细胞自噬-参考
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第十九页，共41页。
细胞自噬的分子机制
2. Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（ClassⅢPI3K）
PI3 kinase type III, which includes Atg6 in its complex, promotes the nucleation of autophagic vesicles.
第二十三页，共41页。
1. Autophagy Defends against Metabolic Stress
Autophagy is activated as an adaptive catabolic process in response to different forms of metabolic stress:
粗面内质网的非核糖体区域
高尔基体
一种新合成的结构
被降解物：
部分胞浆
细胞内需降解的细胞器(线粒体) 细胞内需降解的蛋白质
第十二页，共41页。
细胞自噬过程
1. 饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落，形成环状分隔 膜，包绕在被降解物周围
2. 分隔膜逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包绕形成 自噬体（autophagosome）
中，形成的自噬体再与溶酶体(Lysosome)融合形成自噬溶酶体 (autolysosome)，胞质和细胞器成分在这里被降解为核苷酸、 氨基酸、游离脂肪酸等小分子物质，这些小分子物质可以被重新 利用合成大分子或者合成ATP。
第四页，共41页。
Autophagy
autophagy is a process by which cells undergo partial autodigestion that prolongs survival for a short time under starvation conditions. It provides nutrients that are necessary to maintain cell viability.
第三页，共41页。
细胞自嗜（Autophagy）
1962年Ashford等在胰高血糖素处理的小鼠肝细胞中观察到 autophagy
1963年, De Duve首次提出细胞自噬的生物学概念: 细胞在 缺乏营养和能量供应时， 部分细胞质与细胞器被包裹进一种 特异性的双层膜或者多层膜结构的自噬体(autophagosome)
参与一定的组织特异性融合 一种防御机制:清除胞质内受损的细胞器、代谢产物,进行亚
细胞水平上的重构,保护受损的细胞；作为一种细胞死亡程 序诱导细胞主动性死亡
第十六页，共41页。
自噬的生理学意义
自噬在生理过程的作用：
参与发育和分化过程中机体的重新构建 (remomding)
营养缺乏时产生氨基酸 清除不需要的、损伤的细胞器与分子
Factors that may control the cellular “decision” between the autophagy and apoptosis include:
potentially variable thresholds for each process molecular links that coordinately regulate apoptosis and
autophagy is also involved in the killing of bacteria that are ingested by cells.
细胞生存的一种机制, 在很多生理过程如清除损伤、衰 老细胞器以及冗余蛋白上发挥着重要作用
第五页，共41页。
第六页，共41页。
Autophagy
differentiation （诱导因素：营养和能量缺乏、氧化应激、感染、蛋
白质大量聚集）
第八页，共41页。
Autophagy
通过自噬, 细胞可以在饥饿条件下存活数天甚至数 周
过度激活的自噬引起细胞发生程序性死亡——Ⅱ型程
序性死亡（凋亡——Ⅰ型程序性死亡）
Determination of lifespan Preventing certain types of disease:
但没有核固缩现象。现在Paraptosis的文献报道比较少，其机制有待 于进一步深入研究。 细胞有丝分裂灾难：DNA发生损害时，细胞无法进行完全的分裂从而导致 四倍体或多倍体的现象。
胀亡(Oncosis)：特征——细胞肿胀，体积增大，胞浆空泡化，肿胀波及细胞 核、内质网、线粒体等胞内结构，胞膜起泡，细胞膜完整性破坏，周围有明 显炎症反应。发生的机制研究尚少，有研究者认为胀亡只是坏死前的一个被 动性死亡阶段，但是近年来的研究更倾向于胀亡是一个程序性的死亡方式
Critical for autophagy-mediated protection against aging, cancer, neurodegenerative diseases, and infection
第二十七页，共41页。
3. Autophagy May Be a Guardian of
第十页，共41页。
Байду номын сангаас
the proteasome breaks down ubiquitinated proteins, but it may not recognize misfolded proteins and protein aggregates
第十一页，共41页。
细胞自噬过程
自噬体膜：来源：
CMA: 胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到 溶酶体腔中, 被溶酶体酶消化
第十五页，共41页。
自噬的功能
对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、 氧化应激、感染等)的适应性反应：降解产物氨基酸、 核苷酸、游离脂肪酸等可供物质能量循环
细胞保持稳定状态的管家机制：调控长寿命蛋白、过氧 化物体、线粒体和内质网的更新
第二十页，共41页。
自噬的生理和病理意义
广泛存在于正常的生理过程中：如清除细 胞废物、结构重建、生长分化等
细胞对不良环境的一种防御机制：如对抗 营养缺乏、电离辐射
参与多种疾病的病理过程：无论是自噬过 度还是自噬不足都可能导致疾病发生
第二十一页，共41页。
第二十二页，共41页。
