１）中Ｐ＝２的二次函数（表五），
很明显有很多样本分位数均在鼍信区间外，这说明该剂量一反应函数不能很好的适应数据，因此要选用这种分段的剂量一反应函数．当剂量一反应函数是模型（３）的分段函数时，门阀剂量值的选取也就是在哪几个剂量下有这种毒物兴奋效应现象，由模拟结果可以看出断点取七＝３时在部分剂量下基本适应数据（表六），断点取七＝５，６，７，８，９时，很明显不适合数据，这里只列举了％＝６，８（表七，表八）的情况，断点取ｋ＝４时，也就是表三的情况，要比％取其它值时更适合数据，可见门阀剂量值取在自＝４时合适．
用Ｂｏｏｔｓｔｒａｐ置信区间的方法进行的模拟也进一步验证了Ｂａｙｅｓ因子方法得到的结论，这两种方法的结论是基本一致的，因为有时Ｂａｙｅｓ因子方法得不到正确的结论，所以我们用了Ｂｏｏ￡ｓ打印置信区间方法，但是Ｂｏｏｔｓ打印置信区间方法计算速度有时很慢．
表三：样本分位数的９５％的置信区间，（混合分布，荆量一反应函数是模型（３），ｋ＝４，Ｂ＝５００．Ｐｅｒ：分位数，ＰＶ：样本分布，ＣＩ：置信区间，Ｍｅａｎ：均值，ＳＤ：标准差．）在每个剂量下，第一行为样本分位数值，第二行为样本分位数的９５％的置信区Ｉ司．
剂量５Ｐｅｒ２５Ｐｅｒ５０Ｐｅｒ７５Ｐｅｒ９５尸ｅｒＭｅｎ礼ＳＤＰｖｃＩＰＶＣＩＰｖＣＩＰＶＣＩＰｖＣＩＰｖＣＩＰｖＣＩｄ１２．５２．９４．８５．８６，５４．５１．５（１．３，２．３）（２．４，３．２）（３．１，５．２）（５．２，５．９）（６．０，６．７）（３．８，４．７）（１．３，１．７）ｄ２１．２２．３３．８５．０５．８３．７１５（０．９，１．９）（１．９，３．０）（２．８，４．７）（４．７，５．２）（５．３，５．９）（３．４，４．２）（１．２，１．６）ｄ３１．４２．２４．０４．８５．４３．６１．４（０．８，１．８）（１．９，２．９）（２．８，４．６）（４．６，５．２）（５．２，６．０）（３．３，４：１）（１．２，１．６）幽２．０３．１５．４５．８６．４４．７１．５（１．３，２．２）（２．４，３．２）（３．２，５．２）（５．３，５．９）（５．９，６．７）（３．８，４．７）（１．４，１．７）ｄ５２．６３．３４．０６．７７．４４．９１．８（２．０，３．１）（３．２，４．１）（３．９，６．５）（６．５，７．０）（７．１，７．８）（４．８，５．８）（１．５，１．９）ｄ６３．２４．１５．１７．７８．４５．９１．９（２．９，３．９）（４．０，４．９）（５．０，７，７）（７．６，８．３）（８．３，９．０）（５．８，６．９）（１．７，２．１）ｄ７４．４５．３８．３９．０９．７７．４１．９（３．８，４．８）（４．９，５．７）（５．８，９．０）（８．９，９．５）（９．６，１０．３）（６．９，８．１）（１，８，２．２）ｄ８５．８６．４９．８１０．８１１．８８．９２．２（４．９，５．９）（５．９，６．８）（６．８，１０．５）（１０．４，１１．０）（１１．１，１１．９）（８．１，９．４）（２．１，２．４）ｄ９６．５７．５１１．７１２６１３，４１０．５２．６（５．９，６．８）（６．９，７．８）（７．８，１２．１）（１２．０，１２．７）（１２．７，１３．４）（９．４，１０．８）（２．３，２．７）
｜ｄｌｏ７．３８．１１３．２１３．８１４．７１１．３２．９『（７．０，７．９）（８．０，９．０）（８．９，１３．５）（１３．４，１４．２）（１４．２，１５．０）（１０．６，１２．２）（２．５，３．０）ｄ１１７．８９．Ｏ１３．６１４．２１５．０１１．９２．８（７．４，８．４）（８．５，９．２）（９．２，ｔ４．０）（１４．１，１４．６）（１４．７，１５．４）（１１．１，１２．６）（２．６，３．０）
