金日心源素的长期毒性研究

分类号：学校代号：10392
学号：110902008
福建医科大学
本科生毕业论文
金日心源素的长期毒性研究
Chronic Toxicity study of JinRiXinYuanShu
所在院(系): 福建医科大学药学院
学生 : 赖德智卢志华
指导老师 : 李鸣刘用国
研究起止日期:2006年4月1日至5月25日
二00六年五月
金日心源素胶囊的长期毒性研究
李鸣1刘用国1赖德智2卢志华2
（1福建省药检所福州350001，2福建医科大学福州350004）
【摘要】：目的：研究金日心源素对大鼠的长期毒性。

方法：取大鼠120只，雌雄各半,按体重随机分成4组，每组30
只。

试验按受试药物临床人日用量25、50和100倍，设3
个剂量组分别为1.1、2.2和4.4g/kg BW, 另设阴性对照
组。

低、中、高剂量组分别按0.073、0.147和0.293g/ml 3
个浓度，阴性对照组给予蒸馏水，各组均给予大鼠按
1.5ml/100gBW容积灌胃给药，每日给药1次，连续6个月。

实验期间,观察动物进食量、外观体征、行为活动和粪便性
状，每周称体重1次。

灌胃给药6个月后，将各组动物的
摘眼球采血作血常规及生化指标测定，解剖并肉眼观察各
脏器有无充血、肿胀和坏死等异常，同时取出心、肝、肾、
脾、肺、睾丸、卵巢秤重、计算脏体比，并对心、肝、肾、
脾、肺、睾丸、卵巢、胃肠作病理组织学检查。

结论：金日心源素长期灌胃未发现毒性反应，长期服用安全。

【关键词】：金日；心源素；大鼠；长期毒性; 灌胃法；安全性；
血液生化指标；血液学常规；脏器指数
Chronic Toxicity study of JinRiXinYuanShu(JRXYS) LI ming1, LIU yong-guo1, LAI de-zhi2, RU zhi-hua2
(1.Fujian Institution For Drug Control, Fuzhou,350001;
Fujian Medical University, Fuzhou, 350003)
【ABSTRACT】:
OBJECTIVE: The Study on the Long Term Toxicity of JinRiXinYuanShu (JRXYS) Extract to Rats
METHODS:Take 120 rats, male and female is fifty-fifty , divided into 4 groups at random according to the weight, each group of 30. Experiment according to try on into medicine clinical people daily quantity 25 , 50 and 100 , set up 3 dosage groups is 1.1, 2.2 and 4.4 g / kg BW respectively, set up negative contrast group additionally. Basic, normal, high dosage group separately according to 0.073, 0.147 and 0.293g/ml 3 density, the negative control group offers distilled water , every group offer rats irritate according to 1.5ml/100gBW volume stomach give medicine , give medicines once every day , for 6 months in succession. During experimental, observe animal's eating amount , appearance physical sign , behavioral activity and excrement and urine property, weigh once every week. Irritate stomach give medicine , pluck every group animal eyeball collect blood , make blood routine and biochemical index determine, dissect and it is unusual whether the naked eye have congestion , swelling and necrosis ,etc. to observe all internal organs, it more take out at the same time heart , liver , kidney , spleen , lung , testis, balances ovarian is the serious, last bodies dirty than, act as pathologic histology , check to heart , liver , kidney , spleen , lung , testis , ovary , intestines and stomach.
RESULTS: The results showed that all the indexes of the body weight, hematology and blood biochemistry were normal．The pathological figures of major organs (Heart , liver , spleen , lung , kidney , ovary / testis)were not different compared with the control group.
CONCLUSION: JinRiXinYuanShu(JRXYS) was not found to be long term toxic to rats，indicating that it is safe to administrate JRXYS continuously．
【KEY WORDS】: Jin Ri; Plain in the heart source ; rats ; Long-term toxicity ; Irritate stomach law; Security ; Experiment research; Biochemical index of the blood; Haematological routine; Internal organs index
金日心源素胶囊[1]是香港金日集团针对心脑血管病预防与保健而专门开发的功能性保健品,是目前国内心脑保健产品的第一品牌。

金日心源素主要成分为：西洋参、三七、五味子、维生素E , 经功能试验证明[2]，其具有益气补阴、活血祛瘀之功效;具有耐缺氧、抗氧化、延缓衰老等保健作用，能有效解决胸闷心悸、头晕失眠等症状。

