卤化—置换卤化(有机合成课件)

精精细细有机有合机成合技术成技术
卤化卤反化应
• 工业上常常采用这一方法生产1-氯蒽醌以及由相应的蒽醌磺 酸制备1,5-和1,8-二氯蒽醌。
• 方法是在96～98℃下将氯酸钠溶液加到蒽醌磺酸的稀盐酸溶 液中，并保温一段时间，反应即可完成，收率为97%～98%。
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卤化卤反化应
精精细细有机有合机成合技术成技术
卤化卤反化应
• 通氯的反应器应采用搪瓷或搪玻璃的设备，因为氯 与金属可产生极性催化剂，使得在置换硝基的同时， 发生离子型取代反应，生成芳环上取代的氯化副产 物。
精精细细有机有合机成合技术成技术 2. 置换磺酸基
卤化卤反化应
在酸性介质中，氯基置换蒽醌环上磺酸基的反应 也是一个自由基反应。采用氯酸盐与蒽醌磺酸的稀盐 酸溶液作用，可将蒽醌环上的磺酸基置换成氯基。
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卤化卤反化应
• 五卤化磷置换酚羟基的反应温度不宜过高，否则五卤化 磷受热会离解成三卤化磷和卤素。这不仅降低其置换能 力，而且卤素还可能引起芳环上的取代或双键上的加成 等副反应。
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使用氧氯化磷作卤化剂时，其配比要大于理论配 比。因为POCl3中的三个氯原子，只有第一个置换能力 最大，以后逐渐递减。
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• 工业上，间二氯苯是由间二硝基苯在222℃下与氯反应 制得；1,5-二硝基蒽醌在邻苯二甲酸酐存在下，在 170～260℃通氯气，硝基被氯基置换而制得1,5-二氯蒽 醌。以适量的1-氯蒽醌为助熔剂，在230℃向熔融的1硝基蒽醌中通入氯气，可制得1-氯蒽醌。
CH3 NH2 NaNO2/HBr
CH3 N2Br
Cu粉 温热
CH3 Br
➢生成的邻溴甲苯是合成医药的中间体。
Contents
精精细精细有细有机机合有成合机技成合术技成术技术
置换卤化应用实例
目
录
1
1-氯丙烷的生产
2,4-二氟苯胺的合成
2
卤化卤反化应
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四、应用实例
1．1-氯丙烷的生产
CHO
Cl CHO
HO3S NH2
HNO2 HCl
O3S N2
HO3S CuCl HCl
Cl
1-氯-8-萘磺酸
➢1-氯-8-萘磺酸是合成硫靛黑的中间体。
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卤化卤反化应
• 用铜粉代替亚铜盐催化剂加入重氮盐的盐酸或氢溴酸溶 液中也可进行卤基置换重氮基的反应。此时称为盖特曼 （Gatterman）反应。如：
置换氟化
目
录
1
伯胺基的置换
卤素的亲核置换
2
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置换氟化
1．伯胺基的置换
卤化卤反化应
•许多芳香族的氟衍生物是通过氟原子置换芳环上的重氮基 而制得的。通常是将芳伯胺的重氮盐与氟硼酸盐反应，生 成不溶于水的重氮氟硼酸盐。
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卤化卤反化应
• 取代基对反应速度的影响如下列顺序减小： NO2＞Cl＞H＞CH3＞OCH3
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置换重氮基的反应温度一般为40～80℃，催化剂
的用量为重氮盐的1/10～1/5（化学计算量）。例如：
NO2 ①Zn/HCl
CHO ②NaNO2/HCl
N2Cl CuCl/ HCl
1．置换醇羟基 （1）用氢卤酸置换醇羟基 ➢氢卤酸和醇的置换反应是一个可逆平衡反应。
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ROH + HX
RX + H2O
• 增加反应物的浓度及不断移出产物和生成的水，有利于 加快反应速度，提高收率。此反应属于亲核取代反应。 醇的结构和酸的性质都能影响反应速度。醇羟基的活性 大小，一般是：叔醇羟基＞仲醇羟基＞伯醇羟基。
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•氢卤酸的活性是根据卤素负离子的亲核能力大小而定 的，其顺序是：HI＞HBr＞HCl＞HF。 •因此，伯醇和仲醇与盐酸反应时常常需要在催化剂作 用下完成，常用的催化剂为ZnCl2。例如：