１０
表四；样本分位数的９５％的置信区间（单分布，剂量一反应函数是模型（３），≈＝４，Ｂ＝５００．Ｐｅｒ：分位数，ＰＶ：样本分布，ＣＩ：置信区间，Ｍｅａｎ：均值，ＳＤ：标准差．）在每个剂量下，第一行为样本分位数值，第二行为样本分位数的９５％的置信区间．
Ｍｅ８几ＳＤ剂５Ｐｅｒ２５尸ｅｒ５０Ｐｅｒ７５ＰｅＴ９５尸ｅｒ
ｔＰＶＧＪＰｙＣ，ＰＶｅ，ＰＶＧ，ＰｙＣ，Ｐｙｅ，ＰｙＣ』ｄｌ２．５２．９４．８５．８６．５４．５１．５（－２．４，０．５）（０．７，２．５）（２．５，４．０）（３．９，５．５）（５．７，８．ｏ）（２．７，３．９）（１．８，２．７）ｄ２１．２２．３３．８５．０５．８３．７ｌ５（－２．４，０．９）（１．２，２．９）（２．９，４．４）（４．４，６．０）（６．１，８．７）（３．０，４，４）（１．８，２．７）ｄ３１．４２．２４．Ｏ４．８５．４３．６１．４（一２．３，０．８）（１．１，２．７）（２．６，４．４）（４．４，６．１）（６．２，８．８）（３．０，４，２）（１．８，２．７）ｄ４２Ｏ３．１５．４５．８６．４４．７１．５（一２．２，０．４）（０．７，２．５）（２．５，４．１）（４．０，５．５）（５．６，８．０）（２．６，３．８）（１．８，２．６）ｄ５２．６３．３４．０６．７７，４４．９１．８（一０．９，２．０）（２．５，４．０）（４．１，５．５）（５．５，７．１）（７．３，１０．１）（４．３，５．４）（１．８，２．６）如３．２４．１５．１７．７８．４５．９１．９（０．８，３．９）（４．１，５．７）（５．６，７．３）（７，１，８．９）（９．０，１１．５）（５．９，７．２）（１．７，２．６）ｄ７４．４５．３８．３９．０９．７７．４１．９（２．３，５．４）（５．７，７．３）（７．３，８．９）（８．８，１０．４）（１０．５，１３．１）（７．６，８．７）（１．８，２６）ｄ８５．８６．４、９．８ｌＯ．８１１．８８．９２．２（３．８，７．０）（７，３，９．１）（９．１，１０．７）（１０．６，１２．４）（１２．４，１４．９）（９．３，１０．６）（１．８，２，７）
ｄ９６．５７．５１１．７１２．６１３，４１０．５２．６（４．９，８．７）（８．９，１０．６）（１０．５，１２．１）（１２．３，１３．７）（１３．９，１６．５）（１０．８，１２．０）（１．８，２．７）
ｄｔｏ７．３８．１１３．２１３．８１４．７１１．３２．９（６，４．９．２）（９．５，１１．３）（１１．３，１３．０）（１２．９，１４．５）（１４，６，１６．８）（１１．６，１２．８）（１．８，２．６）ｄ１１７．８９．０１３．６１４．２１５．０１１．９２．８（５．０，７，８）（８．０，９．８）（９．８，１１．４）（１１．３，１２．８）（１２．９，１５．６）（１０．０，１１．２）（１．７，２．６）
表五：样本分位数的９５％的置信区间（混合分布，剂量一反应函数是模型（１）中Ｐ＝２的二次函数，Ｂ＝５００．Ｐｅｒ：分位数，ＰＶ：样本分布，ＣＩ：置信区间，Ｍｅａｎ：均值，ＳＤ：标准差．）在每个剂量下，第一行为样本分位数值，第二行为样本分位数的９５％的置信区间．
剂量５ＰｅＴ２５Ｐｅｒ５０Ｐｅｒ７５Ｐｅｒ９５ＰｅｒＭｅｏ礼ＳＤＰｙｅ，ＰｙＣ，Ｐ矿Ｇ，尸ｙＣ，ｐｙｅ，Ｐｙｅ，Ｐｙｅ，ｄｌ２．５２．９４．８５．８６．５４．５１．５（ｏ．１，１．２）（１．３，２。

