从临床研究看地尔硫缓释胶囊治疗高血压的药理作用

文章编号:1671-4695(2004)03-0174-03
从临床研究看地尔硫　缓释胶囊治疗
高血压的药理作用
杜　希
(首都医科大学附属北京友谊医院药剂科,北京　100050)
地尔硫　缓释胶囊(商品名:合贝爽)是日本田边制药株式会社在开发了合心爽(盐酸地尔硫　片)之后新近开发的一种缓释制剂。

作为一种缓释剂型,合贝爽可维持24h血药浓度平稳,作用持久,且副作用少,使用安全,适于长期服用。

该药目前已在日本、美国、欧洲及亚洲等国家和地区被广泛用于心绞痛、高血压等疾病的预防与治疗。

本文将结合国内、外有关临床研究对该药的药理作用进行综述。

1　北欧地尔硫　研究(N OR DI L)的临床意义
著名的NORDI L试验于1992年设计,当时世界上公认作为一线高血压治疗药的是利尿剂及β阻滞剂。

钙拮抗剂尤其非二氢吡啶类地尔硫　只作为一种新的抗高血压药物有待于进行大规模试验来评价疗效。

实验由瑞典、挪威的1032个医疗中心参与,对10881例入选病人平均随访415年,至1999年10月底试验结束。

试验目的在于,通过与能显著降低高血压患者脑卒中、冠心病及心血管病死亡率的利尿剂/β阻滞剂为基础的常规疗法相比较,评价地尔硫　为基础的治疗对轻、中度高血压患者的心血管病死亡及发病的预防作用。

NORDI L试验结果显示,以地尔硫　为基础治疗轻、中度高血压病,较以利尿剂/β阻滞剂为基础的常规疗法的脑卒中发生率降低20%〔1〕。

这对于像中国、日本等脑卒中高发国家的高血压治疗具有更为重要的临床意义,它可以使更多的高血压患者提高生存率、改善预后,减少致残及提高生活质量。

试验中,与以利尿剂或β阻滞剂为基础的抗高血压疗法相比,地尔硫　不但疗效与此相同,可明显减少心脑血管病死亡和发病事件,而且副作用也较少、较轻〔1〕。

这对于地尔硫　广泛用于包括糖尿病、心绞痛等心脑血管病高危因素患者的高血压防治具有极大意义。

2　阿替洛尔和地尔硫　治疗高血压疗效分析浙江大学第一医院选择1999年至2001年该院
73例轻、中度高血压合并无症状性心肌缺血患者,通过前瞻性随机对照临床试验,应用阿替洛尔片和地尔硫　缓释胶囊(合贝爽)治疗,研究其对患者心率、血压及心肌缺血的影响。

目前认为,由于高血压病可以促使动脉粥样硬化
发生和发展、引起冠状血流储备降低,以及造成心肌
毛细血管密度减少而影响心肌和冠状循环供需氧的平
衡,因而就可以解释在冠状动脉无明显粥样硬化狭窄
时高血压患者也会出现心绞痛、心肌缺血、心律失常
等临床表现了〔2〕。

无症状性心肌缺血(silent my ocardial ischemia, S MI)是指冠状动脉病变所致不伴有胸痛的心肌供血不足,它可突然转变为心绞痛或心肌梗死,也可能逐渐演变为心脏扩大,发生心力衰竭或心律失常,个别患者也可能猝死。

S MI是独立的心血管事件危险因素〔3〕。

在高血压患者中约40%～50%伴有心肌缺血,而在心肌缺血中75%以上表现为S MI〔4〕。

S MI包括三种类型〔3〕,β阻滞剂只对其中两种类型有效,而钙拮抗剂既能减慢心率,又能防止冠状动脉收缩和痉挛(多数学者认为S MI发作与冠状动脉痉挛关系更为密切),它对三种类型都有效。

β阻滞剂能有效地抑制心肌缺血〔5〕,但是,β阻
滞剂可能有一定的冠状动脉收缩作用,从而部分抵消
了其降低心脏氧耗量的有益作用。

地尔硫　既能减慢
心率、降低血压,又能扩张冠状动脉和抑制冠状动脉
痉挛。

本试验研究结果显示两药均有较好的降压作
用,而地尔硫　缓释胶囊减少缺血次数和缺血时间优
・
4
7
1
・
于阿替洛尔,不良反应也少于阿替洛尔〔4〕。

本研究的结果进一步验证了Frishman等人的观点〔6〕:即治疗高血压伴S MI的最佳方案应该是通过降低血压和减慢心率来减少心肌耗氧量,再通过扩张冠状动脉而增加心肌氧供应,从而降低心脏不良事件的发生率。

