家族性肾细胞癌

家族性肾细胞癌
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家族性肾细胞癌
许多遗传性肿瘤综合征可累及肾脏，其中大多数有癌基因和抑癌基因的参与，并有基因突变，这将有助于临床诊断，而且通过检测基因突变，可发现无临床症状的致病基因携带者。

每种遗传性肿瘤综合征有其相对应的肾癌类型，通常此类患者双侧肾脏受累，而且肿瘤呈多灶性。

对致病基因突变携带者应定期检查肾和肾外器官。

Von Hippel-Lindau病（Von Hippel-Lindau disease，VHL）
【定义】von Hippel-Lindau（VHL）病是常染色体遗传性疾病，可出现中枢神经系统和视网膜的血管母细胞瘤、透明细胞肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺和内耳肿瘤。

本综合征系因位于3号染色体短臂25～26区的VHL抑癌基因发生突变所致。

VHL蛋白参与细胞周期调节和血管形成。

约25%的血管母细胞瘤患者有VHL 病。

【发病率】估计发病率在1/3600～1/45 500之间。

【诊断标准】临床诊断VHL病是基于患者有中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤，并出现神经以外的与VHL有关的典型肿瘤之一，或有相关的家族史。

在VHL病患者常可检测到VHL基因突变。

与VHL相关的肾肿瘤典型表现形式有肾囊肿和透明细胞肾细胞癌（CCRCC）。

肾若发生其他类型肾肿瘤，则可排除VHL。

VHL患者的肾在显微镜下可见数百个独立的小瘤体和囊肿，尽管肉眼观察可能不明显。

【临床特点】VHL基因突变携带者可出现肾囊肿或CCRCC，典型者病变呈多灶性，并累及双侧肾。

非VHL患者的CCRCC平均年龄61岁，VHL患者发生CCRCC的平均年龄是37岁。

VHL患者到70岁时发生CCRCC的概率是70%，可通过CT和MRI诊断本病。

RCC转移是引起VHL患者死亡的首要原因。

VHL患者中位生存年龄是49岁，为了能及时发现VHL相关肿瘤，对每一位患视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤的患者，尤其是年轻患者和有多灶病变者，应检测有/无VHL基因突变。

VHL患者应从10岁起定期做MRI。

肾外表现视网膜血管母细胞瘤发病年龄较肾癌小，平均年龄25岁，因此使肾癌早期诊断成为可能。

中枢神经系统血管母细胞瘤发病年龄较大，平均年龄30岁，好发于小脑，其次是脑干和脊髓。

两部位血管母细胞瘤均为良性，罕见危及生命。

嗜铬细胞瘤，尤其是VHL患者家族中好发此类肿瘤，值得临床注意。

视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤常伴胰腺囊肿，其他肾外病变包括神经内分泌肿瘤、内耳淋巴管囊肿、附睾和阔韧带囊腺瘤。

遗传性乳头状肾癌（hereditary papillary renal carcinoma，HPRC）
【定义】一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征，起病晚，多灶性，累及双侧肾脏。

【诊断标准】HPRC的诊断基于肾脏瘤体多灶性，累及双侧肾脏。

据估计HPRC家族中，约50%的成员在55岁前会发生HPRC，目前尚未发现HPRC肾外病变。

HPRC的乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma）Birt-Hogg-Dube综合征患者可以出现多发的乳头状肾细胞癌，可以仅有显微镜下病变，也可
以有临床症状。

组织学上，其形态与1型乳头状肾细胞癌相似，呈乳头或小管—乳头结构，因此称之为乳头状肾细胞癌1型。

【处理】确定有基因突变的患者，应每年做腹部CT检查。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC）
【定义】一种FH基因突变的常染色体显性遗传综合征。

患者好发皮肤和子宫平滑肌瘤，某些家族好发肾细胞癌和子宫平滑肌肉瘤。

【诊断标准】HPRCC的诊断依赖于对FH基因突变的检测。

可出现皮肤多发性平滑肌瘤，2型乳头状肾细胞癌和早期发生的子宫平滑肌肉瘤。

HPRCC的肾细胞癌目前，105个家庭中有11个家庭共26人患有肾癌（10%），发病时的平均年龄较散发性非遗传性肾癌小，在芬兰中位年龄36岁，在北美44岁（年龄18～90岁）。