４）（２。

３，４．０）（３．９，４。

７）（４。

７，５．７）（２．７，３。

６）（１．２，１，６）ｄ２１．２２．３３．８５．０５．８３．７１．５（０，２，１．６）（１．８，２．９）（２．８，４．６）（４．６，５．４）（５．４，６．４）（３．３，４．１）（１．３，１．８）ｄ３１．４２．２４．０４．８５，４３．６１．４（０．９，２．０）（２．１，３，４）（３．４，５．２）（５．１，５．９）（５．９，６．８）（３．７，４．６）（１．４，１．８）画２．０３．１５，４５．８６．４４．７１．５（１．４，２．６）（２，９，４．１）（４．３，５．９）（５．９，６．７）（６．７，７．６）（４．５，５．４）（１．５，１．９）如２．６３。

３４．０６．７７．４４．９１．８（１．９，３．３）（３．４，４．６）（４．４，６．８）（６．７，７．５）（７．６，８．６）（５．１，６．２）（１．５，２．０）ｄ６３．２４．１５．１７．７８．４５９ｌ９（２．６，４．０）（４．１，５．４）（５．４，７．８）（７．８，８．６）（８．６，９．６）（６．１，７．１）（１．７，２．１）ｄ７４．４５．３８．３９．０９．７７．４１．９（３．６，４．７）（４．８，５．９）（５，９，８．９）（８．８，９．７）（９．８，１０．８）（６．９，８，１）（１．９，２．４）ｄ８５．８６．４９．８１０．８１１．８８．９２．２（４．３，５．６）（５．７，７．１）（６．９，１０．２）（１０．３，１１．０）（ｔ１．１，１２．１）（８．１，９．３）（２．０，２．５）ｄ９６．５７．５１１．７１２．６１３．４１０．５２．６（５．３，６．５）（６．７，７．８）（７．９，１１．６）（１１．６，１２．４）（１２．５，１３．５）（９．３，１０．６）（２．２，２．８）ｄｌｏ７．３８．１１３．２１３．８１４．７１１．３２．９（６．４，７．６）（７．７，８．９）（８．８，１３．１）（１３．０，１４．０）（１４．０，１４．９）（１０．４，１１．９）（２．４，２．９）ｄｌｌ７．８９．０１３．６１４．２１５．０１１．９２．８（７．２，８．４）（８．５，９．７）（９．５，１４．３）（１４．３，１５．１）（１５．１，１６．０）（１１．４，１２．９）（２．６，３．１）
１２
丧夕ｉ：样本分位数的９５％的置信区间（混合分布，剂量一反应函数是模型（３），女＝３，ＢｏＤｆ）ＰｅＴ‘：分位数，ＰＶ：样本分布，Ｃ１：置信区间，Ｍｅａ咒：均值，ＳＤ标准差．）在每个剂量下，第一行为样本分位数值，第二行为样本分位数的９５％的置信区间．
５Ｐｅｒ２５Ｐｅｒ５０Ｐｅｒ７５Ｐｅｒ９５ＰｅｒＭｅｏ佗ＳＤ
ＰｖＣＩＰＶＣＩＰｖｃＩＰｖＣＩＰｖＣＩＰｖＣＩＰｖＣＩ２．５２．９４８５．８６５４．ｊ１．５（０．９，１．９）（２．１，２．９）（３．０，４．６）（４．６，５．３）（５．３，６．２）（３．５，４．２）（１．２，１，６）１．２２．３３‘８５．０５．８３．７１．５（０，６，１．８）（１．９，２．９）（２．８，４．７）（４．７，５．３）（５．４，６．３）（３．４，４．２）（１．３，１．７）１．４２２４０４．８５４３．６１．４（０．８，１．８）（２．０，３．０）（２．９，４．７）（４．６，５．３）（５．３，６．２）（３，４，４．２）（１．３，１．６）２．０３．１５．４５．８６．４４．７１５（１．４，２．３）（２．５，３５）（３，６，５５）（５．５，６，２）（６．２，６．９）（４．１，５，０）（１，４，１．７）２．６３．３４Ｏ６．７７．４４．９１．８（２．０，３．１）（３．３，４．２）（４．３，６．６）（６．６，７．３）（７．３，８．２）（５．０，６．０）（１．５，１．９）３．２４．１５．１７．７８．４５．９１．９（３．０，３．９）（４．０，４．９）（４，９，７．８）（７．７，８．４）（８．５，９．２）（５．９，７．０）（１．７，２．１）４４５．３８．３９０９．７７４１．９（３．８，４．８）（４．９，５．９）（５．８，９．０）（９．０，９．７）（９．７，１０．５）（６．９，８．２）（１．９，２．３）５．８６．４９．８１０．８１１．８８．９２．２（４．７，５．７）（５．８，６．８）（６．８，１０．４）（１０．４，１１．０）（１１．０，１１．８）（８．１，９．４）（２．１，２．５）６．５７．５１１．７１２．６１３．４１０．５２．６（５．７，６．８）（６．９，７．８）（７．９，１１．９）（１２．０，１２．６）（１２。

