非布司他的合成工艺研究

非布司他的合成工艺研究
目的非布司他是由日本Teijin公司研发的用于治疗高尿酸血症及痛风的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。

由于非布司他价格较为昂贵,并其在中国没有专利保护,因此探索反应条件更为温和、操作更为简便、成本更为低廉、收率更高的非布司他的合成方法具有重要的社会意义和经济意义。

方法在查阅文献与实验摸索的基础上,确定了非布司他的合成路线:以4-羟基苯甲醛为起始原料,经过亲核加成-消除-脱水、硫解、Hantzsch环合、甲酰化、醚化、亲核加成-消除、脱水和水解共八步反应制得目标化合物。

对合成路线进行了改进,将亲核加成-消除-脱水和硫解两步反应合为一锅;将醚化、亲核加成-消除和脱水三步反应合为一锅。

结果非布司他合成反应的总收率为55.9%,纯度为99.29%,比文献提高了12.9%。

非布司他及其中间体的化学结构经质谱和核磁共振氢谱确证。

优化工艺条件:(1)在化合物(2)的合成过程中,以甲酸为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺和氢氧化钠的最佳摩尔比为1∶1.2∶1.2发生亲核加成-消除-脱水反应;以体积比为1∶1的甲酸和浓盐酸组成的混合溶液为溶剂,反应温度为60℃,4-羟基苯甲醛与硫代乙酰胺的最佳摩尔比为1∶1.6发生硫解反应。

(2)在化合物(4)的合成过程中,以无水乙醇为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,化合物(2)与2-氯乙酰乙酸乙酯的最佳摩尔比为1∶1.05。

(3)在化合物(5)的合成程中,以体积比为3∶1的多聚磷酸和无水乙醇组成的混合溶液为溶剂,反应温度为90℃,化合物(4)与乌洛托品的最佳摩尔比为1∶1,反应时间为10 h。

(4)在化合物(6)的合成过程中,以DMF为溶剂,反应温度为90℃,化合物(6)与溴代异丁烷和碳酸钾的最佳摩尔比为1∶3∶3发生醚化反应;
以DMF为溶剂,反应温度为50℃发生亲核加成-消除反应;以DMF为溶剂,反应温度为100℃,化合物(5)与氯化亚砜的最佳摩尔比为1∶2.5发生脱水反应。

(5)在非布司他的合成过程中,以体积比为3∶1的乙醇和水组成的混合溶液为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,化合物(6)与氢氧化钠的最佳摩尔比为1∶1.3。

结论本文对文献报道的非布司他合成方法进行了优化,用一锅法合成了中间体4-羟基硫代苯甲酰胺和2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,并对各步反应条件进行了工艺优化。

改进后的合成路线更为精简、成本相对低廉、操作简便、反应条件温和、收率较高,适用于工业化生产。