第四章 第5版毒作用机制
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（一）促进毒物分布的机制 毛细血管内皮的多孔性—肝窦、肾小管上皮细胞 专一化的膜转运—离子通道 细胞器内的蓄积—溶酶体 、线粒体 可逆性细胞内结合—黑色素
（二）妨碍毒物分布的机制 血浆蛋白结合—使不能透过毛细血管 专一化的屏障—血脑屏障、血睾屏障 贮存部位的分布 与细胞内结合蛋白结合（非靶部位） 从细胞内排出—脑毛细血管内皮细胞
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME过程） 与靶分子相互作用 性 细胞功能失调、损伤 ③ ①
②
毒
细胞修复功能失调
一、从接触部位进入血液循环
毒物的吸收：暴露部位（皮肤）—毛细血管— 血液循环 毒物进入体循环前的消除：从胃肠道吸收的化 学物—胃肠道粘膜细胞、肝脏、肺—体循环
部分消除
二、从血液循环进入靶部位
。
（二）解毒作用
排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程称为解毒。
1.无功能基团毒物的解毒 一般而言，无功能基团的化学物如苯、甲 苯 以两相方式解毒。 2.亲核物的解毒 亲核物一般通过在亲核功能基团上的结合反 应来解毒。 3.亲电物的解毒 亲电性毒物解毒的一般是与巯基亲核物谷胱 甘肽结合。
4.自由基的解毒
自由基的类型
在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧 中心自由基，这类自由基持续不断地在机体 内产生。 活性氧(reactive oxygen species,ROS)---这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括 氧中心自由基如O2-•，和〃OH，而且也包括 某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态 氧和HClO，甚至还包括过氧化物、氢过氧化 物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物， 因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基 团。
自由基的来源
1.生物系统产生的自由基 （1）胞浆中的小分子 （2）胞浆蛋白质 （3）膜酶活性 （4）吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸爆 发”(respiratory burst) （5）过氧化酶体 （6）线粒体电子传递过程能生成ROS （7）微粒体电子传递系统
2.外源化学物的氧化还原代谢
许多外源化学物可通过各种不同途径形成自 由基，但其中最主要的途径是通过“氧化还 原循环”（redox cycling）。 （1）醌类 （2）硝基化合物 （3）双吡啶化合物 （4）卤代烷烃 （5）乙醇 （6）肼类衍生物
3．去氢反应(hydrogen abstraction) 自由 基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些 化合物转变为自由基。 4．电子转移(electron transfer) 化学物能将 血红蛋白中的Fe（Ⅱ）氧化为Fe（Ⅲ），形 成高铁血红蛋白血症。亚硝酸盐能氧化血红 蛋白，而N-羟基芳胺（如氨苯砜羟胺）、酚 类化合物（如5-羟伯氨喹）和肼类（如苯肼） 与氧合血红蛋白共氧化，形成高铁血红蛋白 与过氧化氢。
非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们 能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如， 维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次 牛磺酸等。 谷胱苷肽 (GSH) 参与 GSH—Px 的作用，使过氧 化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有 些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧 化，如丙烯腈、苯乙烯等。
酶性抗氧化系统
a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶 家族，如 CuZn-SOD 、 Fe-SOD 与 Mn-SOD 。它们在 细胞内定位变化很大， CuZnSOD 存在多种脏器 内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。 它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子 (O2-· )， 生成H2O2和O2。 b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细 胞内过氧化小体中，其主要功能是将 H2O2 转化 为水。
图6： 超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢 酶（CAT）对超氧阴离子自由基（O2· －）的解毒作用。
图7： 过氧化物酶（POD）产生的自由基如氯丙嗪自由基（CPZ· －）由谷 胱甘肽（GSH）解毒，。副产物是谷胱甘肽硫自由基（GS· ）和谷胱甘肽 二硫化物（GSSG），再由谷胱甘肽还原酶（GR）再生成GSH。
1、插入一个氧原子而产生，该氧原子从其附着 的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性。
2、共轭双键形成，它通过氧的去电子作用而被极化， 使得双键碳之一发生电子缺失（即成为亲电子的）， 3、阳离子亲电物的形成是键异裂的结果
2.自由基形成
