bpd治疗现状

糖皮质 激素
GC
AAP策略后状况
? 地塞米松应用↓ ? BPD 发生率未↓ ? 发生率和严重性↑
糖皮质 激素
GC
GC 在 BPD 防治中有重要作用
给药时间、途径、剂型和剂量仍存争议
糖皮质 激素
GC
氢化可的松、地塞米松 VS 对照组
HC和Dex都可以改善BPD患儿氧依赖(使用激素后0、1、3天具有统计学意义)
? 不推荐常规或长期应用该类药物
限制液体
? 当出现下列情况可使用利尿剂
生后 1 周出现呼吸机依赖、有早期 BPD 表现； 病程中因输入液量过多致病情突然恶化； 肺水肿或心功能受损； 为了增加热量而加大输液量时。
? 首选呋塞米， 0.5-1mg/kg ? 次， 2 ～ 3 次 / 周，直至能够 ? 停监氧测药物副作用：电解质紊乱、高尿钙症、骨质疏松、肾钙化和耳毒性等
糖皮质 激素
GC
1997-2006 年 GC 应用↓，各胎龄组 BPD 发病↑
糖皮质 激素
GC
1997-2006 年
各胎龄组 GC 应用↓ ( 左： Dex
右： HC)
*Over the 10-year study period, dexamethasone use significantly decreased at every gestational age according to time epoch (left) (P<0.001), and hydrocortisone use significantly increased according to time epoch for gestations 24 through 28 weeks (right) (P<0.01). Pediatrics 2009;124:673–679
机械通气时间和 36 周时氧需要趋势，但无充分证据显示较对照组有 显著差异。 ? 需进一步研究证明：吸入 GC 是否有预防 BPD 的作用 ? 进一步随机对照实验：不同给药途径、剂量、治疗方案的疗效，利 / 弊比及远期影响，尤其是对神经发育的影响。
? 一项前瞻性、双盲、随机对照研究（ 116 例 VLBT ）
死亡数
2613
28 天 BPD 2248
死亡数
2352
研究数
1 1 3 2 3 1 2 8 5 10 7 7 4 7 8 7 5 6
RR
0.94 0.38 0.97 0.70 0.70 1.10 0.63 1.02 1.01 0.86 0.93 0.60 1.06 0.70 0.96 0.61 0.75 0.73
1980s
1970s
GC 开始用于 BPD 治疗
GC 在 BPD 治疗中广泛使用
2010 年 9 月， AAP 关于 GC 防治 BPD 的推荐意
见 ? 不推荐大2剂00量2D年ex 治疗G方C案在（BP0D.5治mg疗/k中g ?限d 制）使用
? 小剂量 Dex （ <0.2mg/kg ? d ）作为推荐治疗方案的证据
限制液体
? 对有呼吸困难的早产儿应严格控制液体量和钠摄入 ? 肠袢利尿剂（呋塞米） ? 远曲肾小管（噻嗪类、螺内酯）
? 作用机制 ? 减少肺液 ? 改变离子水转运或肺血管张力，直接促进肺内液体平衡
短暂的减轻肺水肿 → 改善肺顺应性和气道阻力，有利于呼吸 机撤离。
限制液体
? 目前研究尚缺乏有关重要的临床数据证实： 利尿剂有利于减少通气支持的需要、缩短住院时间或改善 其他重要长期预后
? 生后 48-72h 使用布地奈德（ 0.25mg/kg ）联合肺泡表面活性 物质（ 100mg/kg ）（作为载体）雾化吸入， Q8h 直至
FIO2 ﹤ 0.4 ，能显著改善肺功能，降低 VLBT 纠正胎龄 36 周能需用氧的发生率及死亡率，且无明显短期副作用
（ Yeh TF, et al. Pediatrics, 2008,121:1310-1318 ）
预防性应用吲哚美辛减少了症状性 PDA 的发生率，但并未减少婴 儿在纠正胎龄 36 周时氧需要的发生率。
对症状性 PDA 立即采用药物或手术关闭是合理的预防 BPD 措施
前列腺素 合成酶抑
制剂
