高级动物生理学专题之四1
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参与内源性凝血机制血浆凝血激酶plasmathromboplastincomponentptc肝合成球蛋白缺乏时将引起血友病a参与内源性凝血机制抗血友病因子antihemophilicfactorahf肝合成血浆蛋白参与外源性凝血机制前转变素proconvertin肝合成或血小板释放的血浆蛋白参与外源性凝血和内源性凝血机制前加速素proaccelerin从饮食和骨释放获得参与血凝全过程ca损伤组织释放的磷脂蛋白复合体激活外源性凝血机制组织凝血激酶tissuethromboplastin肝合成的血浆蛋白可被激活为凝血酶凝血酶原prothrombin肝合成的血浆蛋白可被激活为纤维蛋白纤维蛋白原fibrinogen特性和功能名称因子血液凝血因子除钙离子与磷脂以外其余已知的凝血因子都是蛋白质绝大多数是蛋白酶它们在血液中都是以无活性的酶原形式存在必须通过其他酶的水解作用才具有酶的活性习惯上在该因子代号的右下角标上a二经典凝血学说及其存在问题一经典凝血学说是20世纪60年代macfarlanedavie和ratnoff分别提出并逐步完善的
高级动物生理学专题之四
血液凝固研究进展
血液凝固是指血液由液体状态变成不能流动的 凝胶状态的过程。 凝胶状态的过程。 经典的血液凝固学说提出： 经典的血液凝固学说提出：内源性凝血途径和 外源性凝血途径。外在途径起辅助作用。 外源性凝血途径。外在途径起辅助作用。 现今的血液凝固两阶段学说： 现今的血液凝固两阶段学说：强调体内凝血过 启动的 程主要是由组织因子途径启动 程主要是由组织因子途径启动的，之后通过微量凝 血酶的放大效应导致凝血。 放大效应导致凝血 血酶的放大效应导致凝血。并强调两途径的密切联 系和相互作用。 系和相互作用。
AA243~ 263
组织因子的功能： 1）功能上是FVIIa与FVII的受体，又是FVIIa激 活FX、FIX的必需辅助因子。即FVII只有与TF结 合才能激活成为FVIIa；而FVIIa只有与TF结合才 能激活FX、FIX。以上结合过程不但需要Ca++的 参与，而且在磷脂表面存在的条件下，其对FX、 FIX的激活过程加快数千倍。 2）组织因子的膜外区对纤溶过程具有调节作 用； 3）TF的表达与胚胎发育，尤其是血管的发育 有关。TF基因缺失的小鼠，由于胚胎血管发育不 全，在9~10天常因大出血而死亡。
一、凝血因子
血浆与组织中直接参与血液凝 固的物质，称为凝血因子。根据其 发现的先后顺序，由国际凝血因子 命名委员会以罗马数字编号命名， 共有13种，即凝血因子Ⅰ—ⅩⅢ。 其中因子Ⅵ是因子Ⅴ的活性形式， 后被删除。
血液凝血因子
因子 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅶ Ⅷ Ⅸ Ⅹ Ⅺ Ⅻ ⅩⅢ 名称 纤维蛋白原（fibrinogen） 凝血酶原（prothrombin） 组织凝血激酶（tissue thromboplastin） Ca2+ 前加速素（proaccelerin） 前转变素（proconvertin） 抗血友病因子（antihemophilic factor， AHF） 血浆凝血激酶（plasma thromboplastin component，PTC） Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质（plasma thromboplastin antecedent，PTA） 接触因子（contact factor） 纤维蛋白稳定因子（fibrin-stabilizing factor，FSF） 特性和功能 肝合成的血浆蛋白，可被激活为纤维蛋白 肝合成的血浆蛋白，可被激活为凝血酶 损伤组织释放的磷脂蛋白复合体，激活外源性 凝血机制 从饮食和骨释放获得，参与血凝全过程 肝合成或血小板释放的血浆蛋白，参与外源性 凝血和内源性凝血机制 肝合成血浆蛋白，参与外源性凝血机制 肝合成球蛋白，缺乏时将引起血友病A，参与 内源性凝血机制 肝合成血浆蛋白，缺乏时将引起血友病B。