自由基（free radicals）----是独立游离存在 的带有不成对电子的分子、原子或离子。 【共同特点】是： 具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性 极高，因而半减期极短，一般仅能以μS计， 作用半径短。
5）．臭氧 臭氧在污染的城市空气中出现，同时也由科 学仪器和某些光复印机中使用的强光源产生。 臭氧对肺的损害极大，能迅速氧化蛋白质、 DNA和脂质。 6）．氮的氧化物 一氧化氮(NO)和二氧化氮(NO2)含奇数电子， 因而也是自由基，而氧化亚氮则不是自由基。 7）．次氯酸 是一种强氧化剂， 在体内由活化的中性白细 胞中形成。
第二节
靶分子的反应
终毒物与靶分子的交互作用触发毒性效应需 考虑以下几个方面： （1）靶分子的属性； （2）终毒物与靶分子之间反应的类型； （3）毒物对靶分子的效应， 最后，还必须考虑到，并非直接由终毒物与 靶分子反应所启动，而是由于生物学微环境 (关键的内源分子、细胞器、细胞和器官在这 样的微环境中运行)改变所引起的毒性，。
靶分子的属都是毒物潜在的靶标 毒理学上相关的靶标是大分子，如核酸（特别是 DNA）和蛋白质。在小分子中，膜脂质最为常见。 内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性 和（或）空间构型，以容许终毒物发生共价或非共 价反应。为了发生这些反应，靶分子必须接触足够 高浓度的终毒物，因此，处于反应活性化学物邻近 或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶分子。 活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物 形成的酶或邻近的细胞内结构。
几种主要的活性氧
一种是△单线态氧（△gO2）
1）单线态氧
一种是∑单线态氧(∑g+O2)
2）超氧阴离子自由基 O2¯的化学特性主要取决于其所在的溶液环 境，在水溶液中，O2¯是一种弱氧化剂，能 氧化某些分子如抗坏血酸和巯基。然而， O2¯在更多情况下是一种很强的还原剂，能 还原几种含铁复合物如细胞色素C和Fe2+— EDTA。
终毒物的来源及其类型
1、原外源化合物作为终毒物 铅离子 河豚毒素 TCDD除草剂 异氰酸甲酯 HCN氰化氢 CO
神经毒性
2、外源化合物的代谢物作为终毒物 苦杏仁苷 → HCN 砷酸盐 → 亚砷酸盐 氟乙酰胺 （杀鼠药） → 氟柠檬酸
3、活性氧或活性氮作为终毒物 过氧化氢 敌草快，阿霉素，呋喃妥英 Cr（Ⅴ），Fe（Ⅱ），Mn（Ⅱ），Ni（Ⅱ） 百草枯→O2－· ＋NO·
（三）排泄与重吸收 排泄—肝、肾（高亲水性和离子化的化学物；
非挥发性高亲脂化学物消除：乳汁，胆汁、肠道）
重吸收—肾小管、肠道
脂溶性
有机酸和有机碱的扩散与离子化程度呈负相关。 弱有机酸和有机碱的离子化过程与小管液PH值密切 相关。
三、增毒与解毒
（一）终毒物的形成 终毒物----是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微 丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环 境、启动结构和/或功能改变（其结果表现为毒性）的 物质。 增毒----外源化学物在体内经生物转化为终毒 物的过程。
---羟基自由基（HO· ） ---过氧亚硝基（ONOO－）
4、内源化合物作为终毒物 磺胺类药物 → 白蛋白结合的胆红素 → 胆 红素
终毒物-- 1.亲电子剂 2.自由基 3.亲核物 4.活性氧化还原反应
1.、亲电子剂的形成
亲电物----是指含有一个缺电子原子(带部分或全部 正电荷)的分子，这使它能通过与亲核物中的富 电子原子共享电子对而发生反应。 亲电物的形成涉及许多化学物的增毒作用
第四章 毒作用机制
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。 终毒物----是指与内源靶分子（如受体、酶、 DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生 物学（微）环境、启动结构和/或功能改变 （其结果表现为毒性）的物质。
化学毒物产生毒性的可能途径
除了上述那些机制外，还存在着特殊的产生 氧化还原活性还原剂的机制。 引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐，既可在小肠 中由硝酸盐经细菌还原生成，也可由亚硝酸 酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。还原性 化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素 酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来 又可催化HO· 生成。
维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。 首先与氧自由基反应，生成生育酚自由 基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反 应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂， 主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基 和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。
5.蛋白质毒素的解毒 细胞外和细胞内的蛋白酶参与有毒多肽的失 活作用。 6.解毒过程失效 (1)解毒能力耗竭 (2)偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶 失活 (3)某些结合反应可被逆转 (4)有时解毒过程产生潜在的有害副产物
图5： 外源化学物的氧化还原循环 （PQ++百草枯、DR阿霉素、NF呋喃妥英）
3、亲核物的形成
亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种 机制 例如：苦杏仁经肠道 β －糖苷酶催化形成氰 化物；丙烯氰环氧化和随后谷胱甘肽结合形 成的氰化物；以及硝普钠经巯基诱导降解后 形成氰化物，等。
4、活性氧化还原反应物
图4： 超氧阴离子自由基（O2¯）通过非自由基中间产物（ONOO－和HOOH） 生成自由基产物（· NO2，CO3· －和HO· ）增毒的两种途径
3）．过氧化氢(H2O2) 任何产生O2¯的系统会产生H2O2 。 H2O2是一种弱氧化剂和弱还原剂，在缺乏过 渡金属离子时是相对稳定的； H2O2在过渡金 属存在时形成高活性自由基 。 4）．羟基自由基(OH) 是分子氧三电子还原的产物，这是一种化学 活性极强的自由基，能与任何生物分子起反 应。 OH的主要来源是金属催化的Haber-Weiss 反应或称Fenton型Haber-Weiss反应； 水的高能电离也是OH的重要来源 。
一、反应类型
1．非共价结合(nonconvalent binding) 这类结合可能是通过非极性交互作用或氢键 与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜 受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等 靶分子的交互作用。 2．共价结合(convalent binding) 共价结合实际上是不可逆的，由于这种结合 持久地改变内源分子(Boelsterli,1993)，因此 具有重要的毒理学意义。
5．酶促反应(enzymatic reaction) 少数一些毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋 白上。 大多数终毒物借助于它们化学反应性作用在 内源分子上，具有一种类型以上反应性的那 些毒物可以通过不同机制与不同的靶分子反 应。
二、毒物对靶分子的影响
1．靶分子功能失调 某些毒物活化靶蛋白分子， 模拟内源性配体 。 化学物通常抑制靶分子的功能 。 当蛋白质与毒物交互作用而改变其构型结构 时，蛋白质的功能即受损害 。 毒物可干扰DNA的模板功能。 2．靶分子的结构破坏 除了加合物形成以外， 毒物还可通过交联和断裂而使内源分子的初 级结构改变。
c GSH-Px （ GPO ）谷胱甘肽氧化酶：在机体内 广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧化 物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应 的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。 d 谷胱苷肽还原酶（GR ）：其分布同 GSH-Px， 主要功能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以 保护机体解毒功能的执行。 e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸 脱氢酶。
（二）妨碍毒物分布的机制 血浆蛋白结合—使不能透过毛细血管 专一化的屏障—血脑屏障、血睾屏障 贮存部位的分布 与细胞内结合蛋白结合（非靶部位） 从细胞内排出—脑毛细血管内皮细胞
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME过程） 与靶分子相互作用 性 细胞功能失调、损伤 ③ ①
②
毒
细胞修复功能失调
一、从接触部位进入血液循环
毒物的吸收：暴露部位（皮肤）—毛细血管— 血液循环 毒物进入体循环前的消除：从胃肠道吸收的化 学物—胃肠道粘膜细胞、肝脏、肺—体循环
部分消除
二、从血液循环进入靶部位
。
（二）解毒作用
排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程称为解毒。
1.无功能基团毒物的解毒 一般而言，无功能基团的化学物如苯、甲 苯 以两相方式解毒。 2.亲核物的解毒 亲核物一般通过在亲核功能基团上的结合反 应来解毒。 3.亲电物的解毒 亲电性毒物解毒的一般是与巯基亲核物谷胱 甘肽结合。
4.自由基的解毒
自由基的类型
在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧 中心自由基，这类自由基持续不断地在机体 内产生。 活性氧(reactive oxygen species,ROS)---这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括 氧中心自由基如O2-•，和〃OH，而且也包括 某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态 氧和HClO，甚至还包括过氧化物、氢过氧化 物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物， 因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基 团。
自由基的来源
1.生物系统产生的自由基 （1）胞浆中的小分子 （2）胞浆蛋白质 （3）膜酶活性 （4）吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸爆 发”(respiratory burst) （5）过氧化酶体 （6）线粒体电子传递过程能生成ROS （7）微粒体电子传递系统
2.外源化学物的氧化还原代谢
许多外源化学物可通过各种不同途径形成自 由基，但其中最主要的途径是通过“氧化还 原循环”（redox cycling）。 （1）醌类 （2）硝基化合物 （3）双吡啶化合物 （4）卤代烷烃 （5）乙醇 （6）肼类衍生物