典型者，肿瘤呈实性，单侧，大多数患者在诊断后5年内死于转移。

最初认识这一综合征是通过肾细胞癌形态学表现。

典型的HLRCC肾细胞癌呈2型乳头状癌表现，肿瘤细胞较大，有丰富的嗜酸性胞质、大的细胞核，伴有显著的包涵体样嗜酸性核仁。

Fuhrman分级为3～4级。

大多数肿瘤vimentin 阳性，CK7阴性。

近来发现3位患者出现集合管癌或嗜酸细胞肿瘤，建议定期拍片检查，但尚无合适的处理方案。

建议定期做CT和腹部超声检查。

此外，因肾细胞癌仅发生于部分家庭，目前尚不知是否要随访所有有FH突变的家族成员。

HPRCC皮肤和子宫平滑肌瘤。

HLRCC最常发生的肿瘤，外显率约85%。

皮肤平滑肌瘤起病年龄10～47岁，子宫平滑肌瘤是18～52岁（平均30岁）。

临床上，皮肤平滑肌瘤呈多发实性结节，颜色同皮肤，直径0.5～2cm。

子宫平滑肌瘤常多发且体积大。

皮肤平滑肌瘤由相互交错的平滑肌束构成，细胞核位于中央，核两端钝圆。

子宫平滑肌瘤边界清楚，呈实性、纤维状外观，组织学上，肿瘤内细长的、嗜酸性平滑肌细胞呈束状交错排列，肿瘤周围由富含血管的结缔组织包绕，细胞可有一定的异型性。

子宫平滑肌肉瘤有些HLRCC家族成员易发生平滑肌肉瘤（105个家庭中有3个家庭发生子宫平滑肌肉瘤）。

患者年龄30～39岁。

子宫平滑肌肉瘤侵及周围平滑肌，与周围正常组织界限不清，瘤内细胞丰富、密集，细胞呈梭形，细胞核两端钝圆，胞质嗜酸性，细胞有不同程度的分化。

Birt-Hogg-Dube′综合征（Birt-Hogg-Dube′ syndrome，BHD）BHD综合征易发生肾上皮性肿瘤，主要是嫌色性、透明细胞肾细胞癌和肾嗜酸细胞瘤，以及纤维性毛囊瘤和肺囊肿。

【定义】良性皮肤肿瘤，尤其是纤维性毛囊瘤（fibrofolliculomas）、毛盘瘤（trichodiscomas）和软垂疣（acrochordins）多见，并常有多发性肾肿瘤和自发性气胸。

【诊断标准】肾肿瘤BHD综合征中，肾病理改变因人而异，肿瘤可以是多灶，并累及双侧肾脏。

肾可发生嗜酸细胞瘤，且属良性肿瘤。

其他病变包括乳头状和嫌色性肾细胞癌并可混有透明和嗜酸细胞。

大约在50岁时有临床表现，每位患者平均出现5个肿瘤。

罕见转移，如有转移，仅见于原发瘤直径＞3cm者。

皮肤肿瘤纤维性毛囊瘤（FF）、毛盘瘤（TD）和软垂疣（AH）是BHD综合征经典的皮肤病变。

FF和TD 病变外观相同，均为表面光滑的丘状隆起，直径可达5mm，颜色与皮肤无异，常见于面部、颈部和上身。

发病年龄在30～40岁。

Toro等1990年报道，皮肤病变起初小而不明显，但随着年龄的增长越来越明显。

软垂疣少见，活检常见表皮内异常的滤泡结构，上皮细胞呈矮柱状，上皮细胞条索内见小而不成熟的皮脂腺细胞聚集，阿尔辛蓝染色显示间质内有丰富的黏液。

其他病变BHD综合征尚可发生自发性气胸和肺囊肿。

多发性脂肪瘤和黏膜丘疹也有发生。

曾经报导过BHD综合征与结肠肿瘤有关系，但是随后的研究未能得以证实，也许BHD综合征伴发其他肿瘤的概率会略高些，但目前仍不清楚。

处理建议随访BHD综合征患者的所有近亲，从30岁开始检查皮肤。

对有皮肤病变者，应每年做MRI以便尽早发现肾的恶性病变，这样实施小的外科手术即可保留肾功能。

在肿瘤综合征的患者中，有正常功能的野生型基因可发生第二次体细胞突变，使该基因失去功能。

不过，反复检查可因离子辐射而诱发恶性病变。

3号染色体易位重构（constitutional chromosome 3 translocations）
【定义】遗传性癌症综合征可由3号染色体在不同位点的断裂、重构所致。

此时，发生肾细胞癌的概率增加。

【诊断标准】3号染色体易位重构的患者有单发或多发、单侧或双侧肾细胞癌。

但是散发性肾细胞癌中也可检测到3号染色体易位重构，因此，仅凭肾细胞癌与3号染色体易位重构的关系不能作为诊断依据。

【组织病理学】肿瘤呈典型的透明细胞肾细胞癌改变。