Physiological Functions of Autophagy
autophagy
mutual inhibition or activation of each pathway by the other
第二十九页，共41页。
Autophagy in Disease
Autophagy and Neurodegenerative Diseases Autophagy and Liver Disease Autophagy and Muscle Disease
contribute to some pathologies 近年来由于酵母自噬突变株的产生，使自噬分子基础
的研究有很大的进展
第九页，共41页。
Autophagy
细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大 分子物质的过程，是真核细胞特有的生命现 象
细胞内物质的两种降解途径：
蛋白酶体系统：降解胞内的短寿命蛋白 自噬作用：长寿命蛋白和一些细胞器的降解利用
the Genome
Autophagy-defective cells: genomic instability. Related to:
failure to control the damage of checkpoint or repair proteins,
deregulated turnover of centrosomes,
nutrient deprivation growth factor depletion hypoxia
第二十四页，共41页。
第二十五页，共41页。
第二十六页，共41页。
2. Autophagy Works as a Cellular Housekeeper
Housekeeping functions performed by autophagy includes:
第十七页，共41页。
第十八页，共41页。
细胞自噬的分子机制
1. 参与自噬体形成的两个泛素样蛋白系统：
分别由Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12和 LC3参与组成
Atg12 首先由E1 酶 Atg7 活化，之后转运至 E2 酶 Atg10，最后与Atg5 结合 , 形成自噬体前体 (autophagosomal precursor)；LC3-Ⅰ也被 Atg7 活化，转运至第二种 E2 酶 Atg3，并被修饰 成膜结合形式 LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ定位于前自噬体和 自噬体——自噬体的标志分子（LC3 是酵母细胞 自噬相关基因 Atg8 的类似物）
insuficient energy for proper DNA replication and repair
excessive generation of reactive oxygen species due to ineficient removal of damaged mitochondria
Autophagy Defends against Metabolic Stress Autophagy Works as a Cellular Housekeeper
Autophagy May Be a Guardian of the Genome Autophagy in Life and Death Decisions of the Cell
The precise mechanisms are unclear
第二十八页，共41页。
4. Autophagy in Life and Death Decisions of the Cell
Autophagy can independently inluence life and death decisions of the cell (by being cytoprotective or selfdestructive), it is also intricately linked to apoptotic death pathways
starvation conditions associated with deficiency of nutrients such as amino acids; hypoxic conditions; high temperatures
Cellular remolding: during development and
系统生物学 细胞生物学
分子生物学
系统生物学
细胞生物学 分子生物学
第一页，共41页。
细胞生物学
细胞增殖 细胞分化 细胞死亡：形式有几种？
第二页，共41页。
细胞死亡的分类
非程序性细胞死亡：Necrosis
程序性细胞死亡——基于机制的分类：
Apoptosis（已学） 自噬性程序性细胞死亡（这次课的重点——细胞自嗜） Paraptosis：形态学特征——细胞浆空泡化，线粒体和内质网肿胀，
细胞正常生理活动中，自噬维持在一个非常 低的水平——保持细胞稳态
细胞处于饥饿和营养因子缺乏环境、进行结 构调整、降解胞内代谢产物及损伤细胞器时， 细胞内的自噬水平迅速上调
第七页，共41页。
Autophagy is activated by
Changing of environmental conditions:
the elimination of defective proteins and organelles
the prevention of abnormal protein aggregate accumulation
the removal of intracellular pathogens
3. 自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与之融 合形成自噬溶酶体(autolysosome), 并降解其内成 分，自噬体膜脱落再循环利用
第十三页，共41页。
第十四页，共41页。
自噬的分类
微自噬: 包绕底物的是自身发生内陷的溶酶体 膜
巨自噬: 即通常所指的自噬,胞质被来源于内 质网的非核糖体区域、高尔基体等脱落的双 层膜所包绕
细胞自噬的分子机制
2. Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（ClassⅢPI3K）
PI3 kinase type III, which includes Atg6 in its complex, promotes the nucleation of autophagic vesicles.