3．去氢反应(hydrogen abstraction) 自由 基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些 化合物转变为自由基。 4．电子转移(electron transfer) 化学物能将 血红蛋白中的Fe（Ⅱ）氧化为Fe（Ⅲ），形 成高铁血红蛋白血症。亚硝酸盐能氧化血红 蛋白，而N-羟基芳胺（如氨苯砜羟胺）、酚 类化合物（如5-羟伯氨喹）和肼类（如苯肼） 与氧合血红蛋白共氧化，形成高铁血红蛋白 与过氧化氢。
非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们 能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如， 维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次 牛磺酸等。 谷胱苷肽 (GSH) 参与 GSH—Px 的作用，使过氧 化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有 些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧 化，如丙烯腈、苯乙烯等。
酶性抗氧化系统
a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶 家族，如 CuZn-SOD 、 Fe-SOD 与 Mn-SOD 。它们在 细胞内定位变化很大， CuZnSOD 存在多种脏器 内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。 它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子 (O2-· )， 生成H2O2和O2。 b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细 胞内过氧化小体中，其主要功能是将 H2O2 转化 为水。
图6： 超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢 酶（CAT）对超氧阴离子自由基（O2· －）的解毒作用。
图7： 过氧化物酶（POD）产生的自由基如氯丙嗪自由基（CPZ· －）由谷 胱甘肽（GSH）解毒，。副产物是谷胱甘肽硫自由基（GS· ）和谷胱甘肽 二硫化物（GSSG），再由谷胱甘肽还原酶（GR）再生成GSH。
1、插入一个氧原子而产生，该氧原子从其附着 的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性。
2、共轭双键形成，它通过氧的去电子作用而被极化， 使得双键碳之一发生电子缺失（即成为亲电子的）， 3、阳离子亲电物的形成是键异裂的结果
2.自由基形成
自由基（free radicals）----是独立游离存在 的带有不成对电子的分子、原子或离子。 【共同特点】是： 具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性 极高，因而半减期极短，一般仅能以μS计， 作用半径短。
5）．臭氧 臭氧在污染的城市空气中出现，同时也由科 学仪器和某些光复印机中使用的强光源产生。 臭氧对肺的损害极大，能迅速氧化蛋白质、 DNA和脂质。 6）．氮的氧化物 一氧化氮(NO)和二氧化氮(NO2)含奇数电子， 因而也是自由基，而氧化亚氮则不是自由基。 7）．次氯酸 是一种强氧化剂， 在体内由活化的中性白细 胞中形成。
第二节
靶分子的反应
终毒物与靶分子的交互作用触发毒性效应需 考虑以下几个方面： （1）靶分子的属性； （2）终毒物与靶分子之间反应的类型； （3）毒物对靶分子的效应， 最后，还必须考虑到，并非直接由终毒物与 靶分子反应所启动，而是由于生物学微环境 (关键的内源分子、细胞器、细胞和器官在这 样的微环境中运行)改变所引起的毒性，。
靶分子的属都是毒物潜在的靶标 毒理学上相关的靶标是大分子，如核酸（特别是 DNA）和蛋白质。在小分子中，膜脂质最为常见。 内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性 和（或）空间构型，以容许终毒物发生共价或非共 价反应。为了发生这些反应，靶分子必须接触足够 高浓度的终毒物，因此，处于反应活性化学物邻近 或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶分子。 活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物 形成的酶或邻近的细胞内结构。
几种主要的活性氧
一种是△单线态氧（△gO2）
1）单线态氧
一种是∑单线态氧(∑g+O2)
2）超氧阴离子自由基 O2¯的化学特性主要取决于其所在的溶液环 境，在水溶液中，O2¯是一种弱氧化剂，能 氧化某些分子如抗坏血酸和巯基。然而， O2¯在更多情况下是一种很强的还原剂，能 还原几种含铁复合物如细胞色素C和Fe2+— EDTA。
终毒物的来源及其类型
1、原外源化合物作为终毒物 铅离子 河豚毒素 TCDD除草剂 异氰酸甲酯 HCN氰化氢 CO
神经毒性
2、外源化合物的代谢物作为终毒物 苦杏仁苷 → HCN 砷酸盐 → 亚砷酸盐 氟乙酰胺 （杀鼠药） → 氟柠檬酸
3、活性氧或活性氮作为终毒物 过氧化氢 敌草快，阿霉素，呋喃妥英 Cr（Ⅴ），Fe（Ⅱ），Mn（Ⅱ），Ni（Ⅱ） 百草枯→O2－· ＋NO·
（三）排泄与重吸收 排泄—肝、肾（高亲水性和离子化的化学物；
非挥发性高亲脂化学物消除：乳汁，胆汁、肠道）
重吸收—肾小管、肠道
脂溶性
有机酸和有机碱的扩散与离子化程度呈负相关。 弱有机酸和有机碱的离子化过程与小管液PH值密切 相关。
三、增毒与解毒
（一）终毒物的形成 终毒物----是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微 丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环 境、启动结构和/或功能改变（其结果表现为毒性）的 物质。 增毒----外源化学物在体内经生物转化为终毒 物的过程。