参 与内源性凝血机制 肝合成蛋白，参与外源性凝血和内源性凝血机 制 肝合成血浆蛋白，缺乏将引起血友病C。参与 内源性凝血机制 蛋白水解酶，参与内源性凝血机制，激活纤维 蛋白溶解酶 血浆和血小板中的酶，加强纤维蛋白间的结合 和维持血凝块稳定
一）经典凝血学说 是20世纪6 0年代Macfarlane、Davie和 Ratnoff分别提出并逐步完善的：瀑布学说。 凝血过程分为三个阶段 第一阶段：凝血酶原激活物（Xa、Va、 PL、Ca++）形成阶段。内源性和外源性途 径。 第二阶段：凝血酶的形成阶段 第三阶段：纤维蛋白形成阶段
内源性凝血途径
3、组织因子途径是否均通过两 个阶段，取决于与血液接触组织因 子的数量
1）数量低，须经上述两阶段 2）数量高，将主要依靠组织因子途径促进 血凝。
TF---------VII FVIIa/TF
Ca++
IX XIa IXa Ca++ Ⅷa PL
PL,Ⅱ Ⅱ Ca++
XI
Ⅹa PL Ⅴa
Ca++
Ⅹ
Ⅷ
Ⅴ
Ⅱ Ⅰ
Ⅱa
XIII
Ⅰa
XIII a
Байду номын сангаас
Ⅰa Ⅰa Ⅰa Ⅰa
凝血过程的现代概念示意图
三、组织因子途径的组成与活性
一）组织因子 组织因子是一种糖蛋白，是一种跨膜蛋白，有 263个氨基酸残基组成。在生理条件下,除了与血 液直接接触的血细胞和血管内皮细胞外，其余大 部分组织细胞均表达组织因子。
AA220~242 AA1~219
四、其它凝血因子
一）凝血因子Ⅻ 因子Ⅻ是一种无活性的丝氨酸蛋白水解 酶，可以被带有负电荷的表面所吸附，被 多种因子激活。如激肽释放酶、因子Ⅻa、 XIa和纤维蛋白溶解酶。内源性激活主要靠 激肽释放酶。活化产物有两种：α-Ⅻa、 β-Ⅻa，它们均能够激活激肽释放酶原， 但只有α-Ⅻa才能激活XI。
二）XI因子： XI因子在血浆中与高分子激肽原以非共 价键形式结合存在于血浆。可以被XIa、 Ⅻa和Ⅱa激活为XIa。
二）TFPI-2 一种新发现的抗凝蛋白，氨基酸序列与TFPI 相似，主要由血管内皮细胞合成，肝脏和胎盘也 可以合成。 作用：对于FXa无抑制作用，但能直接抑制
FVIIa/TF的催化活性。对于FXIa和纤溶酶 也有一定抑制作用。 三）抗凝血酶Ⅲ 主要功能是灭活FXa、Ⅱa、Ⅸa、Ⅺa等， 在肝素的存在时，还可以灭活FVIIa/TF
2、放大阶段 微量的凝血酶通过以下四个环节产生放大效 应。 凝血酶激活血小板，使其暴露其带有负电 荷的内层磷脂，利于多种凝血因子的附着与催化 作用。 在磷脂存在下，凝血酶激活FXI, FXIa激活 FIXa,加速凝血过程； 凝血酶激活FⅧ, FⅧa、FIXa、Ca++和磷脂 表面形成复合物，高速催化FX的激活； 凝血酶激活FV，FVa在磷脂表面作为FVa受 体与FVa结合，从而避免了TFPI和抗凝血酶Ⅲ对它 的灭活。于是在磷脂表面形成高效的凝血酶原酶 激活物。
X Ⅱ
的表面相接触。 的表面相接触。
Ⅱa Fibrin monomer
Fibrinogen XIII
Fibrin polymer
2. 外源性凝血途 径
外源性凝血途径
Tissue Injury Tissue Factor