? 布洛芬：不能预防 BPD(28 天或纠正胎龄 36 周 )
(RR = 0.88,95%CI0.32-2.42; RR = 1.10,95%CI0.91-1.33)
活性物质生成 ? 迅速改善肺功能 ? 有助于撤离呼吸机
副作用
? 感染 ? 高血糖 ? 高血压 ? 消化道出
血或穿孔 ? 心肌肥厚
? 抑制头围生长 ? 认知运动功能
障碍 ? 脑瘫 ? 生长发育迟缓
? VLBW 儿生后使用 地塞米松应采取谨慎态度！
1970s
GC 开始用于 BPD 治疗
1980s —— 美G国C儿在科学BP会D(A治AP疗) 、中加拿广大泛儿使科学用会、欧洲围产医学协会
bpd治疗现状
BPD现状
? 预后不容乐观 死亡率高:重度 BPD 为 25% ，第一年死亡率约为 10% 存活者常遗留高反应性气道疾病、反复下呼吸道感染 生长发育迟缓
? 治疗领域 —— 热点和难点
产前预防 生后防治
生后防治
肺表面活性物质 支气管扩张剂 限制液体 肌醇
糖皮质激素
前列腺素合成酶抑制剂
? β - 肾上腺素受体激动剂
? 沙丁胺醇、异丙肾上腺素、特布他林、间羟异丙肾上腺素 ? 引起气流迅速改善，短期改善肺通气
? 吸入性抗胆碱能剂
? 阿托品和异丙托溴铵 ? 短期引起 BPD 患儿支气管扩张，改善肺功能 ? 仅用于急性发作时 ? 仅雾化吸入而不应口服给药
支气管 扩张剂
? 对有 BPD 发病可能的高危早产儿的 RCT 研究 (n=173) ：
糖皮质 激素
GC
接受 DEX 治疗可能更容易导致神经系统预后不良
5-7年随访资料，BPD中神经系统异常并发症及接受特殊教育者的比例： Dex组与对照组比有统计学意义；HC组与对照组比，无统计学意义
糖皮质 激素
GC
氢化可的松 HC—— 地塞米松的替代品
? 研究结果
生后 1w 内 ，小剂量 HC(1mg/kg.d) 可提高非 BPD 极低出生体重儿存活率， 且无神经发育副作用，但可增加应用消炎痛或布洛芬患儿消化道穿孔的危险性
抗氧化剂
吸入性 NO
机械通气 & 氧疗 咖啡因
抗生素 其他
肺表面活 性物质
(PS)
? PS 显著提高了早产儿、超低出生体重儿 (ELBW) 的存活率 ? 减少 BPD 严重性和死亡率 ? 各种不同方案 PS 替代疗法的 meta 分析
对降低 BPD 的发病率无统计学意义
* Laughon, M., et al., A pilot randomized, controlled trial of later treatment with a peptide-containing, synthetic surfactant for the prevention of bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics, 2009. 123(1): p. 89-96 ）
表面活性物质疗法
结果
病例数
28 天 BPD
68
28 天内死亡 68
28 天 BPD
3039
36 周 BPD
3007
死亡数
3039
28 天 BPD
343
死亡数
394
28 天 BPD
3515
36 周 BPD
3179
死亡数
4588
28 天 BPD
932
死亡数
932
28 天 BPD 1086
死亡数
1500
28 天 BPD 2816
尚不充分
? 早有期BPHDC患治儿疗或可高能危对儿部使分用患该2儿0治1有0疗益年，但不推荐对所
? 不推荐大剂量 HC(3-6mg/kg ? d)
治疗 VLBW
儿生后使用地塞米松应采取谨慎态度！
生后早 期吸入
GC
? 局部抗炎作用而全身性反应甚微 ? 常用药物布地奈德、倍氯米松、 氟尼缩松和氟替卡松 ? 吸入 GC 1-4 周，可显著改善拔管成功率 ? 对于正准备拔管的婴儿，吸入 GC 与全身性用药作用相同，有减少
不应长期使用 ? 氢氯噻嗪（ 2mg/(kg?d) ）和螺内酯（ 2 ～ 4mg/(kg?d) ），联合应用可减
少药物副作用
前列腺素 合成酶抑
制剂
? 系统分析： 吲哚美辛关闭 PDA ，有预防 BPD 的作 首用次出现 PDA 症状时早期治疗，更有效的预防肺疾病
