习惯化觅药行为的神经调控机制探究
药物滥用与依赖的药学干预策略研究
药物滥用与依赖的药学干预策略研究药物滥用与依赖是近年来全球范围内的严峻问题。
这种行为不仅对个体健康造成威胁，也对社会稳定和经济发展造成负面影响。
因此，寻找有效的药学干预策略是当前亟需解决的课题。
本文将探讨药物滥用与依赖问题，并研究药学干预策略的可行性及效果。
一、药物滥用与依赖的定义与影响药物滥用指的是以非法、未经合法医疗监督的方式使用药物，具有成瘾性、引起身体依赖以及产生一系列负面影响的倾向。
药物依赖则是在长期使用某一药物后，产生了身体和心理上对该药物的依赖，停药会引发戒断症状。
药物滥用与依赖对个体和社会产生多方面的影响。
个体方面，滥用与依赖药物会导致身体健康受损，心理疾病加重，社交关系破裂等。
社会方面，药物滥用与依赖不仅导致医疗资源的浪费，还加剧了犯罪率的上升，给社会治安带来了威胁。
二、药学干预策略的可行性探讨1. 药物预防措施药物预防可以通过普及药物知识、加强对青少年的教育和心理辅导等措施来减少药物滥用与依赖行为的发生。
这些措施旨在提高公众对滥用药物的认识，增强抵抗诱惑的能力，并加强对滥用药物人群的帮助与支持。
2. 药物治疗药物治疗是在医务人员的指导下，通过合理使用特定的药物来减轻或消除药物滥用与依赖带来的问题。
例如，毒品成瘾患者可以通过漫长的戒断过程，辅助药物来缓解戒断症状，最终实现戒断目标。
此外，对于某些药物依赖问题，也可以采用慢性替代疗法，逐渐减少患者对该药物的依赖。
3. 心理干预药学干预策略中的心理干预是指通过心理治疗、行为疗法等手段帮助药物滥用人员戒除药物依赖，恢复正常生活状态。
心理干预的目标是提高患者自我认知和自我管理的能力，增强对恶劣环境的适应能力，以避免再次滥用药物。
三、药学干预策略的效果评估药学干预策略的有效性可以通过临床试验和流行病学调查等方法进行评估。
这些评估方法可以从多个角度明确评估对象的滥用药物情况、生活质量改善情况以及社会适应能力的提升等。
根据相关研究表明，药物预防、药物治疗和心理干预等综合干预措施在药物滥用与依赖问题的干预中起到了一定的作用。
药物成瘾的机理与戒断治疗策略
药物成瘾的机理与戒断治疗策略药物成瘾是一种常见的心理疾病，其危害性十分严重。
一直是医学界研究的热点问题之一。
通过深入研究药物成瘾的机制和戒断治疗策略，可以更好地帮助成瘾患者恢复健康，并有效预防和控制药物滥用现象的发生。
药物成瘾的机理主要包括生物学、心理社会因素等多方面因素的综合作用。
生物学因素是药物成瘾的重要原因之一。
各种药物通过不同的途径进入体内后，会对大脑中的神经系统产生影响，引起神经适应性的改变，最终导致成瘾。
例如，酒精和尼古丁能够刺激多巴胺系统，使人产生愉悦感，从而形成药物依赖。
此外，药物的病理性成瘾还与遗传基因、大脑结构和功能等因素密切相关。
心理社会因素也是药物成瘾的重要原因之一。
成瘾患者中很多人存在焦虑、抑郁等精神疾病，药物成瘾往往是他们用来逃避现实、缓解压力的一种手段。
同时，社会环境的影响也会加重药物成瘾问题。
家庭不和谐、朋友影响等都可能诱发成瘾行为。
因此，了解药物成瘾的心理社会因素，对于开展有效的戒断治疗至关重要。
戒断治疗是帮助成瘾患者戒除药物依赖、恢复健康的重要手段。
有效的戒断治疗策略需要综合考虑成瘾患者的生理、心理和社会因素，制定出合理的治疗方案。
首先，药物戒断治疗应个体化、全面化。
因为每个成瘾患者的成瘾情况各不相同，需要根据具体情况进行个性化的治疗。
同时，戒断治疗应综合利用药物、心理治疗、社会支持等多种手段，全方位地帮助患者摆脱成瘾。
药物戒断治疗的药物治疗是治疗药物成瘾的重要手段之一。
戒断期间，医生会根据患者的具体情况，选择合适的药物进行治疗，帮助患者缓解戒断症状，减轻痛苦感，提高治疗的成功率。
常用的戒断药物包括美托洛尔、氯硝西泮等。
这些药物能够有效减少患者的戒断症状，提高治疗的成功率。
除了药物治疗外，心理治疗也是药物戒断治疗的重要组成部分。
药物成瘾患者常常存在心理问题，如焦虑、抑郁等，这些问题需要通过心理治疗来进行干预。
心理治疗可以帮助成瘾患者树立正确的人生观、价值观，增强自我意识和自我控制能力，从而更好地戒除药物依赖。
基于反奖赏系统探究药物成瘾的神经调控机制
基于反奖赏系统探究药物成瘾的神经调控机制*邓雨钧， 庆宏， 全贞贞△（北京理工大学生命学院，北京 100081）Neural mechanism of drug addiction based on anti -reward systemDENG Yujun ， QING Hong ， QUAN Zhenzhen △（School of Life Science ， Beijing Institute of Technology ， Beijing 100081， China. E -mail ： qzzbit 2015@ ）［ABSTRACT ］ Drug addiction is a type of chronic recurrent brain disease with extremely complicated pathogene⁃sis ， which is often manifested as spontaneous and compulsive drug seeking and using behavior. The anti -reward system plays an extremely important role in the occurrence and development of drug addiction -related symptoms. This article pro⁃vides a brief overview of the formation process ， symptom representation ， neural mechanism and motivational/behavioralchanges of drug addiction and their adversarial process theory ， as well as the anatomical structure of the anti -reward sys⁃tem and evidence for its involvement in regulating the occurrence and development of drug addiction. This work helps bet⁃ter understand the neural mechanism of drug addiction through the view of anti -reward system and provides insights for thetreatment of related diseases and drug abuse.［关键词］ 药物成瘾；反奖赏系统；泛杏仁核；缰核［KEY WORDS ］ drug addiction ； anti -reward system ； extended amygdala ； habenula［中图分类号］ R338.2； R742； R363.2 ［文献标志码］ Adoi ： 10.3969/j.issn.1000-4718.2023.07.018药物成瘾是一类由大脑相关结构改变引起的，发病机制极为复杂的慢性、易复发性脑疾病，常表现为自发地、强迫性地寻求并使用药物，无法控制药物的使用量［1］，以及在不能满足药物需求时出现负面情绪［2］。
药物依赖机制与戒断方法的研究
药物依赖机制与戒断方法的研究雄心勃勃地开始一项药物实验，却发现药效失灵，高级研究员亲身经历过药物依赖的痛苦，这可以说是医学研究中的一个经典案例。
药物依赖是什么？为什么会出现？如何将其戒断？接下来我们将对这几个问题进行探讨。
一、药物依赖机制药物依赖是指人体对特定药物的逐渐适应性和耐受性形成的一种习惯性状态。
在医学研究中，我们也称其为“躯体依赖状态”。
由于机体对药物的逐步适应性和需求性逐渐增加，走入了一个极其困难的状态，常常需要采用相应的方法戒断。
