吡拉西坦亲水凝胶骨架缓释片的制备与体外释放

吡拉西坦亲水凝胶骨架缓释片的制备与体外释放
崔瑞洁
【摘要】目的：制备吡拉西坦亲水凝胶骨架缓释片并观察其体外释放特性。

方法采用紫外-可见分光光度法测定缓释片的体外释放度，设计正交实验优化处方，通过Higuchi和Ritger-Peppas模型探讨缓释片的释放机制。

结果通过正交实验得到最优处方：羟丙基甲基纤维素K4M 150 mg，乙基纤维素45 mg，硬脂酸镁5 mg。

缓释片体外释放受到转速的影响，转速越大，药物释放越快；不同pH值溶出介质对体外释放无显著影响。

缓释片制备工艺均一性重复性良好，Peppas模型的拟合结果n＝0.636，其释药过程为药物扩散和骨架溶蚀的共同作用。

结论吡拉西坦凝胶骨架缓释片符合制备要求。

【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2016(035)004
【总页数】3页(P401-403)
【关键词】吡拉西坦;亲水凝胶骨架片;正交实验;释放度
【作者】崔瑞洁
【作者单位】河南省新乡市中心医院药学部，新乡 453000
【正文语种】中文
【中图分类】R985;TQ460.6
DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.04.019
吡拉西坦为吡咯烷酮类衍生物，为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，在水
中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。

吡拉西坦是一类作用于中枢神经系统益智药，对儿童智力低下有明显改善作用，已广泛用于临床[1]。

其血药浓度波动较大，易引起恶心、腹部不适、纳差、腹胀、腹痛等不良反应，且症状轻重与服药剂量直接相关。

笔者在本实验中建立一种制备吡拉西坦凝胶骨架缓释片的新方法。

现报道如下。

1.1 仪器UV-1600型紫外-可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司)；RCZ-8A 智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；754型紫外-可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)。

1.2 试药吡拉西坦(天津中津药业股份有限公司，批号：TP20131214，含量：99.88%)；盐酸羟胺(天津市德恩化学试剂有限公司，批号：20140126)；三氯化铁(天津金汇太亚化学试剂有限公司，批号：130711)；羟丙基甲基纤维素K4M、乙基纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司，批号：130532)；乳糖(德国美剂乐公司，批号：L9032)；微晶纤维素(德国JRS药用辅料公司，批号：20140178)。

2.1 亲水凝胶骨架片的制备按处方量称取过筛孔内径0.150 mm筛的吡拉西坦与辅料，将其混合，过筛孔内径0.150 mm筛3次将其混匀，加入适量粘合剂制软材，过筛孔内径1.18 mm筛制粒，60 ℃干燥2 h，过筛孔内径1.18 mm筛整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，压片[2]。

2.2 体外释放
2.2.1 储备液的配制精密称定吡拉西坦100.0 mg，置100 mL量瓶中，用纯化水溶解并定容，摇匀，即得1.0 mg·mL-1标准储备液。

称取三氯化铁20.0 g，用0.1 mol·L-1盐酸溶解，并稀释至100 mL后与
3.5 mol·L-1盐酸等体积混合，摇匀即得。

称取盐酸羟胺13.9 g加水溶解，并稀释定容至100 mL后，加入等体积3.5 mol·L-1的氢氧化钠溶液混合，摇匀而得。

2.2.2 检测波长的选择取空白辅料溶液适量于50 mL量瓶中，精密吸取吡拉西
坦标准储备液1.0 mL，置50 mL量瓶内，加盐酸羟胺溶液2.0 mL混匀，于60 ℃水浴加热1 h后取出冷却，再加入三氯化铁溶液2.0 mL，静置5 min，加水稀释
至刻度，摇匀；在350～800 nm范围内进行吸光度扫描，结果在波长505 nm处吡拉西坦有最大吸收，辅料在此波长处对检测没有影响，因此，可选λmax= 505 nm作为检测波长。

2.2.3 标准曲线分别精密吸取吡拉西坦储备液0.30，0.50，0.75，1.00，1.25，
1.50，1.75，
2.00 mL，置50 mL量瓶内，按“2.2.2”项下方法操作，以吸光度
(A)对溶液浓度(C)回归得标准曲线：A=0.002 8C+0.068 5，r=0.998 3，线性范
围为：30.1～200.8 μg·mL-1，表明线性关系良好。

2.2.4 精密度实验及回收率实验精密量取吡拉西坦标准储备液0.3，1.0，2.0 mL，置50 mL量瓶中，按照“2.2.2”项下方法操作，测得的A值代入回归方程，计算RSD。

低、中、高浓度样品日内精密度RSD分别为0.69%，0.35%，
0.16%(n=9)；日间精密度RSD分别为0.74%，0.32%，0.17%(n=9)。

低、中、
高浓度样品回收率分别为99.09%，99.93%，100.13%；RSD分别为1.29%，
0.70%，0.75%(n=9)。

2.2.5 释放度测定《中华人民共和国药典》2010版二部附录ⅩC第一法(转篮法)，采用溶出测定法装置，以新鲜脱气纯化水900 mL为释放介质，转速100 r·min-1，温度(37.0±0.5) ℃，分别于1，2，4，6，8，10，12 h取样5 mL，用孔径0.45 μm微孔滤膜过滤，同时补充新鲜介质5 mL。

