甲状腺激素不敏感综合征误诊报告

甲状腺激素不敏感综合征误诊报告
霍媛媛;李社莉
【摘要】目的探讨甲状腺激素不敏感综合征(hyroidhormoneinsensitivitysyndrome,THIS)的发病机制、临床特点、误诊原因及防范措施.方法对曾误诊的1例THIS的临床资料进行回顾性分析.结果本例以怕热、多汗1年入院.曾在外院就诊,经查体及甲状腺功能、B超、核素扫描等检查,诊断为甲状腺功能亢进症,给予抗甲状腺药物治疗并多次对药物进行调整,但效果不佳.为求进一步诊治入我科,经相关检查并请外院专家会诊后考虑THIS(选择性垂体抵抗型).停用抗甲状腺药物,予美托洛尔对症治疗,建议患者如条件允许外购三碘甲状腺醋酸口服,患者未外购药物,仅用美托洛尔对症治疗,病情好转后出院.随访6个月,患者一般情况可,未诉特殊不适.结论 THIS是罕见的内分泌腺疾病,易误诊.临床医生要加强对该类疾病的认识,拓宽知识面,遇及类似本文患者要积极排除罕见原因,尤其是对新生儿或有甲状腺疾病家族史者,以减少或避免THIS误诊误治.
【期刊名称】《临床误诊误治》
【年(卷),期】2017(030)002
【总页数】3页(P43-45)
【关键词】甲状腺激素抵抗综合征;误诊;甲状腺功能亢进症
【作者】霍媛媛;李社莉
【作者单位】716000 陕西延安,延安大学附属医院内分泌与代谢病科;716000 陕西延安,延安大学附属医院内分泌与代谢病科
【正文语种】中文
【中图分类】R581
·误诊研究：内分泌腺疾病·
甲状腺激素不敏感综合征(hyroidhormoneinsensitivitysyndrome, THIS)又称甲状腺激素抵抗综合征(resistancetothyroidhormonesyndrome, RTHS)，由Refetoff等[1]于1967年首次报道，研究发现该病是一种常染色体显性或隐性遗传疾病，具有家族聚集性，少数为散发。

THIS是由于机体组织器官对甲状腺激素不敏感引起甲状腺激素升高，而促甲状腺激素不适当升高或正常，常表现为甲状腺功能亢进症(甲亢)、甲状腺功能减退症(甲减)或无明显临床症状，但其治疗有别于Graves病及桥本甲状腺炎等甲状腺常见疾病。

由于THIS临床罕见，临床医生常因对其认识不足而误漏诊，若给予THIS患者不恰当治疗，会延误病情。

我科近期收治临床表现为甲亢，经相关检查及外院专家会诊后确诊THIS 1例，现回顾分析该例临床资料并进行相关文献复习，总结诊治经验如下。

女，44岁。

因怕热、多汗1年入院。

1年前患者无明显诱因出现怕热、多汗，伴心慌、气短，无烦躁、易怒，无易饥、多食及体重减轻。

4个多月前患者曾就诊于外院。

查体：手颤，甲状腺Ⅰ度增大，心率100/min，行甲状腺功能检查示三碘甲状腺原氨酸(T3)2.32 nmol/L(正常参考值0.92～2.79 nmol/L)，甲状腺素(T4) 215.20 nmol/L(正常参考值58.1～162.5 nmol/L)，促甲状腺激素(TSH) 6.47 mU/L(正常参考值0.35～5.50 mU/L),游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 9.37
pmol/L(正常参考值3.5～6.5 pmol/L),游离甲状腺素(FT4) 35.36 pmol/L(正常参考值11.5～22.7 pmol/L),反三碘甲状腺原氨酸(rT3) 2.05 nmol/L(正常参考值0.5～1.5 nmol/L),促甲状腺素受体抗体9.11 U/L(正常参考值<12 U/L),甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab) 30.9 U/ml(正常参考值0～78 U/ml),甲状腺球蛋白
(TG)2.26 μg/L(正常参考值1.6～59.9 μg/L)，甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab) 99.50
U/ml(正常参考值0～60 U/ml)。

