2011年IgG4相关性疾病的诊断共识

2011年IgG4相关性疾病的诊断共识
摘要：
背景IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，以血清IgG4水平升高、组织器官肿胀、IgG4阳性浆细胞浸润为特点。

尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标准。

IgG4相关性疾病的诊断共识的提出，旨在为临床医生提供实用性的帮助。

方法日本的两个研究小组，包括各个领域的专家：风湿学、血液学、神经学、肾脏学、消化学、统计学方面等等，分别就IgG4相关性疾病的病因及发病机制、诊断标准两个方面做了大量而细心的临床工作。

结果尽管很多IgG4-RD病人表现为多个器官受累，共时发生或者不同步的，根据其异同点而得到的诊断标准：1.血清IgG4升高（>=135mg/dl）2.病理活检提示浸润的IgG4阳性浆细胞：IgG4+/IgG+比率>40%，并且>10个IgG4+浆细胞/HPF。

因为综合诊断标准对IgG4相关性自身免疫性胰腺炎（IgG4-related AIP）不够敏感，而对于IgG4相关性米库利奇病（MD）、IgG4相关性肾炎（KD）敏感，所以运用综合性诊断标准结合器官特异性的诊断标准，可以显著提高IgG4相关性MD、KD、AIP的诊断敏感度。

引言IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此IgG4相关性疾病是一个疾病群，包括MD、AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组……
诊断标准提出的背景
一般知识：
尽管两个研究小组分析IgG4-RD患者的大量临床资料，得到以下共识：1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、
皮肤、甲状腺、垂体等等，临床症状取决于病灶部位；2.主要为中老年人男性群体，临床表现相对温和，以受累器官肿胀、损害而就诊；3.很多患者对类固醇激素有效；4.尽管都表现为血清IgG4升高、病理活检提示IgG4阳性浆细胞浸润，但是受累器官纤维化严重程度因器官而异。

共同的特点是：组织纤维化及硬化，伴血清IgG4升高、病理活检提示IgG4阳性浆细胞浸润表现。

IgG4-RD命名
IgG4相关性疾病，曾叫IgG4相关性硬化病、IgG4相关性自身免疫性疾病、IgG4相关性浆细胞综合征、IgG4相关性多器官淋巴增殖综合征。

最终两个小组经过研究达成共识，命名为IgG4相关性疾病，原因：1.尽管都表现为血清IgG4升高、病理活检提示IgG4阳性浆细胞浸润，但是受累器官纤维化严重程度因器官而异；
2.IgG4相关性疾病患者表现不一，器官受累不一，同时或先后受累，有的患者单单一个脏器受累；
3.有些患者会合并恶性肿瘤，比较胰腺癌、唾液癌等等，以某个系统命名可能会导致漏诊，而以统一命名可以提高临床医生的意识。

流行病学：
日本研究，发病率大概为1.28-1.08/100，000，每年有336-1300新病人，过去20年大约有6700-26000发病人数。

IgG4诊断共识及建议
表1—IgG4+米库利奇病诊断标准（日本干燥综合症社团，2008）
1.双侧泪腺、腮腺、颌下腺对称性持续肿胀大于3个月，并且
2.血清IgG4 水平升高(>135 mg/dl);或者
3.免疫组化包括淋巴细胞和IgG4+浆细胞浸润（IgG4+浆细胞/IgG+ 浆细胞>50%，伴随特征性的组织纤维化及硬化。

注意同其它疾病的鉴别诊断，包括结节病、Castleman病、Wegener肉芽肿、淋巴瘤、癌，尽管SS中有一些病人是IgG4+的米库利奇病，但是二者的临床病理是不同的。