地尔硫　缓释胶囊正是这类患者的首选药物。

除扩张血管平滑肌降压外,地尔硫　还具有比较明显的扩张包括侧支循环在内的大小冠状动脉作用,对高血压冠心病并发哮喘患者,及肥厚型心肌病流出道狭窄者为首选药物〔7〕。

3　地尔硫　对血糖、血脂、血尿酸的影响
在瑞典-芬兰的29个中心,256例轻、中度高血压患者随机分组服用地尔硫　缓释剂型和阿替洛尔。

结果〔8〕地尔硫　治疗3～7个月后,高密度脂蛋白胆固醇(H D L)显著增加,总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇(LD L)/H D L值显著降低。

阿替洛尔组H D L显著降低,而甘油三酯显著增加。

在地尔硫　组这些变化持续1～2年。

当服用阿替洛尔组的病人1年后改服地尔硫　后,H D L值也显著增加,LD L/ H D L值显著降低。

资料表明钙拮抗剂在临床范围既不影响非糖尿病患者,也不影响2型糖尿病患者的葡萄糖平衡。

β阻滞剂已证实影响葡萄糖平衡,尤其是对胰岛素敏感产生负面作用,β阻滞剂已禁止在1型糖尿病患者使用〔8〕。

本实验地尔硫　组的血葡萄糖值和血尿酸并没有改变,但阿替洛尔组治疗1年后血中葡萄糖从510 mm ol/L升至512mm ol/L,血中尿酸从310μm ol/L升高到323μm ol/L。

4　地尔硫　治疗糖尿病合并高血压的疗效及对心率的影响
选择62例糖尿病心脏自主神经病变合并高血压患者,采用顺序分组法分别给予地尔硫　缓释胶囊90～180mg/d或硝苯地平控释片(商品名:伲福达) 20～40mg/d单一治疗10周,于用药前后监测24h 动态血压和动态心电图。

结果用药后两组血压值和血压负荷都明显降低。

地尔硫　缓释胶囊同时可减慢心率,对糖尿病心脏自主神经病变有改善作用,而硝苯地平控释片可增加心率,不利于糖尿病心脏自主神经病变。

二者对血脂、血糖和肾功能无影响〔9〕。

5　对地尔硫　缓释胶囊治疗高血压作用的评价
已明确地尔硫　在预防心血管并发症方面比二氢吡啶类钙拮抗剂能够体现更多益处。

其机制可能是有效逆转左心室肥厚,左心室肥厚是包括脑卒中在内的几种心血管事件的重要预报因素〔10,11〕。

动物试验发现地尔硫　缓释胶囊具有很强的血管选择性,在同等血药浓度下,地尔硫　缓释胶囊对冠脉的作用强于大动脉和心肌,因此地尔硫　缓释胶囊在缓解冠脉痉挛的同时对心肌的抑制作用很小。

动物试验证明地尔硫　缓释胶囊能够降低血管阻力,明显增加冠脉血流量,改善心肌供血。

可以降低血压、减慢心率,使心肌耗氧量下降的同时增加心输出量,维持正常心功能。

在对变异型心绞痛患者服用地尔硫　缓释胶囊3～7d,发现24h均能有效控制心肌缺血,对各型心绞痛均有明显效果。

同时可以抑制有痛性、无痛性心肌缺血。

对于清晨和夜晚高峰发作时段提供了安全、有效的保护。

对稳定型心绞痛随着剂量逐渐增大,抗心绞痛作用也显著提高。

与普通剂型(合心爽片)相比,地尔硫　缓释胶囊具有更好的临床效果:24h平稳控制血压,降压作用温和持久,降压同时心率轻度减慢,减轻心脏负荷。

对原发性高血压患者为期8周用药显示,地尔硫缓释胶囊降压同时显示对肾功能(
包括肾小球滤过率、肾血流量)呈有益的保护作用。

与心得安相比地尔硫　缓释胶囊可有效逆转左心室肥大,改善左室功能。

长期服用对血糖、血脂、尿酸等人体代谢指标无不良影响。

与其它抗高血压药物比较,地尔硫　缓释胶囊显著改善胰岛素的敏感性。

经过实验证明地尔硫　缓释胶囊在治疗学方面具有以下优势:①温和、有效、持久地降低血压,同时能有效降低心血管事件的发生和死亡;②较传统治疗药物更进一步减少脑卒中的发生;③更适于有高危因素的高血压病人长期使用,包括合并糖尿病、心绞痛及有心肌梗死病史的高血压病人。

参考文献
1　顼志敏,胡大一1北欧地尔硫　研究(NORDI L)及其临床意义1中华心血管病杂志,2000,28(1):12-161
(下转第180页)
・
5
7
1
・
性。