垂体MRI增强扫描未见异常。

甲状腺B超检查
示甲状腺双侧叶内滤泡小囊肿。

甲状腺核素扫描示甲状腺增大，过度显影，未见“冷、热”结节。

甲状腺24 h摄碘率为55%。

肝功能及血常规检查未见异常。

诊断为甲亢，给予甲巯咪唑10 mg每日3次，酒石酸美托洛尔12.5 mg每日2次
口服治疗，规律服药。

1.6个月后患者于外院复查甲状腺功能示T3 2.67 nmol/L，T4 208.70 nmol/L，TSH 4.96 mU/L，FT3 10.19 pmol/L，FT4 39.31 pmol/L，TPO-Ab 68.00 U/ml，TG 4.12 μg/L，TG-A 148.60 U/ml，将甲巯咪唑用量调
整为15 mg每日1次口服治疗。

患者自觉皮肤瘙痒不适、体重增加明显(具体不详)。

在我院复查甲状腺功能示T3 2.23 nmol/L，T4 135.8 nmol/L，TSH 19.17 mU/L,FT3 6.18 pmol/L,FT4 18.55 pmol/L,TPO-Ab 1.85 μl(0～2.1 μl)，TG-Ab 11.15%(正常参考值<30%)，甲状腺微粒体抗体(TM-Ab)8.93%(正常参考值
<20%)，将药物调整为丙硫氧嘧啶25 mg每日2次口服治疗。

期间患者多次于我院门诊复查甲状腺功能均提示TSH、T3、T4高于正常水平，根据甲状腺功能检查结果多次调整抗甲状腺药物用量，症状有所缓解。

此次为求进一步诊治来我科。

既往身体健康，无甲状腺疾病家族史。

查体：脉搏90/min，血压120/80 mmHg。

手颤。

甲状腺Ⅰ度增大，质中等，未触及结节。

心、肺及腹部检查未发现明显异常。

甲状腺功能检查示T3 3.18 nmol/L，T4 226.20 nmol/L，TSH 5.21 mU/L，FT3 12.10 pmol/L，FT4 40.37 pmol/L。

血、尿、便常规及肝功能、肾功能、电解质、性激素等检查均未见异常。

甲状腺B超检查示甲状腺囊肿；甲状腺核素扫描示甲
状腺增大，过度显影。

心电图检查示窦性心律，心率90/min。

胸部X线、腹部B 超及垂体MRI增强扫描未见明显异常。

请四川大学华西医院专家会诊后考虑
THIS[选择性垂体抵抗型(generalized resistance to thyroid hormone， GRTH)]，停用抗甲状腺药物，予美托洛尔对症治疗，建议患者如条件允许外购三碘甲状腺醋
酸(TRIAC)口服，患者未外购药物，仅使用美托洛尔对症治疗，病情好转后出院。

嘱6个月～1年复查垂体MRI，并建议患者家属筛查甲状腺激素及行甲状腺素受
体(thyroidhormonerecepter, TR)基因检测等，但患者家属拒绝。

随访6个月，
患者一般情况可，未诉特殊不适。

2.1 发病机制甲状腺是人体最大内分泌腺，分泌的甲状腺激素几乎作用于机体所
有组织，通过与核受体(TR)结合来调节基因转录和蛋白质表达，从而调节机体新陈代谢与生长发育。

甲状腺激素包括T3和T4，由甲状腺滤泡细胞合成，其合成与
释放主要受下丘脑释放的促甲状腺激素释放激素(TRH)和垂体释放的TSH调节，
以及血中T3、T4对TRH、TSH负反馈抑制[2]。

甲状腺激素发挥生理作用依靠甲
状腺激素受体，而TR受TR基因调控，任何一个环节出现问题，均会引起靶组织
对甲状腺激素不敏感，甲状腺激素对下丘脑、垂体负反馈作用障碍，引起TSH不
适当升高或正常。

目前研究发现THIS发病主要与TR基因突变、甲状腺激素膜转
运缺陷(THCMTD)、甲状腺激素代谢缺陷(THMD)有关，这些因素可导致T3、TSH减低或升高[3]。

2.2 临床特点由于THIS具有不同的发病机制，组织细胞缺陷的严重程度以及对甲状腺激素的依赖程度不同，使该病临床表现具有高度特异性[4]，其临床表现一般
分为3种，包括：①全身抵抗型(generalized resistance to thyroid hormone，GRTH)：目前临床该型最常见，具体表现为垂体和周围组织对甲状腺激素都存在
抵抗。

根据甲状腺功能可进一步分为代偿性正常型及功能减退型。

a.代偿性正常型：具有家族聚集性，少数为散发病例，为常染色体显性遗传，临床表现为血清中T3、T4、FT3、FT4升高，TSH可升高或正常，不受升高甲状腺激素抑制，甲状腺功能正常，智力、听力正常，无骨骺延迟愈合和耳聋，可以出现甲状腺增大及骨化中心延迟[4]。

b.功能减退型：该型最严重，为常染色体隐性遗传，血中甲状腺激素升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH对TRH反应增强。