精精细细有机有合机成合技术成技术 （2）卤化磷和氯化亚砜置换醇羟基
Cl
环丁砜
Cl
F
F
+ 3NaCl NN
F
CCl4 + HF SbCl5, 110℃ CCl2F2 3MPa
CHCl3 + HF
SbCl5 20-30℃
CHF2Cl
卤化卤反化应
• 芳胺在氟硼酸存在下重氮化，生成重氮氟硼酸盐，后者 经加热分解，可制得产率较高的氟代芳烃。此类反应称 希曼（Schieman）反应。
ArN2X BF4 ArN2BF4
ArF + N2 + BF3
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• 应当指出，重氮氟硼酸盐分解必须在无水条件下进行， 否则易分解成酚类和树脂状物质。
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卤化卤反化应
芳环上硝基、磺酸基和重氮基的置换卤化
目
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1
置换硝基 置换磺酸基
Contents
2
置换重氮基
2
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卤化卤反化应
芳环上硝基、磺酸基和重氮基的置换卤化
1．置换硝基 硝基被置换的反应为游离基反应，其反应历程如下：
Cl2→2Cl· ArNO2＋Cl·→Ar Cl＋·NO2 ·NO2＋Cl2→NO2 Cl＋Cl·
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• 如2,4,6-三氟-5-氯嘧啶的合成即是由四氯嘧啶与氟化 钠在180～220℃、环丁砜中回流制得的，收率可达 87.5%，它是合成活性染料的重要中间体；氟里昂系列 产品几乎都是通过置换氟化而得。
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Cl
Cl
Cl
+ 3NaF NN
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（2）硝化
• 将间二氟苯逐渐滴入冷却的发烟硝酸中，加毕，继续搅 拌反应1h。然后将反应液倾入冰水中，用乙醚提取，提 出液用碳酸氢钠溶液及水洗涤，干燥后减压蒸馏，收集 58～59℃［533.3Pa（4mmHg）］馏分，得2,4-二氟硝基 苯，收率为93.2%。
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• 在反应过程中同时生成的副产物有偶氮化合物和联芳基 化合物。芳香氯化物的生成速度与重氮盐及一价铜的浓 度成正比。增加氯离子浓度可以减少副产物的生成。
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卤化卤反化应
• 重氮基被氯原子置换的反应速度，受对位取代基的影响。 通常，当芳环上有其他吸电子基存在时有利于反应。
酚羟基的置换使用三苯膦卤化剂在较高温度下反 应，收率一般较好。
精精细细有机有合机成合技术成技术 3. 置换羧羟基
卤化卤反化应
用SOCl2或PCl3与羧酸反应是合成酰氯最常用的方 法。即：
RCOOH＋SOCl2 → RCOCl＋SO3＋HCl 五氯化磷可将脂肪族或芳香族羧酸转化成酰氯。 由于五氯化磷的置换能力极强，所以羧酸分子中不应
ArN2BF4 + H2O
ArOH + HF + BF3 + N2 + 树脂状物
精精细细有机有合机成合技术成技术 2．卤素的亲核置换（卤素交换反应）
卤化卤反化应
➢卤素交换反应是在有机卤化物与无机卤化物之间进行 的。对于有机氟化物的制备，工业上常用HF、KF、 NaF、AgF2、SbF5等无机氟化剂通过置换有机卤化物 中的卤原子来实现。反应所用的溶剂有DMF、丙酮、 四氯化碳等。
F
NO2
NH2
F
F
HNO3
Fe
F
NH4Cl
F
F
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（l）重氮化、置换 •将含有亚硝酸钠的水溶液和含有间苯二胺盐酸盐的水溶 液在搅拌条件下，分别缓慢地滴入冷却的56%氟硼酸溶 液中。反应结束后，过滤得到黄色固体，干燥后得间二 氟硼重氮盐。将其加热分解，经蒸馏可得间二氟苯，收 率60.3%。