是指凝血的组织 Thromboplastin VIIa VII 因子（组织凝血激酶， 因子（组织凝血激酶， Ca Ⅲ因子）是来自组织， 因子）是来自组织， Xa X V 而不是来自血液的凝 PF Ⅱa Ⅱ Ca 血途径，故又称为凝 血途径， Fibrin monomer Fibrinogen 血组织因子途径。 血组织因子途径。
二）因子VII
Ⅶ是一种维生素K依赖因子，由肝脏合 成。有406个氨基酸组成，为一单链的酶原。 在全部凝血因子中， Ⅶ的半衰期最短，因 此急性肝功能衰竭的病人将很快出现Ⅶ的 缺乏。 因子VII的激活以FXa、FIXa为主， FVIIa本身也有自身激活作用。 FXa、FIXa 的这种正反馈作用使得VIIa快速大量的生成， 利于组织因子途径发挥启动凝血的作用。 随后FVIIa/TF与Ca++、磷脂存在时立即进 一步以更快的速度激活FX。
三）磷脂与FVIIa/TF
FVIIa与TF的结合不需要磷脂的参 与；但是磷脂酰丝氨酸能明显提高 FVII和FVIIa与TF结合的数量与质量。 形成的FVIIa/TF只有装配在磷脂表面 才能够更加高效的激活FX与FXI。
四、组织因子途径的负性调控
一）组织因子途经抑制物（tissue factor pathway inhibitor,TFPI）是一种天然的、主要 由血管内皮细胞合成的体内抗凝蛋白，它对于组 织因子途径具有特异性的抑制作用。它以多种形 式存在于血浆中，但仅约5%~10%呈游离状态。 结构特点：羧基端有多个谷氨酸，与 Ca++和磷脂的结合有关；氨基端有多个碱性氨基 酸，与肝素和脂蛋白的结合有关。
除钙离子与磷脂以外，其余 已知的凝血因子都是蛋白质，绝 大多数是蛋白酶，它们在血液中 都是以无活性的酶原形式存在， 必须通过其他酶的水解作用才具 有酶的活性，习惯上在该因子代 号的右下角标上“a”，如 Inactive Ⅺ（FⅪ）被激活为 Active Ⅺa（ FⅪa）。
二、经典凝血学说及其存在问题
N HMW—K HMW K结合区 S-S 52000 重链 C
精 S-S
异亮
36000或33000 轻链
2、激肽原 人体血液中有两种激肽原：HMW-K和LMW-K （作用不祥）。 HMW-K是单链糖蛋白，在接触时相中可以 作为Ⅻ、Ⅺ和激肽释放酶原激活过程的辅助因子，也可以 作为激肽释放酶的底物而被激活。也可以被激活的Ⅻa在 其lys380-Arg381和Arg（389）-Ser（390）之间裂解，从 而生成不含缓激肽的双链分子，它可以带有负电荷的表面 结合而将PK和Ⅺ带到异物表面，使其被Ⅻa激活。
Blood Vessel Injury XII
HK
1. Intrinsic Pathway
K,胶原、 K,胶原、异物 胶原
XIIa XI IX XIa
Ca2+
PK
是指参与凝血的全 部凝血因子都来自血液 的凝血途径。 的凝血途径。其触发是 由于血液与带有负电荷
Xa
IXa
VIII PF3 Ca2+ V PF3 Ca2+
2、与内源凝血途径有矛盾的实验现象 激肽释放酶原（PK)转化为激肽释放酶(K)后
K 释放 释放组织纤溶酶原激活物，刺激纤溶过程→抗血栓 释放组织纤溶酶原激活物，刺激纤溶过程→
用接触因子Ⅻ的抗体耗竭体内的Ⅻ 之后注射内毒素， 用接触因子Ⅻ的抗体耗竭体内的Ⅻ，之后注射内毒素，仍然可以引 起动物发生弥散性血管内凝血。但内毒素所致的休克和炎症反应减轻。 起动物发生弥散性血管内凝血。但内毒素所致的休克和炎症反应减轻。 故可以认为内毒素引起DIC DIC（ 故可以认为内毒素引起DIC（disseminated intravascular coagulation)与接触激活没有明显相关性 与接触激活没有明显相关性； coagulation)与接触激活没有明显相关性；内毒素所致的接触激活主要 与炎症反应和血压降低（补体活化产生的C5a是一个较强的致炎物质、 C5a是一个较强的致炎物质 与炎症反应和血压降低（补体活化产生的C5a是一个较强的致炎物质、 缓激肽作用）有关。 缓激肽作用）有关。