? 出生体重 500-999g 早产儿的研究 (n=1202)
van der Heide-Jalving, et al. Short- and long-term effects of neonatal glucocorticoid therapy: is hydrocortisone an alternative to dexamethasone? Acta Paediatr, 2003. 92(7): p. 827-35
治疗组：生后第 10 或 11 天，吸入 200 微克 沙丁胺醇 ， q4h ， 共 28 天，每 8 天逐渐减少剂量
结果 : 持续通气时间和撤机时间 治疗组与对照组无显著性差异
尚无充足证据提示沙丁胺醇在预防 BPD 中的作用
? 研究结果：支气管扩张剂多数可短期改善肺功能，但尚无防治 BPD 的长期疗效证据
? 随访 2-3 年 治疗组 PDI 、 MDI 评分高于对照组，但无统计学意义。
（ Kuo HT, Lin HC, Tsai CH, Chouc IC, Yeh TF. J Pediatr ， 2010 ， 156(4):537-41 ）
吸入性 支气管 扩张剂
严重 BPD 常伴有呼吸道平滑肌肥大和气道高反应性
出生 1w 后 ，较大剂量 HC(3-6mg/kg.d) 并不能提高非 BPD 患儿存活率
? 早期氢化可的松治疗可能对部分特定患儿有益， 但尚缺乏足够 证据支持推荐对所有 BPD 高危儿应用 HC ，尤其是大剂量应用
*Halliday, H.L., R.A. Ehrenkranz, and L.W. Doyle, Late (>7 days) postnatal corticosteroids for chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev, 2009(1): p. CD001145.
? 不推荐作为常规 BPD 防治药物
? 全身性应用仅限于设计周密的 RCT 研究
2002 年
? 仅在病情危重时应用 如 FiO2 ＞ 0.5 、 MAP ＞ 12 ～ 14cmH2O 、反复肺水肿而利尿剂 效无，支气管高反应症状，如喘鸣、肺分泌物过多等
? 应用前应正式告知家长该药的近期或远期副作用
? 首次使用应在生后 7 天后，剂量尽可能小 (Dex ＜ 0.25mg/kg ? d) ，持 续时间尽可能短（ 3 天疗程的冲击治疗）
95%CI
0.20-4.35 0.08-1.81 0.88-1.06 0.55-0.88 0.79-1.01 0.63-1.93 0.39-1.02 0.93-1.11 0.90-1.12 0.76-0.98 0.80-1.07 0.44-0.83 0.83-1.36 0.58-0.85 0.82-1.12 0.48-0.77 0.61-0.92 0.61-0.88
NNT — — 33 — — — — — — — — 14 — — — 14 25 20
95%CI 20-100
8-33 9-33 16-100 14-50
糖皮质 激素
(GC)
BPD防治中最具争议的领域
作用机制
? 具有强大的抗炎作用 ? 抑制炎症反应 ? 减轻支气管及肺水肿 ? 促进肺抗氧化酶及表面
? 吲哚美辛 vs 布洛芬 meta 分析：
? 28 天时 , 布洛芬组 BPD 发病率↑
纠正胎龄 36 周时 , 两组 BPD 发生率无明显差异 (RR=1.28,95%CI0.77-2.10)
?
(RR=1.37 ， 95%CI1.01-1.86)
咖啡因
? 作用机制
? 刺激呼吸中枢 ? 提高中枢对二氧化碳的敏感性，降低二氧化碳的阈与延期 选择性表面
活性物质 [201]
多次与单次给
表面活性物质 [62]
天然与合成
表面活性物质 [61]
预防性使用天然
表面活性物质 [63]
预防性使用合成
表面活性物质 [64]
预防性使用合成与
选择性表面活性物质 [65]
用于 BPD 的合成
表面活性物质 [66]