有机合成设计基础知识

逆向切断、连接和重排

逆向切断（dis）：用切断化学键的方法把目 标分子骨架剖析成不同性质的合成子。

逆向连接（con）:将目标分子中两个适当碳 原子用新的化学键连接起来。

逆向重排（rearr）:把目标分子骨架拆开和重 新组装。
逆向官能团转化
在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官 能团的性质或所处位置的方法。 逆向官能团互换（antithetical functional group interconversion）（FGI） 逆向官能团消除(antithetical functional group removel)(FGR) 逆向官能团添加(antithetical functional group addition)(FGA)

有机合成的基本术语



目标分子（TM）：又称“靶分子”（target molecule），就有机合成而言，凡需要合成的有机 分子均可称为目标分子。 合成子（synthon）是组成目标分子或中间体骨架的 各个单元结构形成。 根据形成碳-碳键的需要，合成子可以是离子形式， 也可以是自由基或周环反应所需的中性分子，前两 者合成子是不稳定的，其实际存在的形式称为“等 效试剂”（equivolent reagent）
获得单一构型的对映异构体通常有四种方法


第一个方法是以拆分为基础。这个方法包含使用手 性材料来拆分合成过程的一些中间体。 第二个常用方法是使用手性底物控制的立体选择性。 在底物控制的立体选择性中，反应的立体选择性是 由底物已有的手性中心控制或诱导。这类方法最大 的优点在于反应的起始原料一般来自于天然的手性 化合物或衍生物，具有很高的光学活性。
OH O OC2H5
OH OH
２、区域选择性 (regioselectivity)
相同官能团在同一分子的不同位置上起反应 时，若试剂只能与分子的某一特定位置作用， 而不与其他位置上相同官能团作用。 选择性通常涉及羰基两个α位、烯丙基的1， 3位、双键或者环氧两侧位置上的选择性以及 α,β-不饱和体系的1，2-和1，4-加成选择反 应等。
O + OAc E
O
E
AcO
O
O
O OAc 20: 1
３、两方面差别很小
较困难，只能采取分离的手段或改变合成的路线 以避免这种情况
H+ HO HOOC HOOC
+ HOOC 1: 1
４、被选择的两方面情况完全相同
即分子存在一定的对称性，这时可以选择合适的 反应条件和试剂量，或利用部分反应后的中间产物 进一步反应的活性下降，达到可以接收的单边反应效果。
1.0 eq NaH 1.1 eq BnBr O HO O OH DMF -20 oC, 90% HO
O
O
+ OBn BnO
O
O OBn
> 10: 1
选择性的控制－试剂和反应条件的调节
高选择性有机合成反应：在一个结构较为复 杂的有机分子的合成中，常常要涉及上述三 种选择性问题。涉及的中间体一般是多官能 团，而目标化合物又都是特定构型的，因此， 采取的最好办法就是使用高选择性的反应。 通过试剂和反应条件的调节实现选择性的控 制，这也是目前有机合成方法学研究的一个 主要的方向。
有机合成的任务
有机合成工业（基本有机合成工业、精细有机合成工业）
基本有机合成工业：从廉价易得的天然资源（煤、石 油、天然气或农副产品，加工成如甲、乙、丙烷、 炔、苯、萘、乙醇、乙酸等）。 精细有机合成工业：用基本有机合成工业加工的有机 产品，合成较复杂、质量更高的化合物，主要应用 于合成药物、农药、染料和香料等。
O
O O H I 1.0 O O I IV I Re III Si
O
H 4.7
II 0
H
Ｉ和ＩＩＩ、ＩＩ和ＩＶ：区域选择性 Ｉ和ＩＩ、ＩＩＩ和ＩＶ：立体选择性
选择性反应的底物自身的影响
一个合成路线要对中间体进行选择性反应， 选择的成功与否，首先取决于这一中间体 即反应底物的结构情况。
1、被选择的两方面状况有质的不同

1、羟基的选择性氧化

烯丙基羟基在其他羟基的存在下可被选择性氧化，这 些试剂有活性MnO2、Ag2CO3/Celite等。
OH OH MnO2 OH O O

伯羟基和仲羟基同时存在时，二者均可选择性地被区 别氧化。
OH OH HO OBut O2/Pt 80-85% HO OBut O O

利用一些特定的化学试剂也可以选择性将仲羟基氧化为酮， 而同时存在于一个分子内的伯羟基保持不变。

邻羟基参与反应
TBHP/VO(acac)2
O OH OH

模板反应
立体化学的控制




在设计合成路线时，对所有新的双键、环连结处和 手性中心的立体化学都必须予以考虑。如果立体中 心数为n，可能的立体异构体数为2n。 在合成含多个立体中心的化合物时，不能有效控制 立体化学将导致立体异构混合物的产生，这至少会 导致目标产物的产量下降，更为严重的是可能产生 不能分离的立体异构体混合物。 尽管非对映异构体混合物通常能够分离，但整个合 成效率也因拆分而随之下降。 立体选择性是合成设计过程中需要特别考虑的重要 因素之一。
HO Ph3C+BF4CH2Cl2 O
OH
OH