动物实验结果还发现心源素对动脉粥样硬化的发生、发展及由此引发的心脑血管疾病有预防及辅助治疗的作用。

在金日心源素热销的同时,有关长期服用金日心源素是否会引起不良反应或毒性反应的问题,在国内外尚未见报道，为临床安全，我们进行了金日心源素的大鼠长期毒性实验，现将结果报告如下：
1.实验材料：
1.1 受试药物：
心源素胶囊，由厦门金日制药有限公司提供，内容物呈棕褐色粉末。

批号：050910，批号：050910，规格：0.44g/粒，临床人日用量为2.64g，相当于0.044g/kg (成人体重以60kg计)。

将心源素胶囊内容物粉末，加蒸馏水搅拌研磨均匀并定容至浓度为0.073、0.147和0.293g/ml。

1.2 动物：
清洁级ICR大鼠，体重60~70g，雌雄各半，由上海斯来克实验动物有限责任公司提供，许可证号：SCXK（沪）2003－0003。

SPF级大鼠实验室，福建省药品检验所实验动物室，许可证号：SYXK(闽)2005－0018号。

1.3 仪器：
Mettler AE163数显电子天平，瑞士万通中国有限公司；Sartorius BL3100电子分析天平,德国赛多利斯集团；贝克曼Synchron CX4全自动生化分析仪，美国贝克曼库尔特有限公司；ABX Pentra 120R全自动血细胞分析仪，法国ABX
诊断产品公司；
2. 实验方法：
(1)分组：取大鼠120只，按体重随机分成4组，即空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,每组30只，雌雄各半。

(2)剂量设计[3~8]：临床人日用量为2.64g，相当于0.044g/kg (成人体重以60kg 计)，试验按受试药物临床人日用量25、50和100倍，设3个剂量组分别为1.1、
2.2和4.4g/kg BW,另设阴性对照组。

(3)给药方法：低、中、高剂量组分别按0.073、0.147和0.293g/ml 3个浓度的药物，阴性对照组给予蒸馏水，各组均给予大鼠按1.5ml/100gBW容积灌胃给药，每日给药1次。

实验期间实验动物自由饮水和进食。

(4)试验时间[10,11]：给药试验期为6个月，给药6个月后每组各处理动物的2/3 (20只),雌雄各半;停药后的恢复性观察期为3周,每组处理剩余动物10只。

(5)检查项目[12,14]:
①临床观察:每日观察动物进食量、外观体征、行为活动和粪便性状，每周测定体重1次，并做记录。

②血液学检验:摘眼球采血测定血红蛋白(HGB)、红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、噬酸细胞(EOS)、噬碱细胞(BAS)、中性粒细胞(NEU)、淋巴细胞(LYM)、单核细胞(MON)、网织细胞(RET)等指标。

③血液生化学检验:取血清测定丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHOL)、血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)。

④脏器重量及脏器系数测定：解剖并肉眼观察各脏器有无充血、肿胀和坏死等异常，同时取出心、肝、肾、脾、肺、睾丸、卵巢秤重、计算脏体比。

⑤病理组织学检查：取动物心、肝、肾、脾、肺、睾丸、卵巢、胃肠作病理组织学检查。

⑥剩余动物继续饲养，如检测的动物出现毒性反应，观察3周后，剩余动物
也进行上述测定和检查。

实验数据以SPSS10.0软件进行单因素方差分析[15,16]，经方差齐性检验，方差齐的实验数据采用LSD进行统计分析，方差不齐的实验数据采用Tambane进行统计分析。

3.数据与结果：
3.1对大鼠一般形态和体重增长的影响[19~20]：心源素胶囊3个剂量组经6个月灌胃给药的大鼠进食量、行为活动和粪便正常、毛质白、有光泽，外观形态与阴性对照组比较无区别，无一死亡。

