ICH Q3B

Q3B（R）新制剂的杂质
1．绪论
1．1本指南的目的
本文件为新制剂上市申请中其杂质的含量和界定提供指导，生产该制剂的化学合成新原料药尚未在该地区和成员国注册过。

1．2背景
本指南作为ICH Q3A（R）指南“新原料药中的杂质”的补充，Q3A（R）应作为基本原则参考。

ICH Q3C指南“残留溶剂”适当时也应该作为参考。

1．3本指南的范围
本指南仅阐述制剂中原料药的降解产物或原料药与辅料和（或）直接接触的容器密闭系统的反应产物这类的杂质（本指南统称为“降解产物”）。

通常，原料药中存在的杂质在新制剂中不需要监控或详细说明，除非它们同时也是降解产物（见ICH Q6A关于规格的指南）。

来源于制剂中辅料或从容器密闭系统中带来的杂质未包括在本指南中。

本指南也不适用于临床研究开发阶段使用的新制剂。

本指南不包括以下类型的产品：生物及生物技术产品、缩氨酸、寡聚核苷酸、放射性药品、发酵产品及其半合成产品、植物药和动植物来源的天然产品。

本文件也不包括：（1）不应该存在于制剂中、更适宜用GMP控制的外来污染物；（2）多晶型；（3）对映异构体杂质。

2．降解产物报告和控制的基本原理
申请人应总结新制剂生产和（或）稳定性研究中观测到的降解产物。

这个摘要应该建立在新制剂潜在降解途径和与辅料和（或）直接接触的容器密闭系统相互作用的可靠的科学评价之上。

申请人还应该总结检测新制剂降解产物的任何实验室研究。

本摘要也应该包括开发过程中生产的批号和拟申报商业化工艺中的代表性批号的检测结果。

应该提供杂质不属于降解产物的基本原理（如来源于原料药生产的杂质和来源于辅料的杂质）。

拟上市工艺代表性批号的杂质档案应该与开发工艺中批号的杂质档案进行比较，任何判别应该讨论。

在推荐的储存条件下进行的稳定性研究中，当发现的任何杂质出现大于附录1给出的鉴别阈值时都应当进行鉴别。

当一个降解产物的鉴别不可行时，证明进行杂质鉴别不成功的努力的实验室研究摘要应包括在注册申请中。

降角产物在不大于鉴别阈值水平时，通常不需要鉴别。

然而，对那些怀疑有异常效力、能产生毒性或重大药理作用，在不大于鉴别阈值的降解产物，需要开发分析方法。

特殊情况下，技术因素（如生产能力、较低的原料药与辅料比、或使用动物或植物来源的天然产品为辅料）可作为根据拟申报商业生产工艺的生产经验而选择替代鉴别阈值的正当理由的一部分。