1.神经适应性理论神经适应性理论认为，长期使用某些药物，药物逐渐在神经元之间形成信号传递的新途径，导致神经适应性变化。
人们需要比以往更高的剂量才能满足自己的消费需求。
当停止服用药物时，这些神经通路仍然存在，因此会出现撞南墙的痛苦感觉。
2.激活型解离理论激活型解离理论认为，某些药物能够在细胞膜表面或膜外发挥作用，从而启动G蛋白偶联受体和磷酸酰化酶等信号传递途径，从而激活蛋白激酶。
在这个过程中，药物有可能诱导的情感和其他行为，比如快乐，高潮等感觉，成为使用者不能抗拒的引诱。
当停止使用药物时，因为这种激活已经变成了一种先天性状态，就会导致戒断症状。
二、戒断方法当我们知道了药物依赖机制之后，就需要寻找科学的途径，通过不同的辅助方法和手段来实现戒断，减轻或消除戒断症状。
下面是一些常见的戒断方法：1.逐渐减少法逐渐减少法是逐渐减少片剂或者少量输入，最终达到减少或停止到合适的水平。
如此可以缓和戒断症状并降低患者的恐惧和痛苦感。
2.替代治疗法替代治疗法是在逐渐减少的基础上，使用其他药物来代替已戒断的药物，从而减轻或消除戒断症状。
例如用多巴胺代替可卡因。
3.行为性治疗法行为性治疗法是针对患者的行为、精神和情感症状进行治疗的。
这种方法可以帮助患者适应新的生活方式，并在其重塑自我的过程中得到社会和家庭的支持、帮助。
4.心理性治疗法心理性治疗法并非一个独立学科，而是一种治疗方法。
药物成瘾中不同环境线索诱发觅药行为的机制
药物成瘾中不同环境线索诱发觅药行为的机制*李杰1,2鞠平1,2李勇辉1杨晓燕1隋南1,2,v(1中国科学院心理所,中国科学院心理健康重点实验室,北京100101;2中国科学院研究生院,北京100049)摘要接触药物相关环境线索可激发成瘾者对药物的渴求感及复吸行为。
实验动物研究中药物相关环境线索分为三类:伴药线索、辨别线索和情境线索。
在长期停药及用药行为消退后三种环境线索均能诱发觅药行为恢复,而行为机制各具特点:伴药线索条件性强化觅药行为,辨别线索直接激发觅药行为发生,情境线索设定场景诱发觅药行为恢复。
三种线索行为效应的神经基础局部相同而又各具特点,其机制的研究有助于对成瘾药物复吸机制的理解及临床戒毒治疗。
关键词成瘾;条件性线索;反应恢复;杏仁核;伏隔核中图分类号Q426;B845环境刺激与用药过程反复匹配,成为药物相关环境线索。
长时期戒断后,机体再次接触环境线索会产生对药物的强烈渴求,发生复吸。
药物成瘾的自身给药研究中环境线索有三种类型:伴药线索(dr ug-pa ired cues)、辨别线索(d i s cri m inati v e cues, DS)和情境线索(contex tua l cues)[1]。
三种环境线索都能够诱发觅药行为恢复(rei n state m ent),而潜在的行为及神经机制又各有不同。
一、三种环境线索的特点(一)伴药线索伴药线索是伴随药物注射出现的刺激,作为动物操作行为的结果之一,又称条件性强化刺激(conditi o ned reinforced sti m u l,i CS)。
CS 的特点是与药物效应的伴随性和作为反应输出的结果与操作行为的伴随性。
同样刺激如果仅作为反应输出结果,未和药物伴随,其维持觅药行为的作用显著降低;而自给药过程中反复出现的刺激与行为没有伴随性时不能成为伴药线索,它既不能维持觅药行为,也不能使已消退的觅药行为恢复(D i C iano和Everit.t2003)。
血清素与药物滥用研究成瘾行为的神经调控机制
血清素与药物滥用研究成瘾行为的神经调控机制药物滥用是一个全球性的社会问题，对个体和社会造成了严重的负面影响。
科学家们长期以来一直致力于研究成瘾行为的神经调控机制，以期能够找到更好的干预方法。
在这个过程中，血清素逐渐被人们认识并受到重视。
本文将探讨血清素与药物滥用之间的关系及其神经调控机制。
一、血清素与药物滥用的相互作用血清素是一种重要的神经递质，参与了情绪、认知、睡眠、食欲等多个生理过程的调节。
研究发现，血清素在药物滥用过程中起到了重要的调节作用。
例如，许多致瘾物质，如可卡因、海洛因等，通过影响血清素的合成、释放和再摄取来改变神经递质系统的平衡，进而产生药物依赖和成瘾行为。
二、血清素系统的异常与药物滥用之间的关联大量的研究表明，血清素系统的异常活动与药物滥用之间存在着紧密的关联。
一方面，慢性滥用药物可以导致血清素合成能力的降低，血清素神经元的功能受到抑制，从而影响了神经递质系统的正常运作。
另一方面，血清素受体基因多态性也与药物滥用的易感性相关。
例如，某些人携带血清素受体基因的突变，会导致其大脑中血清素系统的功能异常，从而增加了滥用药物的风险。
三、血清素系统的神经调控机制血清素系统通过与其他神经递质系统相互作用，共同调控药物滥用行为。
其中，与血清素系统相关的神经调节机制主要包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、缓冲神经传递的类胺物质和γ-氨基丁酸（GABA）系统等。
1. HPA轴HPA轴是一条与应激相关的主要神经递质系统，血清素通过调节HPA轴的活动参与了药物滥用的神经调控。
在药物滥用过程中，血清素能够调节促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和肾上腺皮质激素（CORT）的合成与释放，进而影响个体对药物的滥用行为。
2. 类胺物质类胺物质包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，它们与血清素共同参与了药物滥用的神经调控。
血清素可以通过调节多巴胺的合成和释放来影响大脑奖赏系统的活动，从而调控药物的滥用行为。
3. GABA系统GABA是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，血清素通过调节GABA的释放来调控药物滥用。
药物成瘾机制的神经生物学研究
药物成瘾机制的神经生物学研究药物成瘾是一个严重的全球性公共卫生问题，给个人、家庭和社会带来了巨大的负担。
深入理解药物成瘾的机制对于预防和治疗成瘾至关重要。
神经生物学的研究为揭示药物成瘾的奥秘提供了关键的视角。
药物成瘾的核心特征包括强烈的渴求、失去控制的用药行为、耐受性和戒断症状。
从神经生物学的角度来看，这些现象与大脑中的神经回路和神经递质系统的变化密切相关。
大脑中的奖赏系统在药物成瘾中起着关键作用。
这个系统主要包括中脑边缘多巴胺系统，其中腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元投射到伏隔核等区域。
当人们使用药物时，会刺激多巴胺的大量释放，产生强烈的愉悦感和奖赏效应。
这种强烈的愉悦感会使个体不断追求药物的使用，从而形成成瘾。
然而，长期的药物使用会导致大脑发生适应性变化。
首先，多巴胺神经元的反应性逐渐降低，这意味着需要更多的药物才能产生相同程度的愉悦感，从而导致耐受性的产生。
其次，神经回路也会发生重构。
例如，在药物成瘾过程中，前额叶皮质的功能会受到抑制，影响个体的决策、控制和抑制能力，使得成瘾者更难以抵抗药物的诱惑。
神经递质系统的失衡也是药物成瘾的重要原因之一。
除了多巴胺，其他神经递质如谷氨酸、γ氨基丁酸（GABA）等也参与其中。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，长期的药物使用会导致谷氨酸系统的过度兴奋，破坏大脑的兴奋抑制平衡。
GABA 则是主要的抑制性神经递质，其功能的改变也会影响大脑的正常调节。
此外，药物成瘾还与神经可塑性的改变有关。
长期的药物暴露会导致神经元的结构和功能发生变化，包括树突棘的重塑、突触的形成和消除等。
这些变化进一步巩固了成瘾行为，使得成瘾更加难以戒除。
基因因素在药物成瘾的易感性中也扮演着一定的角色。
某些基因的变异可能会影响神经递质系统的功能、大脑的发育和应激反应，从而增加个体对药物成瘾的风险。
环境因素同样不可忽视。
早期的生活经历、社会压力、家庭环境等都可能影响个体对药物的易感性和成瘾的发展。
毒品依赖症的神经调控及心理治疗研究
毒品依赖症的神经调控及心理治疗研究毒品依赖症是一种复杂的疾病，常常被视为一种慢性脑病，其症状包括内心的无力感、焦虑和沮丧等。