二）血液凝固的现代学说
20世纪90年代由Davie和Broze等对经 典学说进行了修正。即现在较为公认的： 凝血过程两阶段学说。观点： 1、体内凝血过程几乎都是由外在途径启动的。 FⅦa/TF复合物在磷脂表面和Ca++存在下， 激活FX、FⅨ，从而启动凝血过程。1993年 国际血栓与止血学术学会将外在途经更名 为组织因子途径。但由于TFPI的存在，启 动阶段只形成微量的凝血酶。
高分子激肽原→缓激肽
血管内皮细胞
合成和释放PGI2和NO→抑制血小板活化，血管扩张 合成和释放PGI2和NO→抑制血小板活化， PGI2 抑制血小板活化
3、外在途径不能解释的问题
既然外在途径可以直接激活FⅩ,为何不能生 既然外在途径可以直接激活 Ⅹ,为何不能生 Ⅹ, 成足够的FⅩa以弥补内在途径因子缺陷？ Ⅹa以弥补内在途径因子缺陷 成足够的 Ⅹa以弥补内在途径因子缺陷？后来发 现血浆中存在组织因子途经抑制物TFPI。 组织因子是一种存在于多种细胞质膜的一种 特殊跨膜糖蛋白，生理状态下它不出现于血液中。 当组织受损时，损伤处细胞膜的组织因子将很快 与FⅦ结合，而启动外在途径。但由于TFPI对FⅩa 和FⅦa/TF的灭活作用，外在途径只能生成少量的 凝血酶，且作用短暂。
游离XI结合位点 S S
XI
高分子激肽原结合位点 S S S XIa、Ⅻa和Ⅱa作用部位 XIa、Ⅻa和Ⅱa作用部位 因 子 Ⅺ Ⅺ Ⅺ Ⅺ 的 激 活 过 程 S S Arg Ile Ile S S S S
S
XIa
Arg
三）激肽释放酶原和激肽原
1、激肽释放酶原在Ⅻa催化下从精氨酸-异亮 氨酸肽键处切断肽链，形成一个含有高分 子激肽原结合区的重链和一个具有激肽释 放酶活性的轻链。
2+
3 2+
XIII Fibrin polymer
二）经典凝血学说存在的问题
1、内在途径不能解释的临床问题。 如：接触因子Ⅻ、高分子激肽原、前激肽释 放酶(PK)缺陷患者没有出血倾向；迄今没有发现 天然的生理性带负电荷表面接触激活物；接触因 子Ⅻ、PK与高分子激肽原（HMWK）纯合子缺陷患 者不仅没有出血倾向，反而存在血栓倾向等。 表明接触因子Ⅻ、前肌肽释放酶和高分子肌 肽原并不是参与机体生理性止血的凝血因子。而 外源性凝血途径在生理性止血过程的启动中起关 键作用，其启动物是组织因子。且由于其镶嵌于 细胞膜上，也有利于凝血过程局限于受损血管的 局部。
高级动物生理学专题之四
血液凝固研究进展
血液凝固是指血液由液体状态变成不能流动的 凝胶状态的过程。 凝胶状态的过程。 经典的血液凝固学说提出： 经典的血液凝固学说提出：内源性凝血途径和 外源性凝血途径。外在途径起辅助作用。 外源性凝血途径。外在途径起辅助作用。 现今的血液凝固两阶段学说： 现今的血液凝固两阶段学说：强调体内凝血过 启动的 程主要是由组织因子途径启动 程主要是由组织因子途径启动的，之后通过微量凝 血酶的放大效应导致凝血。 放大效应导致凝血 血酶的放大效应导致凝血。并强调两途径的密切联 系和相互作用。 系和相互作用。
AA243~ 263
组织因子的功能： 1）功能上是FVIIa与FVII的受体，又是FVIIa激 活FX、FIX的必需辅助因子。即FVII只有与TF结 合才能激活成为FVIIa；而FVIIa只有与TF结合才 能激活FX、FIX。以上结合过程不但需要Ca++的 参与，而且在磷脂表面存在的条件下，其对FX、 FIX的激活过程加快数千倍。 2）组织因子的膜外区对纤溶过程具有调节作 用； 3）TF的表达与胚胎发育，尤其是血管的发育 有关。TF基因缺失的小鼠，由于胚胎血管发育不 全，在9~10天常因大出血而死亡。
一、凝血因子