各剂量组大鼠体重增重与阴性对照组比较差异无显著性（P>0.05），见表1－1、表1－2。

表1-1 心源素胶囊180天灌胃给药对大鼠体重的影响（X±S,g）
性别组别
动物数
（只）
始重第1月第2月第3月第4月
雄
对照组10 64.8±2.4 250.1±17.7412.8±35.0518.3±47.6567.6±44.0低剂量组10 64.3±2.2 246.8±23.6395.3±31.5519.3±42.4592.1±52.8中剂量组10 64.9±2.3 245.8±17.0389.6±26.6494.4±31.1548.4±31.3高剂量组10 65.1±1.9 240.8±13.1393.8±33.6489.4±41.8550.9±30.4
雌
对照组10 63.3±2.7 200.3±13.8273.7±19.0313.5±26.8332.9±27.6低剂量组10 63.3±1.3 200.1±9.8267.5±20.2301.8±24.2317.2±29.5中剂量组10 62.9±2.4 198.3±9.1266.9±20.6299.8±22.4318.6±25.5高剂量组10 63.3±1.7 192.6±8.3264.8±11.2299.1±17.5312.4±26.6
表1-2 心源素胶囊180天灌胃给药对大鼠体重的影响（X±S,g）
性别组别
动物数
（只）
第5月第6月
P值
（第六月）
体重增重
P值
（增重）
雄
对照组10 584.7±44.8593.4±36.4 / 528.7±35.2 / 低剂量组10 611.7±52.0617.2±51.6 0.161 552.9±51.3 0.152 中剂量组10 559.2±29.3566.0±25.1 0.109 501.1±25.6 0.105 高剂量组10 585.0±26.8570.7±30.3 0.181 505.7±31.0 0.174
雌
对照组10 336.0±32.5337.2±35.0 / 273.9±36.1 / 低剂量组10 314.1±30.3324.0±33.1 0.329 260.7±33.6 0.330 中剂量组10 329.5±27.8321.9±29.2 0.258 259.0±28.4 0.271 高剂量组10 317.7±28.0321.0±18.9 0.231 257.7±18.3 0.232
表表1－1、表1－2结果表明:各剂量组与正常对照组体重增长相近，未见生长发育受抑制。

3.2对大鼠血液学的影响[21~25]：心源素胶囊3个剂量组经6个月灌胃给药后，血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、白细胞分类，与阴性对照组比较差异无显著性（P>0.05），见表2－1、表2－2，均在正常范围内。

表2-1 心源素胶囊180天灌胃给药血液学的检验结果（X±S）
性别组别
动物数
（只）
血红蛋白
(g/L)
红细胞计数
(×1012/L)
白细胞计数
(×109/L)
血小板计数
(×109/L)
雄
对照组10 145±7 7.9±0.4 12.9±1.5 603.±166 低剂量组10 147±6 8.0±0.5 15.2±3.5 677±126 中剂量组10 149±5 8.2±0.5 14.2±1.6 579±146 高剂量组10 143±8 8.0±0.5 14.9±3.4 648±152
雌
对照组10 146±9 7.9±0.4 10.6±3.3 730±180 低剂量组10 146±4 8.0±0.4 9.4±2.7 773±99 中剂量组10 148±6 8.2±0.3 8.5±1.8 780±102 高剂量组10 142±4 7.7±0.4 12.3±2.7 705±166
注：各给药组与阴性对照组比较P>0.05
表2-2 心源素胶囊180天灌胃给药血液学检验结果（X±S）
性别组别
动物数
（只）
噬酸细胞
(%)
噬碱细胞
(%)
中性粒细胞
(%)
淋巴细胞
(%)
单核细胞
(%)
雄
对照组10 0.7±1.0 0.6±0.1 11.8±2.4 82.6±3.2 4.4±1.0 低剂量组10 0.6±0.6 0.6±0.1 10.3±3.5 84.6±4.6 3.7±1.8 中剂量组10 0.8±0.8 0.5±0.2 10.3±2.0 85.7±2.5 3.4±0.5 高剂量组10 0.7±0.5 0.7±0.2 12.2±2.3 82.0±2.8 4.5±1.5
雌
对照组10 0.4±0.5 0.5±0.1 11.2±4.7 84.4±4.7 3.6±1.1 低剂量组10 0.5±0.6 0.5±0.1 10.3±2.9 85.3±4.8 3.2±1.2 中剂量组10 0.3±0.7 0.4±0.1 8.6±2.6 87.5±3.3 3.1±1.3 高剂量组10 0.4±0.5 0.5±0.2 11.0±2.9 83.8±4.4 4.2±1.6
注：各给药组与阴性对照组比较P>0.05
表2－1、表2－2结果表明:各剂量组与正常对照组血液学检验无明显差异，以血象观察本品未出现毒性反应。

3.3对大鼠血清生化指标的影响[23~28]：心源素胶囊3个剂量组大鼠的谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、甘油三酯、尿素氮、总胆固醇、白蛋白、总蛋白、肌酐、血糖与阴性对照组比较差异无显著性（P>0.05），见表3－1、表3－2，均在正常值范围内。