７，１３．４）（９．５，１０．８）（２．３，２．８）７．３８．１１３．２１３．８１４．７１１．３２９（６．７，７．８）（７．９，８．８）（８．９，１３．４）（１３．３，１４．０）（１４．０，１４．９）（１０．５，１２．０）（２．５，２．９）７．８９．０１３．６１４．２１５．０１１，９２．８（７．３，８。

４）（８．５，９．５）（９．５，１４．１）（１４．０，１４．８）（１４．８，１５．７）（１１．３，１２．９）（２．５，３．０）
表七：样本分位数的９５％的置信区间（混合分布，剂量一反应函数是模型（３），％＝６，Ｂ＝５００．Ｐｅｒ：分位数，ＰＶ：样本分布，ＣＩ：置信区间，Ｍｅａｎ：均值，ＳＤ：标准差．）在每个剂量下，第一行为样本分位数值，第二行为样本分位数的９５％的置信区间．
剂量５Ｐｅｒ２５尸ｅｒ５０Ｐｅｒ７５ＰＣＴ９５ＰｅｒＭｅ口ｎＳＤＰＶｃＩＰｖｃＪＰｖｃＩＰｖＣＩＰＶｃＩＰｖｃｊＰｖｃＩｄｌ２．５２９４．８５．８６，５４．５１．５（２．０，３．２）（３．４，４．４）（４．４，６．４）（６．４，７．４）（７．４，８．５）（５．０，５．９）（１．５，１．９）ｄ２１２２．３３．８５．Ｏ５．８３．７１．５（１．３，２．Ｔ）（２．９，４．０）（３．ｇ，５．８）（５．８，６．７）（６．８，７．８）（４．５，５．４）（１．４，１．９）如ｌ４２．２４．０４．８５．４３．６１．４（１．０，２．１）（２，３，３．４）（３．３，５．３）（５．２，６．３）（６．３，７．４）（３．９，４．８）（１．５，１．９）ｄｄ２．０３．１５．４５．８６．４４．７１．５（ｏ．７，２．０）（２，ｌ，３．２）（３．２，５．０）（４．９，６，０）（６．０，７．１）（３．６，４．５）（１．４，１．９）如２６３．３４．０６．７７．４４．９１．８（０．９，２．２）（２．５，３．４）（３．３，５．１）（５．２，６．１）（６．２，７．３）（３．９，４．Ｔ）（１．４，１．８）ｄ６３．２４．１５．１７．７８．４５．９１．ｇ（２．０，３．３）（３．３，４．５）（４．５，６．５）（６．４，７．５）（７．５，８．６）（５．０，５．９）（１．５，２．０）ｄ７４．４５．３８．３９．０９．７７．４１．９（３．５，４．３）（４，４，５．４）（５．４，８．１）（８．０，９．１）（９．２，１０．２）（６．２，７．４）（１．８，２．２）ｄ８５．８６．４９．８、１０．８１１．８８．９２．２（４．２，５．５）（５．７，６．８）（６．８，１０．１）（１０．０，１１．０）（１１．１，１２．２）（７．８，９．１）（２．１，２．６）幽６．５７．５１１．７１２．６１３．４１０．５２６（５．４，６．８）（６．９，８．０）（７．９，１２．０）（１２．０，１２．９）（１３．０，１４．１）（９，３，１０．８）（２，５，２．９）ｄｌｏ７．３８．１１３．２１３．８１４：７１１．３２．９（６．５，７．８）（７．９，８．９）（８．９，１３．６）（１３．５，１４．５）（１４．６，１５．７）（１０．５，１２．１）（２，７，３．２）ｄ１１７．８９．Ｏ１３．６１４．２１５．Ｏ１１．９２．８（６．７，８．０）（８．２，９．２）（９．２，１３．７）（１３．７，１４．６）（１４．６，１５．８）（１０．７，１２．３）（２．６，３．１）
表八；样本分位数的９５％的置信区间（混合分布，剂量一反应函数是模型（３），％＝８，日＝５００．Ｐｅｒ：分位数，ＰＶ：样本分布，ＣＩ：置信区间，Ｍｅａｒｌ：均值，ＳＤ：标准差，）在每个剂量下，第一行为样本分位数值，第二行为样本分位数的９５％的置信区间．
ｆ剂量５Ｐｅｒ２５Ｐｅｒ５０尸ｅｒ７５Ｐｅｒ９５ＰｅｒＭｅｎｎＳＤＰｙＣ，ＰｙＧＪＰｙＣ，尸ＶＧ，ＰｙＣ．，ＰｙＣ，ＰｙＣｆ，ｄｌ２．５２．９４．８５，８６．５４．５１．５（１．８，３．６）（３．７，４．９）（４．９，７．５）（７．６，１０．９）（１０．９，１３．ｏ）（６．１，７．７）（２．８，３．５）ｄ２１．２２．３３－８５．０５．８３．７１．５（１．４，３．２）（３．４，４．５）（４．５，７．０）（６．９，９．９）（１０．０，１１．７）（５．６，７．１）（２．５，３．１）ｄ３１４２．２４．０４．８５．４３．６１．４（０．９，３．１）（３．３，４．５）（４．５，６．６）（６．６，９．１）（９．１，１０．９）（５．３，６．７）（２。