表2—日本自身免疫性胰腺炎临床诊断标准(2006) [26]
1.弥漫或部分主胰管的不规则狭窄，运用腹部彩超、CT、MRI，发现胰腺形态弥漫或局限性的肿大
2.血清高F球蛋、IgG或者IgG4，或者出现自身抗体，包括抗核抗体及类风湿因子
3.小叶间隙纤维化，胰管周围淋巴细胞及浆细胞浸润，有时伴淋巴滤泡增生
诊断, 条件1必备，以及2或者3
注意,必须与恶性肿瘤相鉴别，比如胰腺癌和胆管癌
表3—IgG4相关性肾病的诊断标准
1.肾脏损害表现：尿液分析异常或者肾功能不全，血清IgG或者IgE升高，或者低补体血症
2.肾脏影像学异常:
a. ECT示多发的低密度影
b. 肾脏弥漫性增大
c. 孤立的肾脏肿物，其内血供减少
d. Hypertrophic lesion of the renal pelvic wall without irregularities of the renal pelvic surface
3.血清IgG4 水平升高(>135mg/dl)
4. 肾脏免疫组化:
a. 密集的淋巴浆细胞浸润：IgG4+/IgG+细胞数比率>40%，并且>10个IgG4+浆细胞/HPF
b. 特征性的纤维化包绕巢状淋巴细胞或者浆细胞
5.肾外器官免疫组化:
密集的淋巴浆细胞浸润：IgG4+/IgG+细胞数比率>40%，并且>10个IgG4+浆细胞/HPF
确诊:
1 +3 + 4 a, b
2 +
3 +
4 a, b
2 +
3 +5
1 +3 +4 a +5
积可能:
1+ 4 a, b
2+4 a, b
2+5
3+4 a, (b)
可能:
1+3
2+3
1+4 a
2+4 a
附录:
1.临床和免疫组化方面：须排外以下疾病：Wegener肉芽肿、Churg-Strauss综合征，尤其与浆细胞瘤
2.影像学上, 须排外以下疾病: 恶性淋巴瘤、尿路肿瘤、肾脏梗死、肾盂肾炎(少见, Wegener肉芽肿, 结节病和转移癌)
表4 —IgG4相关性疾病综合诊断标准, 2011
I. 概念
IgG4-RD) 表现为多个器官增大或者结节增生，原因是IgG4阳性淋巴浆细胞、浆细胞浸润，伴随有纤维化，病因不明，累及多个脏器，包括：累及多器官或组织，临床上主要是胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、甲状腺、垂体等器官、组织的慢性炎性病变. 尽管大多患者表现为多器官同步或相继受累，但是有些患者仅仅表现为单个器官受累。

临床表现也因受累器官不同而相差甚远，有些会合并严重的并发症，比如压迫导致器官肿大，细胞浸润或纤维化导致的功能障碍，类固醇激素治疗有效。

II. [IgG4相关性疾病综合诊断标准]
1.查体：单个/多脏器呈弥漫/局限性肿胀或肿大为特征
2.血清IgG4升高（>=135mg/dl）
3.组织病理检查：
淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化
浸润的IgG4阳性浆细胞：IgG4+/IgG+比率>40%，并且>10个IgG4+浆细胞/HPF 备注：
具备1、2、3条者，确诊；
具备1、3条者，很大可能
具备1、2条者，有可能
然而，和其它恶性肿瘤（比如癌、淋巴瘤）以及相似的疾病（SS、原发硬化性胆管炎、Castleman病、继发腹膜后纤维化、Wegener肉芽肿、Churg–Strauss综合征）鉴别很重要，通过加做免疫组化加以鉴别。

不能用IgG4相关性疾病综合诊断标准诊断时，可以选用器官特异的诊断标准。

III.注释：略
IV. 血液学检查：
1.多克隆血清r球蛋白，IgG，IgE 常常升高, 以及低补体血症
2.IgG4升高也可见于其它疾病，如过敏性皮炎、天疱疮、哮喘、多中心Castleman 病），因此不是IgG4-RD特异性指标
3.在极少情况下，恶性肿瘤血清IgG4可能会升高，但是对于IgG4高于270 mg/dl 患者就不太可能是胰腺癌了
4.对于单个器官受累患者，血清IgG4浓度低于135 mg/dl时，IgG4+/IgG+比率会有助于诊断。

5.目前，对于IgG4在IgG4-RD发病机制中的作用尚不明确。

V. 免疫组化：
1.轮辐状纤维变或者闭塞性静脉炎是IgG4-RD重要性诊断特点
2.嗜酸性浸润，伴随IgG4+细胞浸润
3.反应性的IgG4+ 细胞和纤维化表现，可以在胰腺癌组织的边缘发生
VI. 影像学：略
VII. 类固醇激素
1.恶性淋巴瘤患者或者癌旁病灶可能经类固醇激素使用而改善，因此，类固醇激素尝试性的使用应该严格避免
2.应该努力收集获取组织样本进行诊断，但是有时很难取病理活检，如腹膜后腔、脑垂体等等，如果对类固醇有效说明可能是IgG4-RD
3.根据自身免疫性胰腺炎的治疗指南，激素的起始量应为0.5–0.6 mg/kg/天，如果对起始类固醇量没有反应，要重新评估诊断
VIII. 鉴别诊断
1.累及器官的恶性肿瘤，必须通过组织病理学检查
2.相似疾病(SS、原发硬化性胆管炎、Castleman病、继发腹膜后纤维化、Wegener 肉芽肿、Churg–Strauss综合征) ，运用诊断标准一一加以鉴别
3.即使满足IgG4-RD诊断标准，多中心型Castleman病不属于IgG4-RD，而是一种高IL-6 综合征
IgG4诊断法则：。