毒品成瘾会导致人体的生理和心理改变，并对身体造成伤害，因此，在治疗毒品成瘾症的过程中，神经调控和心理治疗都是重要的方面，下面将分别从这两个方面来讨论。
一、神经调控神经调控是指通过控制神经元和神经递质来管理人体的自身调节机制。
许多研究表明，毒品成瘾与神经调控之间存在着密切的关系。
长期使用毒品会改变体内神经递质的含量和运转规律，并加速神经元的死亡、导致大脑细胞的损伤，严重影响人的行为、思考和情感等。
因此，恢复正常的神经调控机制，就成为了治疗毒品成瘾最重要的环节之一。
1.神经递质神经递质是指通过神经元向外传递信息的化学物质，类似于人工合成的药物。
神经递质的合成和释放出现在神经元的突触间隙中，能够转移到其他神经元或目标细胞上，并控制神经系统的正常运转。
因此，在治疗毒品成瘾的过程中，合成和释放正确的神经递质是至关重要的。
2.神经元神经元是神经系统的基本单位，主要负责接受、处理和传递信息。
在毒品成瘾过程中，神经元会受到损害以及死亡，因此，在它们逐渐恢复正常的活动之前，治疗毒品成瘾是无法成功的。
二、心理治疗心理治疗是指通过一系列的心理干预手段，帮助患者恢复身体和心理的正常运转，包括认知行为疗法、家庭疗法、心理动力疗法等等。
心理治疗的目的是帮助患者认识到自己的问题、修复迈向康复的关键关系、避免恶性波动和情绪等原因，同时也要帮助其建立新的行为和思维模式。
1.认知行为疗法在认知行为疗法中，治疗专家通过与患者合作，帮助他们共同发现和重新定义问题，并找到替代的行为和思考方式。
这种疗法可以有效地帮助患者建立新的认知和行为模式，从而帮助他们更好地控制自己的情绪，增加自我控制的能力。
2.家庭疗法在家庭疗法中，治疗专家与患者的家人共同合作，帮助患者恢复身体和心理的健康，同时也强调家庭关系的重要性。
通过探讨家庭中的问题和解决方法，可以帮助患者恢复对家庭的信任，并且感受到家庭的支持，从而加快康复的过程。
神经调控在药物成瘾中的作用
神经调控在药物成瘾中的作用药物成瘾是一个很现实的问题。
许多人受到药物的影响而变得越来越难以控制自己。
从某种程度上来说，药物成瘾与神经调控有关。
神经调控在药物成瘾中发挥着重要作用。
药物成瘾是什么？药物成瘾是指由药物引起的身体和心理上的依赖。
这种依赖会导致人的生活被破坏，健康受到威胁。
药物成瘾包括许多不同的物质，如可卡因，海洛因，尼古丁，安眠药等等。
这些物质都会对人体的神经系统产生影响。
神经系统是如何控制行为的？人类的神经系统是很复杂的，它由许多部分组成。
神经系统通过不同部分之间的化学信号进行沟通。
对于每个化学信号，神经系统都会有一个相应的反应。
例如，当你感到害怕时，你的大脑会释放出肾上腺素和其他激素来帮助你振作起来。
这些化学物质会传递到身体的不同部分去产生相应的反应。
神经调控与药物成瘾之间的联系在药物成瘾中，某些物质会影响人体的神经系统。
例如，可卡因可以通过抑制人体从垂体中分泌多巴胺来增加人体的多巴胺含量。
多巴胺是一种化学物质，它可以让我们感到快乐和满足。
毒品可以刺激我们的多巴胺神经元，使我们感到高兴和兴奋。
然而，一旦身体适应了药物，多巴胺水平就会下降，从而导致药物成瘾的发生。
神经系统对药物成瘾的影响有：1.增加对药物的欲望2.降低获得药物满足感的门槛3.削弱抑制药物欲望的功能4.加强与药物相关的记忆和感受所有这些因素都会导致一个陷入药品成瘾的人的意愿失控，他们将寻求更多药品以满足他们的依赖。
如何治疗药物成瘾？开展关于药物成瘾的治疗是一个复杂的过程。
神经系统对药物成瘾的影响使得戒断很难。
在戒断过程中，有一些药物也有助于减轻痛苦和戒断症状。
神经调节药物可以降低特定神经递质的数量，从而减少对药物的渴望和欲望。
另外，一些心理学疗法也可以帮助合理引导人的行为和思维，从而获得对药物成瘾的控制。
总之，神经调控在药物成瘾中扮演着重要的角色。
了解这种关系可以帮助人们更好地理解药物成瘾是如何发生的、如何治疗、如何预防的。
药物滥用与成瘾的神经生物学研究
药物滥用与成瘾的神经生物学研究引言：药物滥用和成瘾是全球性的社会问题，对个体和社会带来了巨大的负面影响。
了解药物滥用和成瘾的神经生物学机制对于预防和治疗成瘾行为具有重要意义。
近年来，神经科学领域的相关研究取得了显著进展，揭示出了许多关键的神经途径和分子机制，在我们理解成瘾发展过程中发挥着重要作用。
一、药物滥用与奖赏系统药物滥用行为与奖赏系统密切相关。
奖赏是大脑对于某些刺激产生积极反馈的体验感觉，这种感觉使人倾向于不断追求并重复接受刺激。
在奖赏系统中，多巴胺是一个至关重要的神经递质，它参与调节动机、情绪和记忆等过程。
二、药物成瘾的神经可塑性变化药物成瘾改变了大脑中许多区域的结构和功能，这种改变被称为神经可塑性。
神经可塑性能够使神经元之间的连接发生重塑，并加强或削弱特定的突触传递效率。
这种改变是成瘾行为形成和持续的基础。
三、药物滥用与依赖的分子机制要理解药物滥用与依赖的分子机制，需要关注特定的神经递质系统以及相关的信号转导通路。
多巴胺系统在奖赏过程中起着重要作用，其不断激活会引发药物滥用和成瘾行为。
而与多巴胺系统相互作用的有谷氨酸、GABA等其他神经递质。
四、遗传因素和环境因素对药物滥用和成瘾风险的影响遗传因素和环境因素都对药物滥用和成瘾风险具有影响。
遗传研究表明，个体对于药物奖赏反应和耐受性有着天生差异。
某些基因变异可能增加个体对于药物奖赏的敏感性或者减少对于毒品所带来副作用的敏感性。
同时，环境因素如亲缘关系、社会环境和个人经历等也在药物滥用和成瘾发展中起到重要作用。
五、神经影像学技术在药物滥用与成瘾研究中的应用随着神经影像学技术的不断发展，如功能性磁共振成像（fMRI）和正电子发射断层扫描（PET），我们能够非侵入式地观察大脑中特定区域的活动变化。
这些技术的应用使得我们可以直观地了解药物滥用与成瘾相关区域的功能改变及其时间进程。
结论：药物滥用与成瘾是一个复杂且多方面的问题，其神经生物学机制的理解对于预防、治疗和康复具有重要意义。
药物成瘾的神经生物学机制与治疗策略
药物成瘾的神经生物学机制与治疗策略药物成瘾是一种慢性复发性疾病，严重影响患者的身心健康和社会功能。
成瘾行为的形成和维持与神经生物学机制密切相关，而对药物成瘾的治疗也需要深入理解这些神经生物学机制。
本文将重点探讨药物成瘾的神经生物学机制及治疗策略。
一、药物成瘾的神经生物学机制1. 神经适应和耐受性：长期使用药物会导致神经细胞的适应性改变，使得患者对药物的效应逐渐减弱，需要增加剂量才能产生相同的效果，这种现象称为耐受性。
神经适应和耐受性是药物成瘾的重要神经生物学基础。
2. 信号转导通路的改变：药物成瘾会导致大脑中多种神经递质系统的异常活动，包括多巴胺神经元系统、γ-氨基丁酸（GABA）神经元系统等。
这些神经递质系统的活动异常会影响患者的行为和情绪，促进药物成瘾的发生和发展。
3. 认知和情绪加工的异常：药物成瘾会损害大脑中的前额叶皮层和杏仁核等区域，导致患者对药物的奖赏和惩罚反应失去灵敏度，增加了成瘾行为的强化和维持。
4. 遗传和环境因素的相互作用：药物成瘾的发生和发展不仅受到遗传因素的影响，还受到环境因素的调控。
遗传多态性在药物成瘾的易感性中扮演着重要角色，而生活中的压力、情绪等环境因素也能够影响患者对药物的依赖程度。
二、药物成瘾的治疗策略1. 药物替代疗法：药物成瘾的治疗可以通过给予患者替代药物来减缓戒断症状，例如尼古丁替代疗法可以帮助戒烟患者缓解尼古丁戒断症状。
2. 药物戒断疗法：某些药物可用于减轻患者对药物的渴求和戒断症状，例如美沙酮和可乐定等药物可用于戒除阿片类药物成瘾。
3. 行为治疗：行为治疗是药物成瘾治疗的重要组成部分，包括认知行为疗法、社会支持等。
通过行为治疗，患者可以学会应对成瘾诱因，提高自我控制能力。
4. 社会康复：药物成瘾患者需要获得全面的康复服务，包括社会支持、心理辅导、职业康复等，帮助他们重新融入社会，建立戒除成瘾的自信心和动力。
三、结语药物成瘾是一种严重的精神疾病，对患者的身心健康和社会功能造成严重影响。
药物成瘾的神经生物学机制与治疗进展
药物成瘾的神经生物学机制与治疗进展引言药物成瘾是一种严重的心理疾病，其发展和进展受多种因素的影响。
在神经生物学上，药物成瘾可以被视为大脑对药物的一种适应性变化，这导致个体对药物的需求和使用无法控制。