１，２．９）ｄ４２．０３．１５，４５．８６．４４．７１．５（１．４，３．０）（３．２，４．４）（４．３，６．２）（６．１，８．３）（８．２，１０．１）（５．０，６．３）（１．９，２．５）ｄ５２．６３．３４．Ｏ６．７７．４４．９ｌ８（１．１，２．８）（３，０，４．２）（４．２，６．０）（６．０，７．８）（７．９，９．６）（４．７，５．９）（１．７，２．４）如３．２４．１５，１７．７８．４５．９１．９（１．１，２．７）（３．０，４．２）（４．１，５．９）（５．６，７．６）（７．７，９．３）（４．６，５．８）（１，７，２．３）ｄ７４４５．３８．３９．０９．７７．４１．９（１．３，３．ｏ）（３．１，４．４）（４．４，６．１）（６．１，８．４）（８．７，１０．３）（５．０，６．３）（１．９，２．６）ｄ８５．８、６．４９．８１０．８１１．８８．９２．２（１．６，３．４）（３．７，４．８）（４．８，８．６）（６．９，１１．０）（１１．０，１２．９）（６．０，７．８）（２．７，３．５）ｄ９６．５７．５１１．７１２．６１３．４１０．５２６（３．８，５．６）（５．９，７．０）（７．０，９．２）（９．０，１２．７）（１２．８，１４．６）（８．０，９．７）（２．６，３．３）ｃｌｉｏ７．３８．１１３．２１３．８１４．７１１．３２．９（５．６，７．４）（７．５，８．７）（８．７，１０．７）（１０．６，１４．１）（１４．３，１６．０）（９．７，１１．２）（２．４，３．１ｊｄ１１７．８９．０１３．６１４．２１５．０１１．９２．８（５．７，７．５）（７．８，８．９）（８．９，１１．２）（１０．９，１４．５）（１４．６，１６，４）（９．９，１１．４）（２．４，３．２）
结语
这篇文章我们针对毒物兴奋效应这种现象提出了分段的齐０量一反应函数，由两个二次啊数组成的分段函数构成了这种毒物兴奋效应现象的剂量一反应模型，其中较低剂量水’ｒ卜＾的二次函数是Ｕ形曲线．并对混合模型进行了参数估计，并用Ｂａｙｅｓ因子方法斗ＩＩＩ）ｏｏｔｓｔ７‘ａｐ置信区间方法进行了模型选择，通过模拟结果可以看出混合模型要比单分以ｊ模型更适合对药物毒性的研究，先降后增的分段的剂量～反应函数要比传统的单一·的单调增加的剂量一反应函数更能很好地描述这种毒物兴奋效应现象，选择恰当的ｆｊ阀剂量值能使剂量一反应函数更适合数据．
“１单分布不能很好的适应数据并且显然数据来自混合分布时，我们应用了混合分布模型，一般的，混合分布的分支越多，越能很好地适应数据．但是由于分支过多，会导致参数过多，使得参数估计问题变的很困难．因此有必要在适应数据的好坏程度和分支个数之间确定一个度㈣．
我们在这里应用的是两分支混合正态模型，但是分支也可以来自不同的分布族．比如№ｎ抄】用几何分布和负二项分布的混合分布建立了犯罪和公平审判数据的模型．这ｍ介绍的参数估计方法和模型选择方法都可以扩展到处理分支来自不同分布族的７昆合模，鼬．