表3-1 心源素胶囊180天灌胃给药血清生化检验结果（X±S）
性别组别
动物数
（只）
总胆红素
(umol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
尿素氮
(mmol/L)
总胆固醇
(mmol/L)
谷草转氨酶
(U/L)
谷丙转氨酶
(U/L)
雄
对照组10 10.1±2.6 1.73±0.46 7.5±1.2 1.47±0.13 160.0±31.6 54.3±6.0 低剂量组10 13.2±5.1 1.67±0.49 8.2±0.7 1.43±0.22 182.3±23.0 57.4±7.0 中剂量组10 9.8±5.3 1.56±0.48 7.8±1.3 1.36±0.24 154.9±37.7 57.3±11.5 高剂量组10 10.4±4.7 1.48±0.47 7.4±0.8 1.54±0.30 173.4±44.6 57.9±14.0
雌
对照组10 12.6±3.5 1.56±1.09 7.7±2.0 1.62±0.32 182.3±62.8 67.7±21.1 低剂量组10 9.7±2.9 1.38±0.49 8.8±1.1 1.72±0.32 142.6±31.0 70.1±19.5 中剂量组10 12.1±3.9 1.34±0.51 8.6±1.7 1.84±0.37 161.7±49.4 66.2±16.7 高剂量组10 9.8±4.3 1.64±0.48 7.3±0.9 1.60±0.28 144.7±32.1 53.9±11.3
注：各给药组与阴性对照组比较P>0.05
表3-2 心源素胶囊180天灌胃给药血清生化检验结果（X±S）
性别组别
动物数
（只）
碱性磷酸酶
(U/L)
肌酐
(umol/L)
血糖
(mmol/L)
白蛋白
(g/L)
总蛋白
(g/L)
雄
对照组10 145.1±82.4 74.1±3.9 4.08±1.27 21.9±1.1 79.7±4.8 低剂量组10 170.3±48.3 78.3±7.4 4.20±2.02 22.2±1.5 79.2±5.5 中剂量组10 130.2±33.6 69.3±6.5 3.43±0.71 20.8±1.4 76.6±5.2 高剂量组10 144.7±71.4 73.7±8.6 3.08±0.61 21.2±1.6 78.4±4.7
雌
对照组10 82.6±36.6 74.1±9.7 3.64±1.54 26.1±3.1 83.8±4.1 低剂量组10 80.3±22.2 65.8±8.1 3.48±1.08 25.6±3.1 86.3±7.4 中剂量组10 76.9±34.0 70.8±8.5 2.82±1.09 26.6±3.3 87.7±5.6 高剂量组10 69.6±13.3 65.7±7.5 3.52±0.88 27.9±1.9 87.0±4.5
注：各给药组与阴性对照组比较P>0.05
表3－1、表3－2结果表明:各剂量组与正常对照组血清生化检验无明显差异，以生化指标观察本品未出现毒性反应。

3.4 对大鼠脏体比的影响[19,20,28~33]：心源素胶囊3个剂量组大鼠心、肝、肾、脾、肺、睾丸、卵巢脏体比（‰）与阴性对照组比较差异无显著性（P>0.05），见表4－1、表4－2、表4－3、表4－4。