3．分析方法
注册申请应包括分析方法经过了验证并适合检测和定量降解产物的书面证据（见ICH Q2A和Q2B关于分析方法验证的指南）。

特别是，分析方法应该被验证以证明对特定和非特定降解产物的专属性。

如合适，验证应包括在相关强制了降解条件（光照、加热、加湿、酸/碱水解和氧化）下贮存的样品。

当分析方法显示了除了降解产物（如原料药、原料药合成过程中产生的杂质、辅料和来自辅料的杂质）外的其他峰，这些峰应该在色谱图中标识，在验证文件中应讨论它们的来源。

分析方法的定量限应该不大于报告阈值。

降解产物水平可用多种方法测定，包括将降解产物的分析响应与适合的对照品或与新原料药本身的响应进行比较。

在控制降解产物的分析方法中使用的对照品应按既定的用途进行
评价和特征化。

原料药可用来评估降解产物的水平。

在响应因子不接近的情况下，如果使用校正因子或事实上降解产物被高估，这种方法仍可使用。

用来评估鉴别或未鉴别降解产物的可接受标准和分析方法，通常应建立在分析假设的基础之上（如有相同的检测器响应）。

这些假设应在注册申请中讨论。

开发过程中使用的分析方法和拟定用于商业产品的分析方法之间的差别也应该讨论。

4．批降解产物含量的报告
对于所有用于临床、安全、稳定性试验相关的批号，以及拟申报商业工艺生产的代表性批号的分析结果，都应该在注册申请中提供。

定量结果应用数字表示，不能用象“符合”、“满足限度”等概括性术语。

任何含量大于报告阈值的降解产物（见附录1），以及在新制剂中相关批号检测到的总降解产物，应与分析方法一起报告。

低于1.0%的结果，以与报告阈值的相同有效数字报告（如0。

06%）；高于1.0%的结果，以小数点后一位数字报告（如1.3%）。

结果应用传统的规则进行修约（见附录2）。

推荐使用数据表格（如电子表格）。

降解产物应用代码或适当的描述符指定，如保留时间。

如果拟申请更高的报告阈值，应该充分进行评价并说明理由。

所有高于报告阈值的降解产物应合计并作为总降解产物报告。

应提供代表性批号的做了峰标识的色谱图（或如果使用其他方法等同的数据），包括分析方法验证研究、长期和加速稳定性研究的色谱图。

如要求，申请人应保证提供每批的完整的降解产物档案（如色谱图）。

注册申请中描述的每批新制剂，文件应包括：
●批号、规格和批量
●生产日期
●生产地址
●生产工艺
●内包装
●单个和总的降解产物含量
●批用途（如临床研究、稳定性研究）
●分析方法使用的原料药批号
●稳定性研究的储存条件
5．规格中降解产物的列表
新制剂的规格应包括在商业产品生产工艺中和在推荐的储存条件下预期产生的降解产物的列表。

稳定性研究、关于降解途径的知识、产品开发研究和实验室研究，用来确定降解产物的档案。

新制剂规格中降解产物的选择应以商业工艺生产的批号发现的降解产物为基础。

在新制剂规格中有特定可接受标准的单个降解产物，在本指南中称为“特定降解产物”。

特定降解产物可以是鉴别的或是未鉴别的。

应提供规格中包括或排除降解产物的基本原理。

这个基本原理应包括安全和临床开发批、稳定性研究观察到的降解档案的讨论，以及拟申报商业工艺生产的批号降解档案的考虑。

结果高于附录1给出的鉴别阈值的特定鉴别的降解产物和特定未鉴别的降解产物的评估应提供。

对于已知有异常效力、能产生线性开意外药理学活性的降解产物，分析方法的定量限/检测限应该与降解产物控制的水平相当。

对于未鉴别的降解产物，建立降解产物水平使用的方法和所做的假设应该清楚地陈述。

特定未鉴别的降解产物应该用适当的定性分析描述进行标识（如“未鉴别A”、“未鉴别，相对保留时间0.9”）。

任何非特定降解产物不大于鉴别阈值（附录1）的通用可接受标准，以及总降解产物的可接受标准也应该包括在规格中。

对于一个给定的降解产物，它的可接受标准的建立应该考虑它在原料药中的可接受标准（如适合）、它的检测水平、稳定性研究过程中的上升、和新制剂拟定的有效期和推荐的储存条件。

而且，每个降解产物的可接受标准的设定应不高于给定降解产物的界定水平。

当不涉及安全性问题时，降解产物的可接受标准应根据拟申报商业工艺生产的新制剂批的数据为基础，允许充分的范围以应对新制剂的正常生产、分析偏差和稳定性特征。

虽然正常生产的变化不可避免，但是降解产物批与批之间的明显变化能够预示新制剂的生产过程没有充分控制和验证（见ICH Q6A关于规格的指南，决策树#2，为新制剂中的特定降解产物建立可接受标准）。

在本指南中，阈值使用小数点后两位数字表示（见附录1），并不显示特定降解产物和总降解产物的可接受标准的精度。

总之，如适合，新制剂的规格应包括以下降解产物的列表：
●每个特定的已鉴别降解产物
●每个特定的未鉴别降解产物
●任何非特定降解产物，可接受标准不大于鉴别阈值
●总降解产物
6．降解产物的界定
杂质的界定是获得和评估数据的过程，以确定某一单个降解产物或在指定含量水平的某一给定杂质的基本原理。

在安全和（或）临床研究中充分检测的新制剂中存在的任何降解产物的水平应被界定。

因此，相关批号使用在安全和（或）临床研究时包括降解产物实际含量的任何可用信息都是有用的。

降解产物同时也是明显的动物和（或）人研究中存在的代谢物时，通常被认为是已界定的。

基于安全性研究中给定实际剂量与新制剂的拟定剂量之间的比较，降解产物在高于安全性研究水平时可认为是界定的。

这种高水平采用的正当理由应考虑的因素包括，如（1）在以前安全性和（或）临床研究中降解产物的给药量，发现是安全的；（2）降解产物量的增加；（3）如适合，其他的安全因素。