血浆与组织中直接参与血液凝 固的物质，称为凝血因子。根据其 发现的先后顺序，由国际凝血因子 命名委员会以罗马数字编号命名， 共有13种，即凝血因子Ⅰ—ⅩⅢ。 其中因子Ⅵ是因子Ⅴ的活性形式， 后被删除。
血液凝血因子
因子 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅶ Ⅷ Ⅸ Ⅹ Ⅺ Ⅻ ⅩⅢ 名称 纤维蛋白原（fibrinogen） 凝血酶原（prothrombin） 组织凝血激酶（tissue thromboplastin） Ca2+ 前加速素（proaccelerin） 前转变素（proconvertin） 抗血友病因子（antihemophilic factor， AHF） 血浆凝血激酶（plasma thromboplastin component，PTC） Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质（plasma thromboplastin antecedent，PTA） 接触因子（contact factor） 纤维蛋白稳定因子（fibrin-stabilizing factor，FSF） 特性和功能 肝合成的血浆蛋白，可被激活为纤维蛋白 肝合成的血浆蛋白，可被激活为凝血酶 损伤组织释放的磷脂蛋白复合体，激活外源性 凝血机制 从饮食和骨释放获得，参与血凝全过程 肝合成或血小板释放的血浆蛋白，参与外源性 凝血和内源性凝血机制 肝合成血浆蛋白，参与外源性凝血机制 肝合成球蛋白，缺乏时将引起血友病A，参与 内源性凝血机制 肝合成血浆蛋白，缺乏时将引起血友病B。参 与内源性凝血机制 肝合成蛋白，参与外源性凝血和内源性凝血机 制 肝合成血浆蛋白，缺乏将引起血友病C。参与 内源性凝血机制 蛋白水解酶，参与内源性凝血机制，激活纤维 蛋白溶解酶 血浆和血小板中的酶，加强纤维蛋白间的结合 和维持血凝块稳定
一）经典凝血学说 是20世纪6 0年代Macfarlane、Davie和 Ratnoff分别提出并逐步完善的：瀑布学说。 凝血过程分为三个阶段 第一阶段：凝血酶原激活物（Xa、Va、 PL、Ca++）形成阶段。内源性和外源性途 径。 第二阶段：凝血酶的形成阶段 第三阶段：纤维蛋白形成阶段
内源性凝血途径
3、组织因子途径是否均通过两 个阶段，取决于与血液接触组织因 子的数量
1）数量低，须经上述两阶段 2）数量高，将主要依靠组织因子途径促进 血凝。
TF---------VII FVIIa/TF
Ca++
IX XIa IXa Ca++ Ⅷa PL
PL,Ⅱ Ⅱ Ca++
XI
Ⅹa PL Ⅴa
Ca++
Ⅹ
Ⅷ
Ⅴ
Ⅱ Ⅰ
Ⅱa
XIII
Ⅰa
XIII a
Байду номын сангаас
Ⅰa Ⅰa Ⅰa Ⅰa
凝血过程的现代概念示意图
三、组织因子途径的组成与活性
一）组织因子 组织因子是一种糖蛋白，是一种跨膜蛋白，有 263个氨基酸残基组成。在生理条件下,除了与血 液直接接触的血细胞和血管内皮细胞外，其余大 部分组织细胞均表达组织因子。
AA220~242 AA1~219
四、其它凝血因子
一）凝血因子Ⅻ 因子Ⅻ是一种无活性的丝氨酸蛋白水解 酶，可以被带有负电荷的表面所吸附，被 多种因子激活。如激肽释放酶、因子Ⅻa、 XIa和纤维蛋白溶解酶。内源性激活主要靠 激肽释放酶。活化产物有两种：α-Ⅻa、 β-Ⅻa，它们均能够激活激肽释放酶原， 但只有α-Ⅻa才能激活XI。
二）XI因子： XI因子在血浆中与高分子激肽原以非共 价键形式结合存在于血浆。可以被XIa、 Ⅻa和Ⅱa激活为XIa。
二）TFPI-2 一种新发现的抗凝蛋白，氨基酸序列与TFPI 相似，主要由血管内皮细胞合成，肝脏和胎盘也 可以合成。 作用：对于FXa无抑制作用，但能直接抑制