将滤液置10 mL量瓶中，照“2.2.2”项下方法操作，测定其A值，代入回归方程计算累积释放百分率(Q)。

2.3 处方筛选与优化在单因素考察的基础上确定了进行正交实验的影响因素及
因素水平，选择对体外释放度影响较大的羟丙基甲基纤维素用量(A)、乙基纤维素
用量(B)、润滑剂用量(C)3个因素，每个因素分为3个水平，按照L9(34)正交表设计实验[3]。

见表1。

采用2，4，10 h 3个时间点的释放度为评价指标，先对不同
处方释放度进行评分，将评分结果加权相加后得出总分，最后采用直观分析的方法，对结果进行分析。

各时间点的评分方法如下：2 h的释放度以30%为标准，计算
公式为∣P2-30%∣，4 h的释放度以50%为标准，计算公式为∣P4-50%∣，10 h的释放度以85%为标准，计算公式为∣P10-85%∣[4]。

将各点的权重均定为1，则总分计算公式为：yi = |P2-30%|×1+ |P4-50%|×1+|P10-85%|×1，总分越低，表
明与参考值越接近，缓释效果越好。

结果显示，3种因素对释放度影响的大小次序为：A>B>C，最佳组合为A2B3C2，即每片中羟丙基甲基纤维素K4M用量为
150 mg，乙基纤维素用量为45 mg，硬脂酸镁用量为5 mg。

见表2。

2.4 吡拉西坦凝胶骨架缓释片体外释放验证实验
2.4.1 释放均一性实验按照最优处方制备凝胶骨架缓释片，取同批6片，平行
操作，考察其释放均一性。

分别于1，2，4，6，8，10，12 h取样，测定Q，结果批内释放均一性良好。

2.4.2 工艺重复性实验制备3批凝胶骨架缓释片，平行操作，考察工艺重复性。

测定Q，结果凝胶骨架缓释片批间工艺重复性良好。

2.5 体外释药模型拟合Higuchi和Ritger-Peppas释药模型拟合接近程度较好，见表3。

采用这两个模型对吡拉西坦缓释片的释放曲线进行拟合，然后根据其结果对释药规律进行判断[5-6]。

Higuchi模型在假设药物释放保持伪稳态、存在过量的溶质、保持理想的漏槽条件、药物颗粒比骨架小得多以及D保持恒定的条件下，原式可简化为
Mt/M∞=kt1/2(Mt/M∞为药物在t时间的Q)。

将Mt/M∞对t1/2进行线性回归，得到回归方程：Y=29.627X-8.595 4(r=0.999 8)将前三点的Mt/M∞对t1/2进行线性回归，得到回归方程：Y=30.105X-9.263 2(r=0.999 4)上述结果表明，凝胶
骨架缓释片中药物的释放机制可采用Higuchi方程描述。

药物释放主要以扩散机
制为主[7-8]。

Ritger-Peppas方程认为，当0.45<n<0.89时，为non-Fickian扩散(即药物扩
散和骨架溶蚀共同作用)[9]。

将符合Ritger-Peppas模型Mt/M∞<0.6条件的前
4 h的溶出度数据进行整理，以对lnt进行线性回归，得回归方程：
Y=0.636X+3.051 5(r=0.999 9)。

从对Peppas模型的拟合结果分析及n=0.636
判断，药物的前期释放过程为non-Fickian扩散，即药物扩散和骨架溶蚀并存。

2.6 释放条件的影响取按最优处方制备的凝胶骨架缓释片考察影响释放度的因
素
2.6.1 不同介质按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录方法配制pH
值7.4的磷酸盐缓冲溶液和0.1 mol·L-1的盐酸溶液，按“2.2.5”项下方法进行释放度实验，结果见图1。

2.6.2 不同转速对释放度的影响采用50，100，150 r·min-1转速，按“2.2.5”项下方法进行释放度实验，结果见图2。

在不同pH值的释放介质中，吡拉西坦缓释片的释放曲线没有明显差别，说明释放介质的pH值对药物的释放没有明显的影响，预示药物在消化道的不同部位的释放速率无明显差异，说明该缓释片在消化道内释药稳定。

图2中3条释放度曲线比
较的相似因子f2：f2(150，100)=48.5，f2(150，50)=32.7，f2(100，50)=46.6，表明采用转篮法测定吡拉西坦缓释片释放度时，转速对药物的释放速率有一定的影响。

随着转速的加快，药物释放速率也随之增大。

吡拉西坦缓释片是以羟丙基甲基纤维素作为凝胶骨架，其骨架片中药物的释放情况很大程度上受羟丙基甲基纤维素凝胶层形成以及溶蚀速率的影响。

而凝胶层的形成和溶蚀速率随着转速的加快而增大，药物也随着凝胶层的溶蚀分散到介质中而逐渐溶出。

因此，在不同转速下，缓释片的释药速率也会有所差别。

但如果采用较快的转速，则不能很好地模拟出体内条件。

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