化学性质完全一致的仲羟基在试剂用量控制的条件也能达到 单边氧化目的。
Ag2CO3 Celite
HO
OH
HO
O
２、羰基的选择性反应

α,β－不饱和酮和饱和酮由于它们的电子离域情况不 同，亲核还原剂Ｈ－可选择性进攻饱和酮，而亲电性 试剂B2H6则可选择与不饱和酮反应。

OH HO MnO2 HO
OH
HO
O
３、立体选择性 (stereoselectivity)

立体选择性：顺／反异构、对映异构、非 对映异构选择性。 如果某个反应只生成某一种异构体，而没 有另一种，就叫立体专一性反应 (stereospecificity)。

O I H γ COOH γ' I2, CH2Cl2 aq. NaHCO3 20 oC, 79% 142 O I
逆向官能团互换（FGI）
逆向官能团消除(GFR)
逆向官能团添加(FGA)
有机合成中应用上述变换的主要目的
将目标分子变换成在合成中比母体化合物更 容易制备的前体化合物； 为了作逆向切断、连接和重排等变换，必须 将目标分子上原来不合适的官能团变成所需 要的形式或暂时添加某些必要的官能团； 添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基， 以提高化学、区域和立体选择性。
有机合成的特点
良好的有机合成路线； 反应条件温和、操作简便、得率高； 很高的化学和立体选择性； 适应力强，适用面广，实用性好； 原料价廉易得，有丰富的来源； 不产生公害，不污染环境。

有机化学中最困难的问题之一就是复杂有机 分子的有效合成路线设计。 路线设计决定着合成工作的成败，在合理的 合成路线之间，也有着非常大的差别。



四种方法的绝对效率具如下顺序：手性拆分 < 天然 手性源 < 手性辅助剂 < 手性催化剂。 手性拆分仅仅利用了消旋体的一半。 第二种方法的主要局限在于手性原料的种类和来源 比较有限。尽管天然起使原料能够１００％的被利 用，但是一但被消耗掉，就不能再利用，而且往往 只有一种特定的构型易得，例如，糖只有Ｄ－型， 氨基酸则为Ｌ－构型。 理论上，手性辅助剂能够被回收再使用，但它们需 要化学计量。 最有效率的方法就是使用手性催化剂，理论上，手 性催化剂能够产生无限量的单一对映异构体材料。
NaBH4 HO HOOC O HOOC
MeMgI HO HOOC
２、被选择的两方面在量上差别较大
不是数量的意思，而是相同的活性官能团处于 不同的化学环境中产生的反应性差异。
O 烯烃的活性差异 CO2Me + O CH2OAc 电性差异
区域选择性和立体选择性 O CO2Me
Trans: 较小的立体位阻

有机合成反应的选择性
化学选择性 区域选择性 立体选择性

பைடு நூலகம்
１、化学选择性 (chemoselectivity)
指不使用保护或活化等策略，反应试剂对不 同的官能团或处于不同化学环境的相同官能 团进行选择性反应 一个官能团在同一反应体系中可能生成不同 官能团产物的控制情况

O O OC2H5 O O OC2H5 LiAlH4 NaBH4
第二章 有机合成设计 基础知识
有机合成的基本知识
什么是有机合成？ 将结构简单、价格低廉的原料（单质、 简单的无机物或有机物），通过一系列有机 反应转化成结构复杂的有机物的过程，称为 有机合成。




A) 在实验室中仿造自然界中已存在的化学物质，同 时在分子结构上能够验证。 B）依据物质分子的结构与性质，合成一些自然界 中不存在的新物质。 C）设计和合成预期有优异性能的或具有重大意义 的化合物。
O 1 eq. NaBH4 O O 1 eq B2H6 70% O HO O O OH

醛、酮之间也可选择性反应。在一般条件下，醛基 的活性要稍高些，通常优先发生反应。但某些情况 也可获得相反的选择性，即酮也可以优先反应。
O CHO TMSCl, Ni2B DMF-Diglyme rt, 95%
OH COOMe CHO NaBH4, CeCl3 EtOH, H2O CHO COOMe
第三种方法是使用化学计量的手性辅助剂 （Chiral auxiliary），单一构型的对映异构 体能够控制一步或多步反应的立体化学。一 但手性辅助剂达到目的，能够从分子中除掉。 第四种方法是使用手性催化剂来创造一个或 多个立体中心。如果手性催化剂效率足够高， 完全可以得到单一对映异构体。