因此，了解药物成瘾的神经生物学机制对于治疗和预防药物成瘾至关重要。
本文将重点讨论药物成瘾的神经生物学机制以及最新的治疗进展。
药物成瘾的神经生物学机制药物成瘾的神经生物学机制是一种复杂的过程，涉及多个脑区和神经递质系统的调控。
在大脑中，多巴胺系统被认为在药物成瘾中扮演着至关重要的角色。
多巴胺是一种神经递质，它参与调节情绪、动机和奖赏等基本功能。
在药物成瘾中，药物的滥用会导致多巴胺水平的异常增加，这会加强对药物的欲望和奖赏，推动个体不断地寻找和使用药物。
除了多巴胺系统外，谷氨酸系统、5-羟色胺系统、内啡肽系统等神经递质系统也在药物成瘾中发挥着重要作用。
这些系统相互作用，共同调控药物成瘾的发展和维持。
例如，谷氨酸系统参与对奖赏的感知和记忆，5-羟色胺系统则调节情绪和情感状态，内啡肽系统则参与对疼痛和奖赏的调节。
此外，脑中的环境因素也对药物成瘾起到重要作用。
例如，亲缘关系、社会环境、心理压力等因素都可以影响个体对药物的滥用和成瘾。
这些因素与神经生物学机制相互作用，共同影响药物成瘾的发生和进展。
药物成瘾的治疗进展针对药物成瘾的治疗方法主要包括药物治疗、心理治疗和社会康复等多种手段。
药物治疗是一种常用的方法，它主要通过干预神经递质系统来减少对药物的欲望和依赖。
目前，一些药物如美沙酮、曲马多、甲基苯丙胺等已被广泛应用于药物成瘾的治疗中。
这些药物通过模拟多巴胺系统或减少药物的奖赏效应来帮助患者戒除药瘾。
除了药物治疗外，心理治疗也是药物成瘾治疗的重要组成部分。
心理治疗主要包括认知行为疗法、行为疗法、家庭疗法等多种方法，旨在帮助患者认识到药物成瘾的危害，改变错误的认知和行为，并培养积极的生活方式。
心理治疗可以帮助患者建立自信心，增强自我控制能力，减少对药物的依赖和滥用。
神经系统与药物成瘾论文素材
神经系统与药物成瘾论文素材神经系统与药物成瘾一、引言药物成瘾是一个严峻的社会问题，其对个人和社会的健康造成了巨大的危害。
在理解和解决药物成瘾问题中，对神经系统的研究起着至关重要的作用。
本文将探讨神经系统与药物成瘾之间的关系，并提供一些论文素材供参考。
二、神经系统的作用1. 神经系统的结构：神经系统由中枢神经系统（大脑和脊髓）和周围神经系统（脑神经和脊髓神经）组成。
中枢神经系统是信息处理的中心，而周围神经系统则将信息传递到身体各部分。
2. 神经递质：神经细胞通过神经递质传递信息。
多种神经递质参与了各种生理和心理过程，如多巴胺、GABA和谷氨酸等。
三、药物成瘾的神经机制1. 奖赏通路：药物成瘾与大脑奖赏通路的活动有关。
当个体使用药物时，药物会引发神经递质多巴胺的释放，进而产生愉悦感。
2. 神经可塑性：长期滥用药物会改变大脑的神经可塑性。
成瘾会导致奖赏通路的改变，进而增加对药物的渴求，并降低对自然奖励的反应。
3. 权衡决策：药物成瘾还会影响大脑的权衡决策过程。
成瘾者更倾向于追求即时获得的药物愉悦感，而忽视未来可能带来的负面后果。
四、神经系统与不同类型药物的成瘾1. 麻醉药成瘾：长期使用麻醉药物会改变神经递质系统的功能，导致成瘾。
例如，阿片类药物会激活内啡肽神经元，产生欣快感。
2. 兴奋剂成瘾：兴奋剂可以极大地增加多巴胺的释放，导致强烈的欣快感。
长期使用兴奋剂会对奖赏通路产生持久的改变。
3. 大麻成瘾：大麻导致神经递质系统的异常激活，干扰了大脑的功能。
大麻中的THC与大脑的内源性大麻素系统有着相似的结构和功能。
4. 酒精成瘾：酒精与多个神经递质系统相互作用，包括γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、多巴胺和内啡肽系统。
五、神经系统对药物成瘾的治疗作用1. 药物治疗：某些药物可以帮助成瘾者戒除毒瘾。
例如，替代疗法可以减少戒断症状，如尼古丁替代疗法用于戒烟。
2. 行为治疗：行为治疗可以帮助成瘾者认识到药物成瘾的负面影响，并提供戒断的支持。
药物成瘾机制研究
药物成瘾机制研究药物成瘾是一种慢性复发性疾病，是指个体经常使用物质后发生的生理和心理适应，导致其难以控制使用这些物质的行为。
药物成瘾不仅对个体健康造成严重危害，而且给社会造成了巨大的损失。
因此，研究药物成瘾机制成为了当前科学研究的热点之一。
一、神经适应性假说人们对药物成瘾的研究始于20世纪60年代，当时药物成瘾被认为是药物的化学作用使个体在神经适应性和药物兴奋之间形成了积极反馈机制。
神经适应性假说认为，药物成瘾是由于药物对大脑神经适应产生影响，迫使人们增加用药量，以维持正常的生理和心理状态。
在这种情况下，药物成瘾被认为是一种正常的生理反应。
虽然神经适应性假说为后来的研究奠定了基础，但它却无法解释为什么某些人会比其他人更容易成瘾，也无法解释为什么一些人会在停止服用药物后保持清醒状态。
二、神经化学假说20世纪80年代初，随着神经化学的发展，神经适应性假说逐渐演变成神经化学假说。
神经化学假说认为，药物成瘾主要是由于药物与大脑内神经递质的相互作用，其中尤其是多巴胺的作用，导致大脑的化学反应失衡。
多巴胺是神经递质的一种，负责调节人们的行为和情绪。
当药物释放多巴胺时，人们会感到愉悦和放松。
在药物成瘾中，人们可能会频繁使用药物以增加大脑中多巴胺的含量，从而获得愉悦感。
不过，随着时间的推移，大脑中多巴胺的含量逐渐下降，导致人们需要更多药物来维持其正常水平。
这种药物的需求逐渐加剧，最终导致成瘾。
三、学习适应性假说在神经化学假说之后，学习适应性假说被提出。
学习适应性假说认为，药物成瘾是个体与环境之间学习关系的结果，即通过与环境的不断互动，个体逐渐学会了如何通过药物来获得所需的愉悦和放松。
学习适应性假说给出了更具体的成瘾机制，即药物与药物环境之间的关系。
在药物使用的过程中，个体会在药物环境中学习到与之相关的提示和提示的预期效果，通过这种方式来影响个体的使用药物行为。
四、基因和环境因素通过对药物成瘾机制的研究，人们逐渐意识到，个体是否容易成瘾取决于多种因素。
药物滥用和成瘾的研究和干预方法
药物滥用和成瘾的研究和干预方法药物滥用和成瘾是一种复杂的心理和生理问题，其造成的个体和社会危害性巨大。
药物滥用和成瘾是一种生理上的依赖状况，当身体不再接收某种药物时，就会出现生理反应和强烈的欲望。
药物滥用和成瘾逐渐演变成严重的成瘾症状，可能会导致心理和社会方面的损害，并对身体健康造成不可逆的伤害。
如何理解药物成瘾？药物滥用和成瘾影响了大量的人。
问题的根源在于药物成瘾症状的复杂性，由于许多不同因素的交互作用，我们还没有彻底理解药物成瘾的所有动力学和机制。
当一个人开始使用某种药物时，他们的大脑将释放大量的神经递质即多巴胺。
多巴胺会激发人体对潜在奖励和快感的兴趣，这往往导致一个人使用药物来追求快感和奖励，尽管药物可能带来了重大的健康危害和心理损害。
随着时间的推移，一个人的身体变得越来越依赖药物来感觉好。
在某个时间点，一个人可能会意识到他们已经离不开药品，这时他们已经成瘾了。
药物成瘾的研究药物成瘾和药物滥用的研究是多学科的，涵盖了从细胞、分子和神经元到个体和社会方面的广泛领域。
研究的最终目标是识别有效的预防和治疗策略，以帮助人们克服使用药物的困难和恢复健康。
在研究药物成瘾的神经和行为机制方面，神经科学起着至关重要的作用。
研究人员使用成瘾的行为动物模型，如自我注射，来检测动物是否成瘾，并评估不同实验条件下成瘾的行为和神经元影响。
MRI、fMRI和PET影像等研究技术用于检测成瘾者大脑的结构和功能变化，这一领域的研究有助于揭示药物成瘾的神经病理学。
心理学方面的研究，更注重药物成瘾行为的心理机制和影响，患者的人格和情感状况对药物成瘾的发生、发展和治疗的影响。
同时，社会学家对药物成瘾问题还涉及到某些更宽泛的因素，例如文化和社会环境。
药物成瘾的干预方法在治疗药物成瘾和药物滥用方面，需要整个团队的不同专业人士来制定治疗方案，包括药理学家，神经科学家，心理学家，社会工作者，政府机构和社会组织。
干预药物成瘾的策略包括医疗治疗和心理干预。
神经系统对药物成瘾的干预研究
神经系统对药物成瘾的干预研究药物成瘾是一个世界性的问题，给个体、家庭甚至社会带来了巨大的负担。
在药物成瘾的干预过程中，神经系统发挥着重要的作用。
近年来，通过对神经系统的干预研究，人们对药物成瘾的理解和干预策略有了更深入的认识。