教学查房是妇产科教学活动中的一项重要任务,通过教学查房可培养学生良好的临床思维能力。

教学是在教学过程中实现教与学的有机结合和相互作用〔1〕。

我在给同学进行“子宫肌瘤”的教学查房中,根据妇产科专业性强的特点,结合典型病例进行启发式教学,收到了良好的教学效果。

“子宫肌瘤”是妇科较常见的良性肿瘤,基础理论知识并不难掌握,但是,我在临床带教的过程中,发现多数同学对此病的诊断、鉴别诊断和治疗不很清楚,对不同病人的鉴别诊断千篇一律,抓不住重点,对需要手术的病人术前和术后处理掌握不好。

针对以上特点,我在教学查房前认真备课并阅读相关文献,教学查房时带学生到病人床边讲解,让同学报告病历并做病历总结,使学生对病人的病情全面了解。

然后针对学生在报告病历中存在的不足给予纠正,使学生能够掌握临床报告病历的方法。

学生在分析病例时,常常不能综合病史、体格检查及辅助检查的结果来诊断疾病,单纯依靠实验室提供的数据作为诊断依据,往往作出片面诊断,制定的临床治疗方案也不全面。

因此,为了培养学生良好的临床思维能力,使学生用科学的、逻辑的临床思维方法分析病例,我首先引导学生将纵向思维和横向思维相结合,通过向学生提问,剖析病情及深入讨论等过程对学生进行临床思维的训练,把所学到的理论知识运用到临床实践中去诊断疾病。

在做鉴别诊断时,学生往往抓不住重点。

例如:患有“子宫肌瘤”的病人病史中多有月经改变,内诊检查:子宫增大、不规则,并可及结节,子宫活动好。

而在鉴别诊断中,“子宫腺肌症”的病人亦有月经改变及子宫增大。

学生对这两种疾病往往容易混淆,在鉴别诊断中不能抓住重点。

针对学生的弱点,我抓住在“子宫腺肌症”病人的病史中多有渐进性痛经加重以及在妇科检查中子宫增大,多为均匀性增大,及子宫活动差等特点进行深入分析,并用典型病例做对比讲解,使学生对鉴别诊断印象深刻,使所学到的理论知识运用到临床实践中。

在讲到治疗时,重点讲解“子宫肌瘤”的手术治疗,特别强调掌握手术指征的重要性。

在讲解手术时,首先复习相关的解剖知识,并重点讲解子宫与输尿管的解剖关系及如何防止输尿管损伤。

对术后病人的处理,学生往往忽视,我就带学生进行术后查房,使学生理解术后处理的重要性,纠正学生“重术前不重术后”的思想。

21世纪是信息爆炸时代,知识日新月异,书本教育已不能满足时代的要求。

作为一名教师,只有掌握本学科的新理论、新技术和新疗法,不断提高自身的素质,才能跟上时代的发展。

参考文献
1　王金民,井西学,李永珍,等1论高等学校制定课程标准的意义1医学教育,2003,2(1):5-61
(上接第175页)
2　威文航1高血压与冠状循环1中国循环杂志,1997,12(6):321 -3221
3　尤蓓1用于治疗心绞痛的钙拮抗剂—与冠状动脉痉挛有关的观念改变1国外医学心血管疾病分册,1997,24(1):33-361
4　姚雪艳,陈君柱,朱建华,等1阿替洛尔和地尔硫　治疗高血压疗效分析1中华心血管病杂志,2002,30(12):743-7461
5　H ill JA,G onzalez J I,K olb R,et al1E ffects of atenolol alone,nifedipine alone and their combination on ambulant my ocardial ischemia1Am J Cardi2 ol,1991,67(8):671-6751
6　Frishman WH,G lasser S,S tone P,et al1C om pasion of controlled-onset, extended-release verapamil with amlodipine and amlodipins plus atenolol on exercise performance and ambulatory ischemia in patients with chronic
stable angina pectoris1Am J Cardiol,1999,83(4):507-5141
7　郭冀珍12003年临床医学进展回顾高血压危象的治疗1中国医学论坛报,2004,1-11
8　Thulin T,Lehtoen A,Dahlof C,et al1Long-term effects of diltiazem and atenolol on blood glucose,serum lipids,and serum urate in hyperten2 sive patients1S wedish-Finnish S tudy G roup1Int J Clin Pharmacol Ther, 1999,37(1):28-331
9　李爱民,刘静芹,李忠义,等1合贝爽治疗糖尿病合并高血压疗效及其对心率的影响1中国糖尿病杂志,2001,9(6):9-61
10　Levy D1Left ventricular hypertrophy:epidemiological insights from the Framingham Heart S tudy1Drugs,1988,35(suppl5):1-51
11　Levy D,G arris on R J,Savage DD,et al1Prognostic im plications of e2 chocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart S tudy1N Engl M ed,1990,322(22):1561-15661
・
8
1
・。