FVIIa/TF的催化活性。对于FXIa和纤溶酶 也有一定抑制作用。 三）抗凝血酶Ⅲ 主要功能是灭活FXa、Ⅱa、Ⅸa、Ⅺa等， 在肝素的存在时，还可以灭活FVIIa/TF
2、放大阶段 微量的凝血酶通过以下四个环节产生放大效 应。 凝血酶激活血小板，使其暴露其带有负电 荷的内层磷脂，利于多种凝血因子的附着与催化 作用。 在磷脂存在下，凝血酶激活FXI, FXIa激活 FIXa,加速凝血过程； 凝血酶激活FⅧ, FⅧa、FIXa、Ca++和磷脂 表面形成复合物，高速催化FX的激活； 凝血酶激活FV，FVa在磷脂表面作为FVa受 体与FVa结合，从而避免了TFPI和抗凝血酶Ⅲ对它 的灭活。于是在磷脂表面形成高效的凝血酶原酶 激活物。
X Ⅱ
的表面相接触。 的表面相接触。
Ⅱa Fibrin monomer
Fibrinogen XIII
Fibrin polymer
2. 外源性凝血途 径
外源性凝血途径
Tissue Injury Tissue Factor
是指凝血的组织 Thromboplastin VIIa VII 因子（组织凝血激酶， 因子（组织凝血激酶， Ca Ⅲ因子）是来自组织， 因子）是来自组织， Xa X V 而不是来自血液的凝 PF Ⅱa Ⅱ Ca 血途径，故又称为凝 血途径， Fibrin monomer Fibrinogen 血组织因子途径。 血组织因子途径。
二）因子VII
Ⅶ是一种维生素K依赖因子，由肝脏合 成。有406个氨基酸组成，为一单链的酶原。 在全部凝血因子中， Ⅶ的半衰期最短，因 此急性肝功能衰竭的病人将很快出现Ⅶ的 缺乏。 因子VII的激活以FXa、FIXa为主， FVIIa本身也有自身激活作用。 FXa、FIXa 的这种正反馈作用使得VIIa快速大量的生成， 利于组织因子途径发挥启动凝血的作用。 随后FVIIa/TF与Ca++、磷脂存在时立即进 一步以更快的速度激活FX。
三）磷脂与FVIIa/TF
FVIIa与TF的结合不需要磷脂的参 与；但是磷脂酰丝氨酸能明显提高 FVII和FVIIa与TF结合的数量与质量。 形成的FVIIa/TF只有装配在磷脂表面 才能够更加高效的激活FX与FXI。
四、组织因子途径的负性调控
一）组织因子途经抑制物（tissue factor pathway inhibitor,TFPI）是一种天然的、主要 由血管内皮细胞合成的体内抗凝蛋白，它对于组 织因子途径具有特异性的抑制作用。它以多种形 式存在于血浆中，但仅约5%~10%呈游离状态。 结构特点：羧基端有多个谷氨酸，与 Ca++和磷脂的结合有关；氨基端有多个碱性氨基 酸，与肝素和脂蛋白的结合有关。
除钙离子与磷脂以外，其余 已知的凝血因子都是蛋白质，绝 大多数是蛋白酶，它们在血液中 都是以无活性的酶原形式存在， 必须通过其他酶的水解作用才具 有酶的活性，习惯上在该因子代 号的右下角标上“a”，如 Inactive Ⅺ（FⅪ）被激活为 Active Ⅺa（ FⅪa）。
二、经典凝血学说及其存在问题
N HMW—K HMW K结合区 S-S 52000 重链 C
精 S-S
异亮
36000或33000 轻链
2、激肽原 人体血液中有两种激肽原：HMW-K和LMW-K （作用不祥）。 HMW-K是单链糖蛋白，在接触时相中可以 作为Ⅻ、Ⅺ和激肽释放酶原激活过程的辅助因子，也可以 作为激肽释放酶的底物而被激活。也可以被激活的Ⅻa在 其lys380-Arg381和Arg（389）-Ser（390）之间裂解，从 而生成不含缓激肽的双链分子，它可以带有负电荷的表面 结合而将PK和Ⅺ带到异物表面，使其被Ⅻa激活。
Blood Vessel Injury XII
HK