本文将从不同的角度探讨神经系统对药物成瘾的干预研究。
一、神经递质的调节神经递质是神经系统中传递神经信号的分子。
在药物成瘾中，许多药物都会影响神经递质的正常功能，导致成瘾行为的产生。
因此，干预药物成瘾的一个重要途径是通过调节神经递质来减轻成瘾行为。
研究表明，多巴胺是参与奖赏和欲望调节的关键神经递质。
通过调节多巴胺的分泌和再摄取，可以减轻药物对多巴胺系统的滥用。
例如，使用多巴胺受体激动剂可以增强多巴胺的活性，从而减少对药物的欲望。
此外，也可以通过调节其他神经递质系统，如谷氨酸、GABA等，来达到干预药物成瘾的效果。
二、神经环路的干预神经系统是一个复杂的网络，不同的神经环路在药物成瘾中发挥着不同的作用。
通过干预特定的神经环路，可以减轻药物成瘾产生的不良效应，促进戒断和康复。
例如，众所周知，杏仁核-海马环路在帮助记忆和情绪调节中起着重要作用。
这个环路在奖赏过程和药物成瘾中也发挥着重要的作用。
研究表明，通过干预杏仁核-海马环路，可以减轻药物成瘾的记忆和情绪效应，从而降低成瘾复发的可能性。
三、光遗传学的应用光遗传学是一种基因工程技术，通过光敏蛋白的表达和激活，可以精确地调控神经元的活动。
这项技术在神经系统对药物成瘾的干预研究中发挥着重要作用。
通过光遗传学的应用，研究人员可以精确地激活或关闭特定的神经元群体，从而调节神经系统的活动。
例如，在小鼠的药物成瘾研究中，通过激活一个特定的神经元群体，可以增加小鼠对药物的欲望和复吸行为。
而通过关闭该神经元群体，可以减轻对药物的欲望和成瘾复发的可能性。
这种精确的干预策略为药物成瘾的治疗和预防提供了新的途径。
结论药物成瘾是一个复杂而严重的问题，但通过对神经系统的干预研究，我们可以更好地理解成瘾行为的机制，进而制定更有效的干预策略。
伏隔核和背外侧纹状体调控吗啡成瘾形成及觅药行为的多巴胺能机制的开题报告
伏隔核和背外侧纹状体调控吗啡成瘾形成及觅药行为的多巴胺能机制的开题报告
【背景介绍】
药物成瘾是一种心理疾病，药物成瘾者对某种物质（如毒品、酒精等）产生强烈的渴求和依赖，常常导致社会性、经济性和身体健康方面的严重后果。
成瘾的过程中，多巴胺（DA）被认为是一个关键的神经递质，它在大脑的广泛区域发挥重要作用，调节奖惩、行为和情感。
伏隔核（VP）和背侧外侧纹状体（DLS）与DA相关的药物成瘾过程和行为有关。
VP 和 DLS 的 DA神经元的功能与药物奖赏行为和努力寻找行为有关。
【研究内容】
本文将探讨VP和DLS DA神经元如何调节多巴胺能系统，从而调节吗啡成瘾的形成和控制努力寻找行为，以及如何使用不同的神经调节药物来影响这些区域的调节作用，以期加深对药物成瘾机制的理解。
【研究意义】
深入了解VP和DLS DA神经元参与的多巴胺能机制有助于我们对药物成瘾的机制和控制行为的认识。
【研究方法】
通过使用光遗传学方法来控制VP和DLS DA神经元的活动，观察行为和神经成像数据的变化。
同时，使用药物（例如DA受体激动剂和拮抗剂）来影响VP和DLS DA神经元功能。
对VP和DLS DA神经元活动模式的调控与药物成瘾及控制努力寻找的关系进行研究。
习惯化觅药行为的神经调控机制探究
习惯化觅药行为的神经调控机制探究关于《习惯化觅药行为的神经调控机制探究》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
Abstract：The transition function impaired betweengoal-directed and habitual behavioral strategy are the main reasons of the formation of habitual drug-seeking behavior. Previous studies thought that the weakening ability of the prefrontal cortex to control the dorsomedial striatum, which is in charge of goal-directed system, mediated the habitual behavior. However, recent studies have found that the direct and indirect pathways of the dorsolateral striatum (DLS) can selectively regulate goal-directed and habitual systems. In addition, the projects from motor cortex to DLS can modulate the neurons' synaptic plasticity of dopamine D1 receptor (D1DR) and D2 receptor (D2DR) bidirectional, regulating the synergistic or antagonistic effects between direct and indirect pathways.Recent studies have also revealed that the amygdala, as a key brain area for regulating emotions, can mediate the functional connection between the nucleus accumbens and DLS in the habitual drug-seeking behavior through the functional transformation between the central amygdala and the basolateral amygdala. Moreover, there is a competitive relationship for the regulation of habitual drug-seeking behavior between D1DR and D2DR neurons in the striatum. In view of these, this paper will focus on the mechanism of abnormal brain functions, which are associated with the defects of the conversion in behavioral strategies accompanying with habitual drug use, in the cell-specificand the circuit-specific ways.Keyword：habitual drug-seeking; transition of behavioral strategies; neural circuits; striatum; dopamine;药物成瘾发展的过程中, 与成瘾者初期将用药行为与奖赏结果联结(action-outcome association, A-O) 的娱乐性的目标导向性用药行为不同, 长期慢性药物依赖后用药行为的性质发生了根本改变, 表现为由药物相关环境或线索诱发的难以停止、自动化的刺激-反应联结(stimulus-response association, S-R) 的习惯化用药行为, 具有“强迫性”特征.在一般情况下, 当面临厌恶结果时目标导向系统会取代习惯化系统重回主导地位.然而, 长期用药会使目标导向策略与习惯化行为策略的转变功能受损, 这个过程被认为促使了强迫性觅药行为的发生[1].因此, 关注成瘾过程中目标导向性行为和习惯化行为策略转换异常将有助于更精确地理解强迫性用药发生的神经基础, 对阐明药物成瘾的神经生物学机制具有重要的意义.