第二十三页，共41页。
1. Autophagy Defends against Metabolic Stress
Autophagy is activated as an adaptive catabolic process in response to different forms of metabolic stress:
粗面内质网的非核糖体区域
高尔基体
一种新合成的结构
被降解物：
部分胞浆
细胞内需降解的细胞器(线粒体) 细胞内需降解的蛋白质
第十二页，共41页。
细胞自噬过程
1. 饥饿、氧化应激损伤→自噬体膜脱落，形成环状分隔 膜，包绕在被降解物周围
2. 分隔膜逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包绕形成 自噬体（autophagosome）
中，形成的自噬体再与溶酶体(Lysosome)融合形成自噬溶酶体 (autolysosome)，胞质和细胞器成分在这里被降解为核苷酸、 氨基酸、游离脂肪酸等小分子物质，这些小分子物质可以被重新 利用合成大分子或者合成ATP。
第四页，共41页。
Autophagy
autophagy is a process by which cells undergo partial autodigestion that prolongs survival for a short time under starvation conditions. It provides nutrients that are necessary to maintain cell viability.
第三页，共41页。
细胞自嗜（Autophagy）
1962年Ashford等在胰高血糖素处理的小鼠肝细胞中观察到 autophagy
1963年, De Duve首次提出细胞自噬的生物学概念: 细胞在 缺乏营养和能量供应时， 部分细胞质与细胞器被包裹进一种 特异性的双层膜或者多层膜结构的自噬体(autophagosome)
参与一定的组织特异性融合 一种防御机制:清除胞质内受损的细胞器、代谢产物,进行亚
细胞水平上的重构,保护受损的细胞；作为一种细胞死亡程 序诱导细胞主动性死亡
第十六页，共41页。
自噬的生理学意义
自噬在生理过程的作用：
参与发育和分化过程中机体的重新构建 (remomding)
营养缺乏时产生氨基酸 清除不需要的、损伤的细胞器与分子
Factors that may control the cellular “decision” between the autophagy and apoptosis include:
potentially variable thresholds for each process molecular links that coordinately regulate apoptosis and
autophagy is also involved in the killing of bacteria that are ingested by cells.
细胞生存的一种机制, 在很多生理过程如清除损伤、衰 老细胞器以及冗余蛋白上发挥着重要作用
第五页，共41页。
第六页，共41页。
Autophagy
differentiation （诱导因素：营养和能量缺乏、氧化应激、感染、蛋
白质大量聚集）
第八页，共41页。
Autophagy
通过自噬, 细胞可以在饥饿条件下存活数天甚至数 周
过度激活的自噬引起细胞发生程序性死亡——Ⅱ型程
序性死亡（凋亡——Ⅰ型程序性死亡）
Determination of lifespan Preventing certain types of disease:
但没有核固缩现象。现在Paraptosis的文献报道比较少，其机制有待 于进一步深入研究。 细胞有丝分裂灾难：DNA发生损害时，细胞无法进行完全的分裂从而导致 四倍体或多倍体的现象。
胀亡(Oncosis)：特征——细胞肿胀，体积增大，胞浆空泡化，肿胀波及细胞 核、内质网、线粒体等胞内结构，胞膜起泡，细胞膜完整性破坏，周围有明 显炎症反应。发生的机制研究尚少，有研究者认为胀亡只是坏死前的一个被 动性死亡阶段，但是近年来的研究更倾向于胀亡是一个程序性的死亡方式
Critical for autophagy-mediated protection against aging, cancer, neurodegenerative diseases, and infection
第二十七页，共41页。
3. Autophagy May Be a Guardian of
第十页，共41页。
Байду номын сангаас
the proteasome breaks down ubiquitinated proteins, but it may not recognize misfolded proteins and protein aggregates
第十一页，共41页。
细胞自噬过程
自噬体膜：来源：
CMA: 胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到 溶酶体腔中, 被溶酶体酶消化
第十五页，共41页。
自噬的功能
对外源性刺激(包括营养缺乏、细胞密度负荷、低氧、 氧化应激、感染等)的适应性反应：降解产物氨基酸、 核苷酸、游离脂肪酸等可供物质能量循环
细胞保持稳定状态的管家机制：调控长寿命蛋白、过氧 化物体、线粒体和内质网的更新
第二十页，共41页。
自噬的生理和病理意义
广泛存在于正常的生理过程中：如清除细 胞废物、结构重建、生长分化等
细胞对不良环境的一种防御机制：如对抗 营养缺乏、电离辐射
参与多种疾病的病理过程：无论是自噬过 度还是自噬不足都可能导致疾病发生
第二十一页，共41页。
第二十二页，共41页。
Physiological Functions of Autophagy
autophagy
mutual inhibition or activation of each pathway by the other
