细胞焦亡在胃癌治疗中的研究进展

1细胞焦亡定义及机制
细胞焦亡属于细胞程序性死亡，在细胞受到外界刺激，如病原微生物或药物作用后，Gasdermin（GSDM）家族蛋白会介导细胞膜穿孔，并释放大量胞内内容物，包括一系列炎性因子和溶酶体，诱发炎症级联反应，触发溶解性细胞死亡。

研究发现，发生焦亡的细胞通常在形态上呈现细胞核聚集、DNA片段原位标记及膜联蛋白V染色阳性，同时细胞骨架蛋白也会发生溶解，细胞膜上会出现寡聚蛋白孔，最终导致细胞的溶解破裂死亡并向胞外释放炎性介质。

这些典型表现也成为判断细胞是否发生焦亡的特征。

同时细胞焦亡与其他的细胞程序性死亡也有着明显的区别，如焦亡和坏死都存在细胞质膜破裂和炎症,但焦亡细胞内容物释放缓慢，而坏死则呈现爆发性释放[1]。

凋亡与焦亡都有染色质凝集现象，但凋亡细胞质膜完整无内容物渗漏，而焦亡质膜破裂引起炎症且没有明显的DNA梯出现。

2细胞焦亡与胃癌的关系
胃癌的发生和发展是一个复杂的多因素过程，受多个生物学过程调节，其中细胞焦亡与胃癌的关系既重要又复杂，在不同的组织遗传背景下，细胞焦亡对胃癌的作用和影响是不同的。

炎症可能促进胃癌的发展，细胞焦亡导致的炎性微环境同样有可能促进细胞的炎‐癌转化，还有可能诱导胃癌细胞的免疫逃逸。

而更多的研究发现细胞焦亡会促进胃癌细胞的死亡，如CD8＋细胞能通过细胞焦亡诱导胃癌细胞死亡，其机制可能与免疫检查点的增强有关，提示我们细胞焦亡与肿瘤免疫有密切的关系。

GSDMD作为细胞焦亡的主要调控通路，在很多胃癌细胞中表达下调，如SGC‐7901、BGC‐823、MKN‐45等都存在GSDMD的低表达，并促进肿瘤细胞的增殖，恢复其表达后，肿瘤细胞的增增明显受到抑制，说明GSDMD 在胃癌中具有抑癌作用。

NOD样受体家族（NOD‐like receptors，NLRs）中的NLRC4在胃癌细胞中异常高表达，能激活凋亡相关的caspase‐1，进而切割GS‐DMD导致胃癌细胞焦亡。

综上所述，细胞焦亡的多条调控通路在胃癌细胞中异常表达，说明细胞焦亡与胃癌关系密切，有潜力成为胃癌治疗的新型靶点，与目前主流的治疗手段如化疗、免疫疗法等联合，有望提高胃癌的临床治疗效果。

3细胞焦亡与胃癌治疗
3.1药物诱导细胞焦亡抑制胃癌生长
化疗是目前胃癌治疗的主要药物手段，诱导细胞凋亡是传统化疗药物的主要作用机制，而肿瘤细胞会通过不同方式产生耐药，影响胃癌的治疗效果。

故寻找新的诱导胃癌细胞死亡的方式尤为重要，随着对细胞焦亡研究的深入，研究者们发现其对胃癌的治疗具有良好的潜力，既能对抗胃癌细胞的化疗耐药，又能调节肿瘤微环境。

G9a组蛋白甲基转移酶抑制剂BIX01294也能诱导胃癌细胞发生焦亡，研究发现BIX01294与顺铂联合，在较低的浓度下技能激活胃癌细胞自噬，进而诱导GSDME相关的细胞焦亡，提高肿瘤对化疗的敏感性[11]。

经典的降糖药物二甲双胍也被发现能诱导肿瘤细胞焦亡，研究发现二甲双胍能通过AMPK/SIRT1/NF‐ka ppaB信号通路激活Caspase‐3介导的焦亡途径，通过GS‐DME诱导胃癌细胞死亡，达到抗肿瘤作用。

3.2胃癌免疫治疗与细胞焦亡
肿瘤细胞处于一种复杂的免疫微环境下，免疫微环境能够调节肿瘤细胞免疫逃逸，影响肿瘤对药物的敏感性，故肿瘤免疫也是肿瘤治疗的重要领域。

细胞焦亡会释放大量炎性因子，能调节肿瘤的免疫微环境，故焦亡也被称为免疫性细胞死亡，在肿瘤免疫的治疗中有着巨大的潜力。

如目前研究较多的CAR‐T疗法，属于人体细胞免疫疗法。

研究发现，CAR‐T疗法的靶细胞往往高表GSDME，靶细胞在释放大量穿孔素与颗粒酶B后，会切割GSDME诱发细胞焦亡。

焦亡发生后会向周围释放大量的炎性因子、ATP等刺激因子，激活Caspase ‐1以及GSDMD途径，形成连锁反应，促进肿瘤细胞的死亡，提高免疫疗法的效果。

抗PD‐1治疗与细胞焦亡同样有着密切的相关性。

研究发现，细胞焦亡调控肿瘤微环境的改变有可能与抗PD‐1治疗具有协同作用，焦亡发生后肿瘤微环境的变化会诱导肿瘤免疫，进而提高肿瘤细胞对于免疫治疗的敏感性，这一发现提示对于部分抗PD‐1不敏感的肿瘤在进行焦亡诱导后可能会实现“焦亡激活”，提高免疫治疗效果。

3.3作为生物标记物诊断和评估胃癌预后
调节细胞焦亡的各个关键蛋白在肿瘤中的表达各不相同，在胃癌中也呈现差异化表达，部分蛋白具有成为诊断胃癌或指示预后生物学标记物的潜力。

如GSD MD的低表达会明显促进胃癌细胞的增殖，故GSDMD可能成为判断胃癌患者预后的指示因子。

GSDMB往往在癌前病变患者中高表达，而在正常胃组织中低表达或不表达，也能成为诊断胃癌的标志物之一。

同时有研究发现NLRP6的表达与胃癌患者预后密切相关，NLRP6表达降低往往预示了预后较差，而通过药物干预上调NLRP6能抑制胃癌的进展，改善预后。

4结语
综上所述，细胞焦亡作为一种程序性细胞死亡方式，不同于凋亡或坏死，焦亡发生时释放大量细胞内容物，具有促炎性，能改变细胞的微环境，在胃癌细胞中改变肿瘤微环境，对胃癌治疗的研究具有重要意义。

细胞焦亡依赖于GS‐DM 家族的成孔活性，通过Caspase家族和众多炎性因子介导，共同参与了胃癌的发生与发展。

虽然目前研究已证实GSDM家族参与并调控了焦亡，但如何精确地在人体内调控其表达水平，使其发挥抗肿瘤作用，同时避免有利于肿瘤细胞生存微环境的产生仍需进一步研究。

此外，细胞焦亡释放的大量炎性因子有可能产生较强的组织伤害，如何保证对肿瘤细胞的杀伤作用，同时避免炎性因子风暴也是焦亡药物开发的难点。

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