其临床表现为甲状腺功能减
退，患者可出现智力减退，表现为智力差、发育落后、骨成熟延迟、点彩样骨骼、骨龄落后，还可出现翼状肩胛骨、脊柱畸形、鸡胸、鸟样颜面、舟状颅及第4掌骨变短等异常，伴有甲状腺增大。

部分患者可存在先天性聋哑、少动、缄默及眼球震颤等[5]。

②PRTH：好发于成年人，表现为垂体对甲状腺激素不敏感，而外周组织对甲状腺激素反应正常，临床表现为甲亢，TSH高于正常水平，但无垂体TSH 瘤。

该型进一步可分为以下2型：a.自主型：TSH升高，垂体TSH对TRH反应明显，高水平T3、T4和地塞米松仅轻微抑制TSH分泌。

b.部分型：临床表现可有甲亢症状，但没有自主型明显，TSH升高，垂体TSH对TRH、T3有反应性，可被T3及T4部分抑制[6]。

③选择性外周抵抗型(peripheral resistance to thyroidhormon， PerRTH)：临床极为罕见，表现为外周组织对甲状腺激素不敏感，而垂体TSH细胞对甲状腺激素反应正常。

临床上有甲状腺增大和血清甲状腺激素水平升高，但表现为甲减[7]。

THIS临床表现多样，临床上对甲状腺增大、甲状腺激素升高并伴TSH不适当升高或正常者应警惕该病，但须与垂体TSH瘤、使用锂剂治疗后、TSH受体基因突变等相鉴别。

由于THIS主要是因为TR及其基因异常所致，故利用分子生物学技术,从分子水平检测TR基因结构上的异常是其最直接和明确的诊断方法。

2.3 治疗措施临床医生对以甲亢为表现的THIS患者常予抗甲状腺药物对症治疗，但THIS使用抗甲状腺药物后可引起甲减，这时不应片面追求控制血清甲状腺激素水平，可使用TRIAC抑制TSH水平，减少甲状腺激素分泌及缩小甲状腺体积。

但如果THIS患者表现为甲减，可给予甲状腺激素补充治疗。

有学者提出糖皮质激素可通过减少TSH对TRH的兴奋反应，从而抑制TSH的分泌，但其应用是有限的[8]。

所以，THIS的治疗需根据不同临床分型来选择，片面的控制甲状腺激素水平往往会造成患者病情进一步加重或诱导垂体瘤发生。

本例长期甲状腺激素、TSH 呈高水平状态，给予抗甲状腺药物治疗后甲状腺激素水平控制不佳，故应考虑到存
在甲状腺激素抵抗，及时停用甲巯咪唑这类抗甲状腺药物，如继续使用会刺激TSH进一步升高，长时间会诱发垂体瘤发生。

2.4 误诊原因分析及防范措施①诊断思维先入为主：本例以怕热、多汗为主诉入院，查甲状腺激素水平升高，故给予抗甲状腺药物治疗，但并未深究TSH升高原因，仅仅是排除垂体TSH瘤，没有考虑到甲状腺的一些罕见疾病。

②临床经验不足：临床表现为甲状腺毒症疾病多种多样，常见的有Graves病、桥本甲状腺炎及垂体瘤等，THIS由于临床较罕见，部分临床医生对其诊断经验不足，易忽略导致误诊。

本例提示临床医生要加强对该类疾病的认识，拓宽知识面，遇及类似本文患者要积极排除罕见原因，尤其是对新生儿或有甲状腺疾病家族史者，以减少或避免THIS误诊误治。

综上所述，THIS是临床罕见的内分泌腺疾病，易误诊。

本例提示临床医生要加强对该类疾病的认识，拓宽知识面，遇及类似本文患者要积极排除罕见原因，尤其是对新生儿或有甲状腺疾病家族史者，以减少或避免THIS误诊误治。

【相关文献】
[1] Refetoff S, De Wind L T, De Groot L J. Familial syndrome combining deaf-mutism, stuppled epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone[J].J Clin Endocrinol Metab, 1967,27(2):279-294．
[2] 朱大年，吴博威，樊小力.生理学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：351-360.
[3] 伍宁玲，吕朝晖.甲状腺激素不敏感综合征诊疗综述[J].药物与临床,2014,11(23):30-34.
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