第二十九页，共41页。
Autophagy in Disease
Autophagy and Neurodegenerative Diseases Autophagy and Liver Disease Autophagy and Muscle Disease
contribute to some pathologies 近年来由于酵母自噬突变株的产生，使自噬分子基础
的研究有很大的进展
第九页，共41页。
Autophagy
细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大 分子物质的过程，是真核细胞特有的生命现 象
细胞内物质的两种降解途径：
蛋白酶体系统：降解胞内的短寿命蛋白 自噬作用：长寿命蛋白和一些细胞器的降解利用
the Genome
Autophagy-defective cells: genomic instability. Related to:
failure to control the damage of checkpoint or repair proteins,
deregulated turnover of centrosomes,
nutrient deprivation growth factor depletion hypoxia
第二十四页，共41页。
第二十五页，共41页。
第二十六页，共41页。
2. Autophagy Works as a Cellular Housekeeper
Housekeeping functions performed by autophagy includes:
第十七页，共41页。
第十八页，共41页。
细胞自噬的分子机制
1. 参与自噬体形成的两个泛素样蛋白系统：
分别由Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12和 LC3参与组成
Atg12 首先由E1 酶 Atg7 活化，之后转运至 E2 酶 Atg10，最后与Atg5 结合 , 形成自噬体前体 (autophagosomal precursor)；LC3-Ⅰ也被 Atg7 活化，转运至第二种 E2 酶 Atg3，并被修饰 成膜结合形式 LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ定位于前自噬体和 自噬体——自噬体的标志分子（LC3 是酵母细胞 自噬相关基因 Atg8 的类似物）
insuficient energy for proper DNA replication and repair
excessive generation of reactive oxygen species due to ineficient removal of damaged mitochondria
Autophagy Defends against Metabolic Stress Autophagy Works as a Cellular Housekeeper
Autophagy May Be a Guardian of the Genome Autophagy in Life and Death Decisions of the Cell
The precise mechanisms are unclear
第二十八页，共41页。
4. Autophagy in Life and Death Decisions of the Cell
Autophagy can independently inluence life and death decisions of the cell (by being cytoprotective or selfdestructive), it is also intricately linked to apoptotic death pathways
starvation conditions associated with deficiency of nutrients such as amino acids; hypoxic conditions; high temperatures
Cellular remolding: during development and
系统生物学 细胞生物学
分子生物学
系统生物学
细胞生物学 分子生物学
第一页，共41页。
细胞生物学
细胞增殖 细胞分化 细胞死亡：形式有几种？
第二页，共41页。
细胞死亡的分类
非程序性细胞死亡：Necrosis
程序性细胞死亡——基于机制的分类：
Apoptosis（已学） 自噬性程序性细胞死亡（这次课的重点——细胞自嗜） Paraptosis：形态学特征——细胞浆空泡化，线粒体和内质网肿胀，
细胞正常生理活动中，自噬维持在一个非常 低的水平——保持细胞稳态
细胞处于饥饿和营养因子缺乏环境、进行结 构调整、降解胞内代谢产物及损伤细胞器时， 细胞内的自噬水平迅速上调
第七页，共41页。
Autophagy is activated by
Changing of environmental conditions:
the elimination of defective proteins and organelles
the prevention of abnormal protein aggregate accumulation
the removal of intracellular pathogens
3. 自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，与之融 合形成自噬溶酶体(autolysosome), 并降解其内成 分，自噬体膜脱落再循环利用
第十三页，共41页。
第十四页，共41页。
自噬的分类
微自噬: 包绕底物的是自身发生内陷的溶酶体 膜
巨自噬: 即通常所指的自噬,胞质被来源于内 质网的非核糖体区域、高尔基体等脱落的双 层膜所包绕