习惯化觅药行为主要与腹侧纹状体(ventral striatum, VS) 向背侧纹状体(dorsal striatum, DS) 的功能迁移有关[2], Gorbit等[3]进一步发现习惯化觅药行为的建立还存在从背内侧纹状体(dorsomedial striatum, DMS) 向背外侧纹状体(dorsolateral striatum, DLS) 的功能转变.DMS主要参与目标导向性行为, 接收联合皮层的谷氨酸能投射;DLS主要参与习惯化行为, 接收感觉运动皮层的谷氨酸能投射.随着不断用药, DMS控制的目标导向系统的功能逐渐受损, 而DLS控制的习惯化系统的功能不断强化, 从而弱化了A-O对行为的控制能力, 使S-R处于主导行为的稳固地位.以往研究显示, A-O系统功能受损可能源自眶额叶皮层(orbitofrontal cortex, OFC) 对DMS神经投射功能的减弱[4,5].但最新的利用光遗传、钙成像等技术研究发现, DLS的直接通路和间接通路可选择性调控目标导向系统和习惯化系统[6,7], 这大大扩展了以往研究对DLS的认识.新近研究还显示, 皮层可以通过长时程抑制(long-term drepression, LTD) 或长时程增强(long-term potentiation, LTP) 双向调控DLS内D1受体(dopamine receptor, D1DR) 和D2受体(D2 dopamine receptor, D2DR) 类神经元的突触可塑性, 从而调控直接通路和间接通路的活化状态[8].杏仁核(amygdala, Amy) 可通过中央杏仁核(amygdala central nucleus, CeA) 与基底外侧杏仁核(basolateral amygdale, BLA) 间的功能迁移介导伏隔核(nucleus accumbens, NAc) 与DLS间的连接[9], 从而参与A-O和S-R联结间的转换.此外, 纹状体内D1DR和D2DR 对目标导向和习惯化策略的调控存在竞争关系[10], 提示多巴胺(dopamine, DA) 受体系统可能是习惯化觅药行为产生的分子基础.因此, 深入理解目标导向和习惯化策略转换缺陷的神经环路基础和分子机制是阐明习惯化用药行为的关键, 并能够为开发针对性的干预措施提供依据.1、习惯化用药假说及其动物模型规律性用药向强迫性用药转化的行为学基础被认为是目的性行为向习惯化行为转变的结果[11].操作性行为涉及两种不同的联结学习系统:目标导向性和习惯化[12,13].目标导向性学习是基于操作性行为与奖赏结果的联结过程, 如果奖赏物贬值, 操作性行为将明显下降或停止.然而, 习惯化学习通过强化操作性行为与奖赏物相关线索的关系形成刺激-反应联结, 即使奖赏物贬值, 操作性行为也不会受到影响.习惯化行为本身不具病理性, 而是一种有效的信息加工方式, 个体仍有调整行为策略的能力.但在某些情况下, 例如药物成瘾者对药物相关的环境线索所拥有的高敏感性, 使药物相关线索诱发成瘾者难以控制的习惯化觅药及用药行为, S-R联结的习惯化系统夺得对行为的主导地位, 使得习惯化行为变得持久稳固且难以消退.此时的习惯化行为则为一种病理性行为[14].并且, 随着用药程度的加深, 习惯化觅药行为最终可能发展为强迫性行为.因此, 习惯化觅药被认为是药物成瘾的过渡阶段, 并且其形成的可能原因是目标导向性系统与习惯化系统之间的失衡[1,15].一般来说, 随机比率程序训练的个体倾向使用目标导向的策略, 因为奖赏率和反应速率之间存在很强的关联性;而随机间隔程序训练的个体倾向于使用习惯化策略, 因为奖赏率和反应速率之间存在不确定性[16,17].并且, 成瘾药物的长期暴露会打破目标导向和习惯化系统间的平衡, 使个体更倾向从目标导向性行为策略转向习惯化行为策略.这种效应在有药物接触史的人类被试和动物模型研究中均得到证实, 自然奖赏习惯化研究中发现, 可卡因、甲基苯丙胺或酒精敏化处理的大鼠, 在有限的训练后对食物贬值测试不敏感[3,18,19,20];人类的急性酒精暴露削弱目标导向行为并使行为倾向于习惯化[21].这些证据提示, 药物接触会加速目标导向与习惯化系统间的失衡, 使习惯化系统发挥主导作用.而且, 进一步的证据表明, 长期酒精依赖小鼠在强化了习惯化学习的同时也损伤了动机学习, 长期尼古丁或可卡因自身给药(self-administration, SA) 处理也得到相似结果[22,23,24].提示, 长期药物依赖可能导致目标导向和习惯化系统间形成竞争关系, 习惯化系统获得对行为的主导控制, 最终使个体的行为策略转换能力受损.因此, 针对成瘾过程中行为策略转换缺陷的神经环路基础是理解习惯化觅药行为的关键.最初研究习惯化觅药行为的模型, 主要通过长期大剂量可卡因SA的FR1 (fixed ratio 1, FR1) 训练或者经过长期的二级强化程序SA训练来实现[25,26].通过不断用药或降低用药行为伴随药物奖赏的发生机率(contingency degradation) 来增强S-R行为[27].然而, Gremel等[5,28]采用一种随机间隔(random interval, RI) 的SA训练程序可在较短时间内建立习惯化觅食和酒精依赖行为:首先, 动物经历FR1训练, 该阶段动物压杆即可得到奖赏, 撤离觅求目标则停止压杆, 即A-O行为;然后, 进行RI程序, 使得奖赏和操作行为间存在不确定的时间间隔, 动物偏向于使用习惯化行为策略, 此阶段动物的行为策略从A-O向S-R转变;最后进行贬值测试, 此时动物使用S-R策略进行习惯化觅求行为.该动物模型有利于研究觅药行为从依赖药物(奖赏物) 向依赖条件性刺激(用药线索/环境) 发生不可逆转变这一动态过程(形成、表达及维持) 中神经环路的调控异常.并且, 现有研究利用成瘾药物掺杂氯化锂, 进行尼古丁和可卡因习惯化训练的奖赏贬值测试[23,24].此外, Zapata等[29]采用一种觅药-用药的训练范式, 证实了以消退方式(无奖赏物) 进行药物奖赏的贬值测试也是可行的.值得注意的是, 以往对于纹状体或皮层在习惯化用药行为中的研究多为静态实验, 这可能是由于行为训练程序和技术等的限制.然而, 随着动态成像及光遗传等新兴技术的出现, 能够追踪伴随行为的特异性神经网络的变化过程, 也能更真实地揭示与习惯化觅药行为形成的各个阶段相关联的脑环路的功能异常.2、纹状体的主导作用一系列研究显示, 药物成瘾是由目标导向性向习惯化行为转变的渐进过程, 而其神经基础是从以NAc为代表的VS向DS 的功能迁移[30].大量研究表明, 当暴露用药线索时, 可卡因SA训练的初期大鼠腹内侧纹状体(ventromedial striatum, VMS) 的DA 释放量增加, 但随着训练时间的延长, VS内的DA释放量反而显着地减少;而在DLS中, DA释放量在训练初期没有明显变化, 在训练后期的习惯化觅药中显着增加[31,32].并且, 在形成SA的大鼠NAc核心部(nucleus accumbens core, Acb C) 注射AMPA受体拮抗剂LY293558能降低早期的觅药行为[33], 用药后期DLS (而非NAc) 双侧注射多巴胺受体拮抗剂α氟哌噻吨(α-flupenthixol) 或LY293558均显着降低大鼠觅药行为[34].提示, VS参与对早期觅药行为的调控, 此时觅药行为是目标导向性行为, 但随着用药程度加深, DS将取代VS的功能.因此, 随着VS向DS的功能迁移, 用药个体将产生S-R联结的习惯化觅药行为.目前认为DS是参与习惯化行为建立和表达的重要脑区, 特别是DLS在习惯化觅药行为中发挥主导作用.啮齿类动物的DS 可进一步分为两个功能亚区:DMS和DLS脑区, 分别类似于灵长类的尾状核和壳核.在人类和动物研究中发现, DMS主要参与目标导向行为, 接受包括前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC) 在内的大脑联合皮层的神经投射, 而DLS主要参与习惯化行为, 接受感觉运动皮层的神经投射[35,36,37,38].可卡因成瘾习惯化研究表明, 在习惯化觅药行为形成的早期阶段, 后背侧纹状体(posterior DMS, pDMS) 双侧注射α-flupenthixol会降低觅药行为, 而前背侧纹状体(anterior DLS, aDLS) 给予同样处理则不受影响.然而延长训练时长后, aDLS (而非pDMS) 双侧注射α-flupenthixol会削弱习惯化觅药行为[39].