我ｆ¨这里为了计算简单，把门阀值取在剂量值处，先通过图形观察出门阀值取在哪个剂ｉ患处合适，并用模型选择的方法确定了门阀值的选取．但是门阀值不一定刚好就在剂撤假处，那么就需要把门阀值作为一个参数，通过参数估计确定门阀值的选取，本文的参数估计方法和模型选择方法也可以推广到这种情况．
水文用ＥＭ算法进行参数估计，ＥＭ算法由于初始值的不同，有时会收敛到局部极仉ｍ得不到真实的参数估计，可以用一些非线性优化的方法直接寻找对数似然的极值，似是这些方法也都涉及到初始值的选取，有时初始值选取的不恰当也会得不到准确的仆汁值．这里我们采用了对初始值进行粗略估计的办法避免了这个问题．本文用的是两分史的混合正态模型，在每个剂量下用该剂量下的样本均值作为度量，小于该样本均值的｝人为来自第一个总体，大于该样本均值的认为来自第二个总体，这样所有数据均可看成是来自单分布的数据，再用最小二乘法来估计参数确定初始值．比如利用１．３节中给…的背景，我们用上述方法先进行初始值的粗略估计，得到如下表九的结果：
Ｆ篓
ｔｒＪ‘虬利用上述最小二乘法粗略估计的初始值与真实值大部分都比较接近．因此这虽是－‘种稍【略的方法，但是可以有效的使初始值接近真实值，在一定程度上避免了得到局部椒Ｉｆ｜ｌｃ的情况
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【２８］Ｚｈｅｎｇｊｕｎｙｕ，ＨＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｐｒｅｙ．ＱｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｕｒＶａＩｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄＩｌＩｌ—ｃｅｒｔａｉｎｔｙｕｓｉｎｇｍｉｘｔｕｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ：ｅｖａＩｕａｔｉｏｎｏｆｓａｍｐｌｅｓｉｚｅ．ｍｉｘｉｎｇｗｅｉｇｈｔｓ，ａｎｄｓｅｐａｔ‘ａＬｉｏｎｂｅｔｗｅ（·Ｕｃｏｌｎｐｏｎｅｎｔｓ［Ｊ１．ＲｉｓｋＡｎａｌｙｓｉｓ，２００４，２４（３）：５５３—５７１．
１８
附录
在机限混合正态模型下用ＥＭ算法寻找ＭＬＥ，进行参数估计时用到了以下方程
其
＾ｒ日ｎ，
ＬＬ（皿Ｉｘ，Ｚ）＝一芸ｌｏｇａ２＋∑∑【五，ｌｏｇＡ＋（１一Ｚｉｊ）ｌｏｇ（１．一Ａ）】‘ｔ＝ｌｊ＝ｌ
一土２０＂２÷ｉ＝ｔｊ÷＝，．吲ｘｉｊ－／ｚｌ（钟＋（１咱，）（ｘｉｊ－１ｕ２（甜】
一Ｏ．Ｌ７小刖，茎鱼：０。