1. Intrinsic Pathway
K,胶原、 K,胶原、异物 胶原
XIIa XI IX XIa
Ca2+
PK
是指参与凝血的全 部凝血因子都来自血液 的凝血途径。 的凝血途径。其触发是 由于血液与带有负电荷
Xa
IXa
VIII PF3 Ca2+ V PF3 Ca2+
2、与内源凝血途径有矛盾的实验现象 激肽释放酶原（PK)转化为激肽释放酶(K)后
K 释放 释放组织纤溶酶原激活物，刺激纤溶过程→抗血栓 释放组织纤溶酶原激活物，刺激纤溶过程→
用接触因子Ⅻ的抗体耗竭体内的Ⅻ 之后注射内毒素， 用接触因子Ⅻ的抗体耗竭体内的Ⅻ，之后注射内毒素，仍然可以引 起动物发生弥散性血管内凝血。但内毒素所致的休克和炎症反应减轻。 起动物发生弥散性血管内凝血。但内毒素所致的休克和炎症反应减轻。 故可以认为内毒素引起DIC DIC（ 故可以认为内毒素引起DIC（disseminated intravascular coagulation)与接触激活没有明显相关性 与接触激活没有明显相关性； coagulation)与接触激活没有明显相关性；内毒素所致的接触激活主要 与炎症反应和血压降低（补体活化产生的C5a是一个较强的致炎物质、 C5a是一个较强的致炎物质 与炎症反应和血压降低（补体活化产生的C5a是一个较强的致炎物质、 缓激肽作用）有关。 缓激肽作用）有关。
二）血液凝固的现代学说
20世纪90年代由Davie和Broze等对经 典学说进行了修正。即现在较为公认的： 凝血过程两阶段学说。观点： 1、体内凝血过程几乎都是由外在途径启动的。 FⅦa/TF复合物在磷脂表面和Ca++存在下， 激活FX、FⅨ，从而启动凝血过程。1993年 国际血栓与止血学术学会将外在途经更名 为组织因子途径。但由于TFPI的存在，启 动阶段只形成微量的凝血酶。
高分子激肽原→缓激肽
血管内皮细胞
合成和释放PGI2和NO→抑制血小板活化，血管扩张 合成和释放PGI2和NO→抑制血小板活化， PGI2 抑制血小板活化
3、外在途径不能解释的问题
既然外在途径可以直接激活FⅩ,为何不能生 既然外在途径可以直接激活 Ⅹ,为何不能生 Ⅹ, 成足够的FⅩa以弥补内在途径因子缺陷？ Ⅹa以弥补内在途径因子缺陷 成足够的 Ⅹa以弥补内在途径因子缺陷？后来发 现血浆中存在组织因子途经抑制物TFPI。 组织因子是一种存在于多种细胞质膜的一种 特殊跨膜糖蛋白，生理状态下它不出现于血液中。 当组织受损时，损伤处细胞膜的组织因子将很快 与FⅦ结合，而启动外在途径。但由于TFPI对FⅩa 和FⅦa/TF的灭活作用，外在途径只能生成少量的 凝血酶，且作用短暂。
游离XI结合位点 S S
XI
高分子激肽原结合位点 S S S XIa、Ⅻa和Ⅱa作用部位 XIa、Ⅻa和Ⅱa作用部位 因 子 Ⅺ Ⅺ Ⅺ Ⅺ 的 激 活 过 程 S S Arg Ile Ile S S S S
S
XIa
Arg
三）激肽释放酶原和激肽原
1、激肽释放酶原在Ⅻa催化下从精氨酸-异亮 氨酸肽键处切断肽链，形成一个含有高分 子激肽原结合区的重链和一个具有激肽释 放酶活性的轻链。
2+
3 2+
XIII Fibrin polymer
二）经典凝血学说存在的问题
1、内在途径不能解释的临床问题。 如：接触因子Ⅻ、高分子激肽原、前激肽释 放酶(PK)缺陷患者没有出血倾向；迄今没有发现 天然的生理性带负电荷表面接触激活物；接触因 子Ⅻ、PK与高分子激肽原（HMWK）纯合子缺陷患 者不仅没有出血倾向，反而存在血栓倾向等。 表明接触因子Ⅻ、前肌肽释放酶和高分子肌 肽原并不是参与机体生理性止血的凝血因子。而 外源性凝血途径在生理性止血过程的启动中起关 键作用，其启动物是组织因子。且由于其镶嵌于 细胞膜上，也有利于凝血过程局限于受损血管的 局部。