表4-1 心源素胶囊180天灌胃给药对大鼠脏体比的影响（X±S）
性别组别
动物数
（只）
心重
（g）
心/体
(‰)
P值
肝重
(g)
肝/体
(‰)
P值
雄
对照组10 1.45±0.13 2.44±0.24 / 15.69±1.36 26.37±1.52 / 低剂量组10 1.54±0.14 2.51±0.19 0.435 16.81±1.24 27.35±2.33 0.383 中剂量组10 1.42±0.10 2.50±0.16 0.475 15.18±1.39 26.81±1.84 0.698 高剂量组10 1.39±0.12 2.41±0.15 0.759 14.97±1.99 26.16±3.67 0.852
雌
对照组10 0.99±0.08 2.93±0.19 / 10.20±1.72 30.13±2.53 / 低剂量组10 1.02±0.10 3.14±0.17 0.100 10.63±1.44 32.78±2.81 0.079 中剂量组10 1.00±0.15 3.11±0.45 0.844 10.35±1.44 32.17±3.77 0.174 高剂量组10 0.99±0.10 3.08±0.22 0.525 9.55±1.36 29.76±3.84 0.800
表4-2 心源素胶囊180天灌胃给药对大鼠脏体比的影响（X±S）
性别组别
动物数
（只）
肾重
(g)
肾/体
(‰)
P值
脾重
(g)
脾/体
(‰)
P值
雄
对照组10 3.45±0.31 5.84±0.68/ 0.88±0.21 1.46±0.36 / 低剂量组10 3.41±0.24 5.54±0.410.270 0.83±0.09 1.34±0.12 0.916 中剂量组10 3.37±0.24 5.96±0.510.652 0.84±0.11 1.48±0.16 1.000 高剂量组10 3.27±0.53 5.71±0.730.639 0.81±0.13 1.41±0.21 0.999
雌
对照组10 2.02±0.21 5.99±0.50/ 0.62±0.14 1.88±0.51 / 低剂量组10 2.05±0.29 6.31±0.640.229 0.52±0.09 1.60±0.18 0.090 中剂量组10 2.00±0.20 6.23±0.610.373 0.61±0.13 1.88±0.38 0.979 高剂量组10 2.06±0.22 6.43±0.570.106 0.59±0.09 1.83±0.25 0.770
表4-3 心源素胶囊180天灌胃给药对大鼠脏体比的影响（X±S）
性别组别
动物数
（只）
肺重
(g)
肺/体
(‰)
P值
睾丸重
(g)
睾丸/体
(‰)
P值
雄
对照组10 2.01±0.31 3.42±0.38 / 3.62±0.34 6.00±0.61 / 低剂量组10 2.25±0.44 3.67±0.79 0.950 3.55±0.24 5.77±0.49 0.932 中剂量组10 2.16±0.19 3.81±0.21 0.077 3.60±0.24 6.37±0.43 0.599 高剂量组10 1.96±0.20 3.42±0.26 1.000 3.43±0.37 5.93±0.84 1.000
雌
对照组10 1.45±0.21 4.33±0.79 / / / / 低剂量组10 1.55±0.40 4.82±1.30 0.281 / / / 中剂量组10 1.64±0.34 5.12±1.11 0.085 / / / 高剂量组10 1.50±0.20 4.68±0.62 0.438 / / /
表4-4 心源素胶囊对大鼠脏体比的影响（X±S）
性
别
组别
动物数
（只）
卵巢
(g)
卵巢/体
(‰) P值
雄
对照组10 / / /
低剂量组10 / / /
中剂量组10 / / /
高剂量组10 / / /
雌
对照组10 0.10±0.020.30±0.09/
低剂量组10 0.11±0.020.35±0.050.142
中剂量组10 0.09±0.020.29±0.050.779
高剂量组10 0.08±0.020.26±0.070.187
表4－1、表4－2、表4－3、表4－4结果表明:各剂量组与正常大鼠脏器及脏器系数无明显差异，以脏体比指标观察本品未出现不良反应。

3.5病理组织学检查：心源素胶囊各剂量组大鼠大体检查未发现明显病变，且生化指标未改变，因此仅选阴性对照组及高剂量组作组织病理学检查。

由表5可见，高剂量组大鼠心、肝、肾、脾、肺、睾丸、卵巢、胃肠组织学检查未发现特异性病变。

表5结果表明: 各剂量组与正常大鼠各器官均未见病理改变，金日心源素对心、肝、脾、肺、肾、胃、子宫、卵巢、睾丸均无病理性损伤。

4.结论：
心源素胶囊以1.1、2.2和4.4g/kg BW剂量（相当于临床人用量25、50和100倍）给予大鼠180天灌胃给药，试验期间各组大鼠生长活动正常。

试验结束时各剂量组大鼠体重、体重增重及脏体比与阴性对照组比较差异无显著性（P>0.05）。

各剂量组大鼠生化指标（谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、甘油三酯、尿素氮、总胆固醇、白蛋白、总蛋白、肌酐、血糖）和血常规值（血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、白细胞分类）均在正常范围内。

对受检脏器作组织病理学检查，未见特异性病变。

综上所述：金日心源素长期灌胃未发现毒性反应，长期服用安全。

5 讨论
实验方法及规程参照文献[3~9]
临床推荐的成人日服剂量为20g ,2 月为1 疗程,急性毒性实验中未测出该药
LD50 ,其最大受量为临床用量100 以上,故选用临床(人按60kg 计算) 用量100倍为高剂量,30 倍为低剂量分别给大鼠用药,根据长毒时间为临床疗程2～4 倍的原则,确定长毒连续给药时间为6个月,鉴于本实验没作出明显毒性,且方中无十八反、十九畏等药物,故免做狗的长期毒性实验,通过实验揭示益肾通脉降压冲剂临床拟定用药量和用药周期安全无毒。

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