如果降解产物超过了附录1给定的界定阈值，并且没有数据证明降解产物拟定的可接受标准，进行附加的研究以获取这样的数据可能是适合的（见附录3）。

对一些个别的新制剂，基于科学的基本原理和关注的水平，包括药品类别影响和临床经验，降解产物的界定阈值提高或降低可能是适合的。

例如，当有证据表明降解产物以前在某些新制剂或治疗分类中与患者的副作用有关，界定就特别重要。

在这些情况下，更低的界定阈值可能是适合的。

相反，基于类似的考虑（如病历数、药品类别影响和临床考虑），个别新制剂安全性考虑低于常规情况，更高的界定阈值可能是适合的。

改变阈值的建议应具体情况具体分析。

降解产物鉴别和界定决策树（附录3）描述了超过阈值时降解产物界定的考虑。

在有些情况下，将降解产物降低到阈值以下（如使用保护性更好的容器密封或改善储存条件）比提供安全性数据简单。

或者，提供充分的科学文献数据界定和解产物。

如果两种情况都不是，应该考虑额外的安全性试验。

适当的降解产物界定研究有赖于各种因素，包括患者数量、日剂量、新制剂的给药途径和疗程长短。

这种研究可以用新制剂或含有控制降解产物的原料药进行，虽然有时使用分离的降解产物是适合的。

虽然本指南不适用于开发的临床研究阶段，但本指南中的阈值在开发的后期阶段可用于用拟商业化工艺制备的新制剂批中检测到的新降解产物的评估。

任何开发后期阶段检测到的新降解产物，如果它的水平大于附录1给定的鉴别阈值，均应鉴别（见附录3中“降解产物鉴别窠定决策树”）。

同样，如果降解产物的水平高于附录1给定的界定阈值，应该考虑降解产物的界定。

安全性研究，应提供新制剂或含有代表性水平降解产物的原料药的安全性试验结果与已经界定的物料的比较，虽然使用分离的降解产物的研究也可以考虑。

7．术语
降解产物：原料药，在新制剂的生产和/或储存过程中受光、温度、pH、水分影响，或通过与辅料，或与直接接触的容器密闭系统反应，通过化学变化而产生的杂质。

降解产物档案：原料药或制剂中观察到的降解产物的描述。

开发研究：对制剂生产工艺放大、优化和验证的研究。

鉴别阈值：高于这个值降解产物就应该鉴别的限度。

已鉴别的降解产物：已知结构特征的降解产物。

杂质：制剂中除了原料药或辅料的任何成分。

杂质档案：制剂中存在的已鉴别和未鉴别杂质的描述。

新原料药：以前未在地区或成员国注册的指定治疗成分（也指新分子实体或新化学实体）。

它可以是已经批准物质的复合物、简单的酯或已批准原料药的盐。

界定：杂质的界定是获得和评估数据的过程，以确定某一单个降解产物或在指定含量水平的某一给定杂质档案的生物安全性。

界定阈值：高于这个值降解产物就应界定的限度。

报告阈值：高于这个值降解产物就应报告的限度。

特定降解产物：新制剂规格中单独列出并由特定的可接受标准限度的降解产物。

特定降解产物可以是已鉴别的或未鉴别的。

未鉴别的降解产物：不知道结构特征，以定性分析特征（如色谱保留时间）单独定义的降解产物。

非特定降解产物：在新制剂规格中用一般可接受标准限制，但没有与它自己的可接受标准单独列出的降解产物。

附录1：新制剂降解产物的阈值
界定阈值
1 每日原料药摄入的量。

2 降解产物阈值表示为原料药的百分数或每日总摄入量（TDI）。

如果降解产物有异常毒
性，更低的阈值可能是适合的。

3 更高的阈值应该科学评价。

新制剂中降解产物报告、鉴别和界定阈值最大日剂量1函数的图解说明
附录2：申请中报告鉴别和界定降解产物结果的说明
最大日剂量1.9g
附录2备注：
1 鉴别后，如果测得的响应因子与原始假设的有显著差异，重新检测降解产物真实存
在量并根据界定阈值重新评估可能是适合的（见附录1）。

2 虽然0.18%的报告结果超过了0.16%的计算阈值，在这种情况下采取行动是可接受的，
因为TDI（当修约时）不超过3mg。

附录3备注：
a)如需要，应进行最低限度的潜在遗传毒性筛选试验，得到认可的该类试验包括：体外
点突变和染色体异常研究。

b)如需要进行一般毒理研究，就设计进行一个或多个研究以将未界定的物质与已界定的
物质进行比较。

研究时间应根据可用的相关性信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属。

根据个案原则，单剂量研究可能是适合的，特别是对单剂量药物。

一般最短14天，最长90天认为是适合的。

c)如果杂质有异常毒性，使用较低阈值是适合的。

d)例如，该杂质的安全数据或其结构类别是否排除了在现有的浓度下对人类的感染？。