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•氯化亚砜和卤化磷也可以用于置换羟基，氯化亚砜是 进行醇羟基置换的优良卤化剂，反应中生成的氯化氢 和二氧化硫气体易于挥发而无残留物，所得产品可直 接蒸馏提纯。因此在生产上被广泛采用。例如：
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卤化卤反化应
• 卤化磷对羟基的置换，多于对高碳醇、酚或杂环羟基的置 换反应。如：
精精细细有机有合机成合技术成技术 2．2,4-二氟苯胺的合成
卤化卤反化应
•2,4-二氟苯胺是有机合成的中间体，用于氟苯水杨酸 的合成。氟苯水杨酸是羧酸类非甾抗炎药，是水杨酸 药物最具发展前途的品种。
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• 2,4-二氟苯胺的合成有两条路线，一条是以1,2,4-三氯 苯为原料，经硝化、氟代、还原脱氯而得到产品。
含有羟基、醛基、酮基等敏感基团，以免发生氯的置 换反应。
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• 三氯化磷的活性较小，仅适用于脂肪羧酸中羟基的置换； 氯化亚砜的活性并不大，但若加入少量催化剂（如DMF、 路易斯酸等），则可增大反应活性。如：
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（3）还原
• 将2,4-二氟硝基苯滴加入铁粉和氯化铵水溶液的混合液 中，加毕，继续回流反应2h。反应结束后进行水蒸气蒸 馏，馏出液用乙醚提取，干燥，回收乙醚后减压蒸馏， 收集46～47℃[1200Pa（9mmHg）]馏分，得2,4-二氟苯 胺，收率为84.6%。
3. 置换重氮基
用卤原子置换重氮基是制取芳香卤化物的方法之 一。先由芳胺制成重氮盐，再在催化剂（亚铜型）作 用下得到卤化物。它被称作桑德迈尔（Sandmeyer）反 应。即：
ArNH2 NaNO2 + HX ArN2+HX- CuX ArX + N2
（X=Cl、Br）
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•1-氯丙烷是无色液体，能与醇、醚混溶，微溶于不， 可用于生产农药、医药等。它是由正丙醇与盐酸在氯 化锌的催化作用下进行置换反应而得。
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• 工艺过程：将氯化锌溶解于盐酸中，在搅拌下慢慢加入 正丙醇，进行回流反应，以带出反应生成的水。反应结 束后，蒸馏出氯丙烷粗品。然后用工业硫酸洗涤、水洗、 10%碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤。经氯化钙干燥后进 行精馏，收集45～48℃的馏分，即得产品。
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• 可被卤基置换的有羟基、硝基、磺酸基、重氮基。卤化 物之间也可以互相置换，如氟可以置换其他卤基，这也 是氟化的主要途径。
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卤化卤反化应
羟基的置换卤化
• 醇羟基、酚羟基以及羧羟基均可被卤基置换，常用的卤 化剂有氢卤酸、含磷及含硫卤化物等。
3CH3(CH2)3CH2OH＋PI3 → 3CH3(CH2)3CH2I＋P(OH)3 3CH3(CH2)2CH2OH＋PBr3 → 3CH3(CH2)2CH2Br＋P 2．置换酚羟基
卤化卤反化应
酚羟基的卤素置换相当困难，需要活性很强的卤 化剂，如五氯化磷和三氯氧磷等。
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置换醇羟基
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置换卤化
卤化卤反化应
置换卤化是以卤基置换有机物分子中其他基团的 反应。与直接取代卤化相比，置换卤化具有无异构产 物、多卤化和产品纯度高的优点，在药物合成、染料 及其他精细化学品的合成中应用较多。
Cl
NO2
Cl
Cl
HNO3
KF
H2SO4
Cl
Cl
Cl
NO2 F
Cl F
H2 Pd/C
NH2 F
F
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卤化卤反化应
• 另一条合成路线是以间苯二胺为原料，经重氮化、置换、 硝化、还原而得到2,4-二氟苯胺。其合成步骤如下：
NH2 NaNO2
NH2 HBF4 HCl
N2BF4 N2BF4