提示, 觅药行为的早期阶段, 主要是参与目标导向的脑区pDMS调控觅药行为;而当形成习惯化觅药行为时, 参与习惯化行为的脑区aDLS才会处于主导地位, 同时pDMS失去对觅药行为的调控能力.近期的报道则进一步表明, aDLS的失活会恢复动物对贬值测试的敏感性, 重新导致对可卡因的目标导向性行为[9].由此可见, 习惯化觅药的神经机制伴随NAc向DLS的功能迁移.与此同时, aDLS和pDMS 在调控觅药行为存在相互竞争关系, 早期主要是pDMS参与SA 的目标导向的觅药行为, 而用药后期主要是a DLS参与习惯化的觅药行为.然而, 当稳固的习惯化觅药形成后, S-R与A-O联结系统转换缺陷可能与纹状体神经通路和皮层-纹状体的调控有关.3、调控行为策略改变的纹状体局部环路构成DS的神经元90%为GABA能中型多棘神经元(medium spiny neurons, MSNs) , 且根据表达DA受体类型的不同分为表达D1DR和表达D2DR两种MSNs.D1DR激活后与兴奋性G 蛋白偶联, 通过激活AC (adenylyl cyclase) 从而引起一系列兴奋性事件.相反, D2DR与抑制性G蛋白偶联, 通过抑制AC发挥与D1DR相反的作用[40].在恒河猴成瘾研究中发现, 长时程SA训练后, 在DS中D2DR密度下调, 而D1DR密度则上调[41].此外, 人类和非人灵长类的影像学研究显示, 可卡因的反复暴露导致DS 脑区D2DR表达水平均显着下降[42].临床研究也发现, 与健康被试相比, 可卡因成瘾者注射安非他明后, 纹状体内D2DR (而非D1DR) 的激活程度明显下降[43].由此可见, D1DR表达的上调、D2DR的下调可能是介导成瘾行为形成的关键.然而, 也有研究发现, 向DLS脑区注射D1或D2受体拮抗剂均能阻断习惯化觅药行为[3,29].上述结果间的不一致提示, 单一脑区或者递质受体水平的研究只能提供有限数据, 并且, DA释放量、DA受体表达水平与MSNs活化状态间的关系也不明确.因此, 细胞特异性和神经环路特异性的脑功能研究将能更清晰地解释习惯化觅药行为的机制.与DA受体间发挥相反作用不同, D1DR的MSNs与D2DR 的MSNs在DS调控觅药行为的机制更为复杂[44].D1DR的MSNs, 其神经纤维直接投射至基底神经节外侧核, 包括内侧苍白球和/或黑质网状部形成直接通路;D2DR的MSNs, 其神经纤维先投射至外侧苍白球, 再间接投射至基底神经节外侧核, 形成间接通路[45].直接通路与间接通路可在行为调控中发挥协同或拮抗作用, 间接通路可通过制衡直接通路的运动兴奋作用, 来抑制无意识运动.例如;阻断直接通路的神经投射, 而非间接通路, 能够抑制习惯化行为的形成[6].此外, 最新研究还显示, 两条通路所参与介导的行为策略也不相同:激活D1DR的MSNs利于行为任务的快速获得, 选择性强化有效侧压杆, 且对结果(奖赏) 伴随行为几率的变化敏感, 表明此时行为是A-O模式;而激活D2DR的MSNs 会弱化压杆行为的获得, 对有效侧与无效侧压杆操作缺乏选择性, 且对结果(奖赏) 伴随行为几率的变化不敏感, 表明此时行为是S-R模式[7].提示:直接通路可能参与介导目标导向策略行为的调节;间接通路则倾向调控习惯化反应策略.许多研究还发现, 除了单一通路调节习惯化行为, 直接通路与间接通路也能在同一行为中发挥协同作用[46].利用离体电生理技术检测发现, 习惯化行为的形成与直接通路和间接通路的激活均相关.在习惯化形成中, DLS脑区的两种MSNs的爆发式放电(burst firing) 均显着增加, 说明两条通路均被激活.此外, 该研究进一步发现直接通路和间接通路被激活的启动时间存在先后顺序, 直接通路先于间接通路[6].由此可见, 直接通路和间接通路可能存在对目标导向和习惯化策略的选择性调节, 并以单一主导或协同的方式参与调控习惯化行为.更重要地, 与上述一般的或自然奖赏(食物或蔗糖) 习惯化行为不同, 药物成瘾习惯化往往具有行为策略转换不灵活的特征, 即使面临价值严重贬值, 其行为策略也很难向A-O转换.因此, 在成瘾习惯化行为形成过程中, 负责介导目标导向策略的MSNs通路可能在FR1阶段被激活, 以完成A-O模式的觅药行为, 而随着RI阶段的训练, S-R 模式行为逐渐占主导地位, 负责介导习惯化策略的MSNs通路被活化, 此时介导目标导向策略的MSNs通路的活性会被抑制, 并失去恢复主导行为的能力.4、皮层-纹状体环路双向调控策略转换DMS与DLS分别接受皮层不同亚区的谷氨酸能投射来调控行为.动物和人类研究均表明, DMS与PFC的交互作用主要调控目标导向性行为, 而DLS与感觉运动皮层的交互作用主要调控习惯化行为.两条通路既相对独立又相互影响[47].在食物作为奖赏物的研究中, 大鼠PFC的OFC受损会导致大鼠的目标导向性行为向习惯化行为转换受损[5], 习惯化觅药行为中目标导向与习惯导向行为的失衡可能与OFC的投射功能受损有关.大量实验表明, 可卡因戒断的SA大鼠, 长期用药导致PFC脑区突触传递效能减弱, 突触密度和树突分支数目降低[48];同时, 影像学研究显示, 药物成瘾者OFC、前扣带回等脑区的功能活动度显着降低[49].同样的, 在人类被试研究中也发现了相同的现象.可卡因滥用者的前额叶灰质和白质密度均显着减少[49], 酒精成瘾者的前额叶突触密度也表现出了明显的降低[50].并且, 可卡因长期用药个体OFC中葡萄糖代谢水平表现出了明显下降, 活动性也相应表现出显着减弱, 而该区域在用药早期极度活跃[51].因此, 长期用药会导致PFC及OFC等脑区在结构和功能上均受到损伤.研究还发现, 损毁内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC) 能促进大鼠可卡因SA行为的获得, 并且会使大鼠对获得奖赏物几率的变化不敏感[52].提示, m PFC损伤可能导致对目标导向行为的控制能力减弱, 使得大鼠表现出习惯化觅药的行为特征.皮层-纹状体环路的突触可塑性改变也与习惯化觅药行为特征关系密切.据报道, 长期安非他明用药大鼠的DMS中树突棘密度减少, 而DLS中树突棘密度增加[53].提示, 长期用药导致DMS、DLS突触结构异常.最新研究还发现, 长期酒精暴露会降低OFC-DMS环路的神经兴奋性.并且, 对于酒精依赖的习惯化小鼠, 增加其OFC-DMS的环路活性还能够恢复对目标导向性系统的控制[28].此外, 激活纹状体直接通路对皮层的作用是兴奋性增强, 而激活间接通路对皮层的作用则是抑制性的[54].而且, 纹状体内不同类型神经元(包括D1DR和D2DR) 可以通过突触强度(LTP 或LTD) 调节其对于皮层输入的反应性.例如, 一个特异的皮层神经输入, 对于D1DR的去抑制神经元是LTP, 而对于D2DR抑制性神经元则是LTD[8].最新的报道也表明, 直接通路参与调控目标导向系统, 而间接通路负责控制习惯化系统[7].由此我们推测, 长期用药可能导致控制目标导向系统的皮层-纹状体突触传递效能减弱, 同时控制习惯化系统的皮层-纹状体突触传递效能增强, 使得习惯化策略行为占主导地位, 目标导向性策略行为受到抑制, 行为策略转换能力受损, 即使面临负性后果也坚持觅药及用药.上述推测也得到了部分验证, 慢性酒精处理表现出习惯化行为的小鼠, 其OFC与DMS的直接通路间的活动性被选择性降低[28].5、杏仁核-纹状体环路的功能转移调控习惯化用药杏仁核作为调控情绪的关键脑区, 对DLS的间接调控同样影响习惯化觅药行为[55].临床脑影像学数据显示, 药物线索暴露会诱发成瘾者Amy脑区的异常激活[56].近期研究表明, Amy的亚区BLA和CeA分别对大鼠可卡因习惯化觅药形成过程中的A-O 和S-R联结系统发挥关键作用.并且, 虽然BLA与CeA均没有直接投向DLS的投射, 但它们可能通过不同的环路机制调控DLS[1,9].用GABA受体激动剂抑制BLA活性, 能够显着降低动物早期的觅药行为;多巴胺受体拮抗剂α-flupenthixol抑制aDLS或对侧分别抑制BLA及aDLS的功能连接, 均会阻断可卡因二级强化训练中、晚期觅药行为, 同时还能阻断建立良好的习惯化觅药行为[9].