lncRNA分子功能及作用机制－丁香通

lncRNA分⼦功能及作⽤机制－丁⾹通1、概述
长链⾮编码RNA(lncRNA)是⼀类转录本长度超过200nt的RNA分⼦，通常认为它们并不编码蛋⽩，⽽是以RNA的形式在多种层⾯上（表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等）参与蛋⽩编码基因调控。

⼤多数lncRNA的⼆级结构，剪切形式以及亚细胞定位都较为保守，这对lncRNA发挥功能⾮常重要。

但相对于miRNA和蛋⽩质的功能来说，lncRNA功能机制更加难以确定，⽬前并不能仅根据序列或者结构来推测它们的功能。

根据lncRNA在基因组上相对于蛋⽩编码基因的位置，可以将其分为sense、antisense、bidirectional、intronic、intergenic这5种类型。

这种位置关系对于推测lncRNA的功能有很⼤帮助。

不同位置lncRNA⽰意图
2. lncRNA⽣物学功能
在哺乳动物基因组中，有4%~9%的序列产⽣的转录本是lncRNA（相应的蛋⽩编码RNA的⽐例是1%）。

lncRNA起初被认为是基因组转录的“噪⾳”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有⽣物学功能。

然⽽，近年来的研究表明，lncRNA会⼴泛参与到染⾊体沉默，基因组印记、染⾊质修饰，转录激活，转录⼲扰，核内运输等多种重要的调控过程，通过对已发现的lncRNA的研究，研究者已发现lncRNA能够在多种层⾯调控基因表达，⼀般来说，主要包括以下三个层次：
2.1表观遗传学调控
某些特异的lncRNA会招募染⾊质重构和修饰复合体到特定位点，改变DNA/RNA甲基化状态、染⾊体结构和修饰状态，进⽽控制相关基因的表达。

很多DNA/RNA甲基化突变与癌症等某些疾病发⽣有关，⽽染⾊质修饰状态的改变也通常会影响到某些基因的表达状态，最常见的是在启动⼦区域出现的H3K4me3、H3K9me2及H3K27me3修饰等，这些组蛋⽩修饰会改变染⾊质活性，从⽽促进或抑制转录，控制基因表达。

这类lncRNA中，最典型的是HOXC基因簇转录的lncRNA HOTAIR，会募集染⾊质修饰复合体PRC2，并将其定位到HOXD基因簇位点，改变该区域的染⾊质修饰状态，进⽽抑制HOXD基因表达。

已经有临床研究表明，在乳腺癌、结肠癌和肝癌等肿瘤组织中HOTAIR表达⽔平与肿瘤转移、复发及预后效果紧密相关，肿瘤细胞中HOTAIR⾼表达会抑制某些肿瘤转移抑制基因，促进肿瘤恶化，反之，沉默HOTAIR则会使肿瘤细胞丧失转移能⼒。

除了HOTAIR，还有其他⼀些lncRNA可以通过募集染⾊质修饰复合体，对DNA/RNA和组蛋⽩的表观遗传状态进⾏修饰，如Xist，Air等。

2.2转录调控
在真核细胞中，转录因⼦对于基因转录⾮常重要，它们可以结合到基因转录产⽣的RNA上，控制RNA转录、定位和稳定性。

⼀些lncRNA会作为配基，与⼀些转录因⼦结合，形成复合体，控制基因转录活性。

例如，由⼀个超保守区域转录产⽣的lncRNA Dlx6os1既可以作为antisense RNA控制Dlx6表达，也可以通过募集DLX2或MECP2蛋⽩调控Dlx5和Gad1的表达。

还有⼀些lncRNA本⾝就是转录因⼦。

例如，lncRNA HSR1可以同HSF1、eEF1A共同形成复合物，在细胞热休克应激反应时调节热休克蛋⽩表达。

另⼀个例⼦中，lncRNA GAS5会折叠成⼀个类似糖⽪质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）DNA结合位点的结构，同GR互作，进⽽阻⽌GR 发挥调控作⽤。

在最近的研究中，有学者发现⼀些增强⼦也会通过转录产⽣RNA（enhancer RNA，eRNA），对特定⽅向距离较远的基因进⾏调控，不过，eRNA发挥调控作⽤的机制尚未确定。

2.3转录后调控
除了上述两种机制，lncRNA还会直接参与到mRNA转录后调控过程中，包括可变剪切、RNA编辑、蛋⽩翻译及转运等过程中。

这些过程对于基因功能多态性⾮常重要。

参与mRNA转录后调控的主要为antisense lncRNA，在mRNA可变剪切调控过程中，antisense lncRNA会与mRNA 互补区域结合，影响某些剪切位点募集剪切体，控制mRNA剪切过程，同时也会对RNA编辑（A-to-I）产⽣影响。

在mRNA核转运及胞内定位过程中，也有⼀些antisense lncRNA同mRNA 互作，发挥调控作⽤。

2.4调控miRNA
除了直接调控mRNA，lncRNA还会通过控制miRNA表达来影响其靶基因的表达量。

在⼀些肿瘤
细胞和特定组织中，⼀些lncRNA会携带有某些miRNA的“种⼦序列”，像海绵⼀样结合miRNA，从⽽阻⽌miRNA同其靶mRNA结合。

总结起来，虽然关于lncRNA调控作⽤已经有很多研究，但⽬前还有很多关键问题没有解决，⽐如说，细胞如何平衡调控miRNA和lncRNA的表达、lncRNA如何得到结合miRNA的信号等。

随着对lncRNA研究越来越深⼊，研究者也将发现更多lncRNA调控模式。

lncRNA功能⽰意图来源：Yang G, Lu X, Yuan L. LncRNA: A link between RNA and cancer[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Regulatory Mechanisms, 2014.
LncRNA作⽤机制
长链⾮编码RNA的作⽤机制⾮常复杂，⾄今尚未完全清楚。

根据⽬前的研究，lncRNA的作⽤机制如要有以下⼏种。

1.编码蛋⽩的基因上游启动⼦区(橙⾊)转录，⼲扰下游基因(蓝⾊)的表达
2.抑制RNA聚合酶II或者介导染⾊质重构以及组蛋⽩修饰，影响下游基因(蓝⾊)的表达;
3.与编码蛋⽩基因的转录本形成互补双链(紫⾊)，⼲扰mRNA的剪切，形成不同的剪切形式;
4.与编码蛋⽩基因的转录本形成互补双链(紫⾊)，在Dicer酶的作⽤下产⽣内源性siRNA;
5.与特定蛋⽩质结合，lncRNA转录本(绿⾊)可调节相应蛋⽩的活性;
6.作为结构组分与蛋⽩质形成核酸蛋⽩质复合体;
7.结合到特定蛋⽩质上，改变该蛋⽩质的细胞定位;
8.作为⼩分⼦RNA(如miRNA、piRNA)的前体分⼦。

编辑： weicf 来源：丁⾹园。