ｎ
ｆｌ（ｄ２一ｄｄｋ）＋Ｏｑ＋岛ｄ＾＋，），ｌｄ２ｋ，若ｄ曼ｄｋ锄＋ｆｌｌｄ＋ｍｄ２，
若ｄ＞ｄｋｌ＝１，２Ｎ＝∑啦
ｔ＝１
ｋｎｌｋｎ１Ｒｎ１
＾∑￡ｚｉｊ（田一哦毗）２＋Ｑｚ∑∑ｚｉ，（ｄ２一ｄｉｄｋ）＋屈∑∑ｚｔ“ｄ２一也血）血２＝ｌ１＝１ｔ＝ｌＪ＝ＩＩ＝ｌＪ＝ｌ
丝Ｉ一（里ｌ：塑：ｏ辛
ｆ、，
，●Ｉ●～出
ｄ、一懈池Ｚｑ∑赳。

∑ｍ耀∞ｄ一∽Ｚｍ∑赳。

∑ｍ吖州
孑ｍ∑崩。

∑斟｝如Ｚｍ∑岸。

∑嘲卢＋Ｚｍ∑一，∑汹血斗∽ｄ《“０ｍ∑麒。

∑渊＾产Ｚｍ∑州。

∑爿＝群Ｚｍ∑脚，∑斟十藏Ｚｍ∑芦。

∑烈７ｊ
ｍ∑川
一０函＂，∑｛｝ｍ∑一十：，∑珊训＋ｍ∑爿驰。

∑ⅢＺｉ
ｍ∑矧ｐ或。

∑出胡｝董吨训ｐ＋鼍＾１＿ｍ∑Ｆｍ萎芦妻叫ｄｏ、Ｊ＋州壹一壹一Ｚｉ一．Ｉｌ一：Ｔ『ｍ∑芦ｋ＿山ｍ∑Ｆ冀孥擘鬻叫一抽。