---羟基自由基（HO· ） ---过氧亚硝基（ONOO－）
4、内源化合物作为终毒物 磺胺类药物 → 白蛋白结合的胆红素 → 胆 红素
终毒物-- 1.亲电子剂 2.自由基 3.亲核物 4.活性氧化还原反应
1.、亲电子剂的形成
亲电物----是指含有一个缺电子原子(带部分或全部 正电荷)的分子，这使它能通过与亲核物中的富 电子原子共享电子对而发生反应。 亲电物的形成涉及许多化学物的增毒作用
第四章 毒作用机制
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。 终毒物----是指与内源靶分子（如受体、酶、 DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生 物学（微）环境、启动结构和/或功能改变 （其结果表现为毒性）的物质。
化学毒物产生毒性的可能途径
除了上述那些机制外，还存在着特殊的产生 氧化还原活性还原剂的机制。 引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐，既可在小肠 中由硝酸盐经细菌还原生成，也可由亚硝酸 酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。还原性 化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素 酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来 又可催化HO· 生成。
维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。 首先与氧自由基反应，生成生育酚自由 基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反 应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂， 主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基 和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。
5.蛋白质毒素的解毒 细胞外和细胞内的蛋白酶参与有毒多肽的失 活作用。 6.解毒过程失效 (1)解毒能力耗竭 (2)偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶 失活 (3)某些结合反应可被逆转 (4)有时解毒过程产生潜在的有害副产物
图5： 外源化学物的氧化还原循环 （PQ++百草枯、DR阿霉素、NF呋喃妥英）
3、亲核物的形成
亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种 机制 例如：苦杏仁经肠道 β －糖苷酶催化形成氰 化物；丙烯氰环氧化和随后谷胱甘肽结合形 成的氰化物；以及硝普钠经巯基诱导降解后 形成氰化物，等。
4、活性氧化还原反应物
图4： 超氧阴离子自由基（O2¯）通过非自由基中间产物（ONOO－和HOOH） 生成自由基产物（· NO2，CO3· －和HO· ）增毒的两种途径
3）．过氧化氢(H2O2) 任何产生O2¯的系统会产生H2O2 。 H2O2是一种弱氧化剂和弱还原剂，在缺乏过 渡金属离子时是相对稳定的； H2O2在过渡金 属存在时形成高活性自由基 。 4）．羟基自由基(OH) 是分子氧三电子还原的产物，这是一种化学 活性极强的自由基，能与任何生物分子起反 应。 OH的主要来源是金属催化的Haber-Weiss 反应或称Fenton型Haber-Weiss反应； 水的高能电离也是OH的重要来源 。
一、反应类型
1．非共价结合(nonconvalent binding) 这类结合可能是通过非极性交互作用或氢键 与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜 受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等 靶分子的交互作用。 2．共价结合(convalent binding) 共价结合实际上是不可逆的，由于这种结合 持久地改变内源分子(Boelsterli,1993)，因此 具有重要的毒理学意义。
5．酶促反应(enzymatic reaction) 少数一些毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋 白上。 大多数终毒物借助于它们化学反应性作用在 内源分子上，具有一种类型以上反应性的那 些毒物可以通过不同机制与不同的靶分子反 应。
二、毒物对靶分子的影响
1．靶分子功能失调 某些毒物活化靶蛋白分子， 模拟内源性配体 。 化学物通常抑制靶分子的功能 。 当蛋白质与毒物交互作用而改变其构型结构 时，蛋白质的功能即受损害 。 毒物可干扰DNA的模板功能。 2．靶分子的结构破坏 除了加合物形成以外， 毒物还可通过交联和断裂而使内源分子的初 级结构改变。
c GSH-Px （ GPO ）谷胱甘肽氧化酶：在机体内 广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧化 物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应 的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。 d 谷胱苷肽还原酶（GR ）：其分布同 GSH-Px， 主要功能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以 保护机体解毒功能的执行。 e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸 脱氢酶。