此外, 有研究表明BLA-NAc的兴奋性神经投射对目标导向的可卡因觅药行为具有调控作用[33].电生理数据也显示, BLA对NAc投射的激活可以调控aDLS的MSNs的活动[57].并且, 在习惯化觅药行为形成过程中, NAc与DLS的作用并不是孤立存在的, 而是通过纹状体-黑质-纹状体(striato-nigro-striatal, SNS) 环路形成功能连接, 此环路包括从NAc投射至中脑黑质(substantia nigra, SN) 、SN再投射回DLS[26].因此, BLA可能通过SNS环路从而与DLS建立兴奋性投射参与调控习惯化觅药行为的获得.Lingawi等[55]报道了CeA介导习惯化行为, 双侧损毁CeA 前部或者损毁CeA与DLS间的连接, 能够阻断蔗糖习惯化行为的获得.最新研究显示, 与BLA对习惯化觅药行为影响不同, 双侧损毁CeA或对侧抑制CeA和aDLS的功能连接, 对可卡因习惯化训练早期的觅药行为并没有影响, 但显着降低了建立习惯化觅药行为的可能性[9].此外, 伴随习惯化行为的形成, DLS内DA水平显着增加, 提示传至DLS的DA能投射是调节DLS内DA释放水平的关键.并且, SN除了作为SNS的关键组成部分与DLS建立DA能间接投射以外, 还能与DLS建立直接的DA能投射, 且SN-DLS通路接受来自CeA的谷氨酸能投射的调控[58].因此, 可以推测CeA-SN-DLS神经通路可能参与并介导了习惯化觅药行为的建立及维持.同时, BLA和CeA通过协同作用介导了习惯化觅药行为中NAc向DLS功能的迁移.6、结语目标导向行为与习惯化行为策略转换缺陷是习惯化觅药用药行为形成的主要原因, 同时也是强迫性用药行为产生的基础.本文从习惯化觅药用药行为的本质出发, 讨论目标导向与习惯化系统失衡的神经环路基础, 不仅涉及PFC对负责目标导向系统的脑区DMS控制功能的减弱, 而且探讨了DLS特异神经元类型及其介导的直接通路和间接通路对行为策略的选择性调控.更进一步讨论了皮层-纹状体环路对突触可塑性改变的双向调控, 即增强习惯化系统功能的同时减弱目标导向系统功能, 使行为策略的转换能力受损.此外, 本文强调了作为情绪调控脑区杏仁核在习惯化中的亚区的功能迁移.由于神经系统对行为的调控多以神经网络的方式实现, 所以单一脑区或递质受体水平的研究只能提供有限证据, 因此脑环路水平的研究能更准确地揭示药物成瘾的脑机制.但是, 以往关于纹状体、皮层或杏仁核在习惯化觅药中作用的研究多为静态实验, 而神经网络对行为的调控是动态过程.因此, 应用动态的成像技术和新兴的光遗传等技术, 追踪特异性神经网络的变化过程, 能更真实地揭示与药物成瘾发生相关联的脑环路的功能异常.。
觅药行为的神经生物学机制
觅药行为的神经生物学机制
张富强;周文华
【期刊名称】《国外医学：精神病学分册》
【年(卷),期】1998(025)004
【摘要】觅药行为是药物作用于机体产生的一种定势行为，其神经生物学机制比较复杂，药物的急性强化效应，耐受，敏感，信赖，戒断对觅药行为的形成和维持都起着作用。
中脑边缘多巴胺系统和腹侧盖区－伏隔核是中枢强化通路的主要组成部分。
【总页数】6页(P198-203)
【作者】张富强;周文华
【作者单位】宁波市微循环与莨菪类研究所;宁波市微循环与莨菪类研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R163
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习惯化觅药行为的神经调控机制探究关于《习惯化觅药行为的神经调控机制探究》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
Abstract：The transition function impaired betweengoal-directed and habitual behavioral strategy are the main reasons of the formation of habitual drug-seeking behavior. Previous studies thought that the weakening ability of the prefrontal cortex to control the dorsomedial striatum, which is in charge of goal-directed system, mediated the habitual behavior. However, recent studies have found that the direct and indirect pathways of the dorsolateral striatum (DLS) can selectively regulate goal-directed and habitual systems. In addition, the projects from motor cortex to DLS can modulate the neurons' synaptic plasticity of dopamine D1 receptor (D1DR) and D2 receptor (D2DR) bidirectional, regulating the synergistic or antagonistic effects between direct and indirect pathways.Recent studies have also revealed that the amygdala, as a key brain area for regulating emotions, can mediate the functional connection between the nucleus accumbens and DLS in the habitual drug-seeking behavior through the functional transformation between the central amygdala and the basolateral amygdala. Moreover, there is a competitive relationship for the regulation of habitual drug-seeking behavior between D1DR and D2DR neurons in the striatum. In view of these, this paper will focus on the mechanism of abnormal brain functions, which are associated with the defects of the conversion in behavioral strategies accompanying with habitual drug use, in the cell-specificand the circuit-specific ways.Keyword：habitual drug-seeking; transition of behavioral strategies; neural circuits; striatum; dopamine;药物成瘾发展的过程中, 与成瘾者初期将用药行为与奖赏结果联结(action-outcome association, A-O) 的娱乐性的目标导向性用药行为不同, 长期慢性药物依赖后用药行为的性质发生了根本改变, 表现为由药物相关环境或线索诱发的难以停止、自动化的刺激-反应联结(stimulus-response association, S-R) 的习惯化用药行为, 具有“强迫性”特征.在一般情况下, 当面临厌恶结果时目标导向系统会取代习惯化系统重回主导地位.然而, 长期用药会使目标导向策略与习惯化行为策略的转变功能受损, 这个过程被认为促使了强迫性觅药行为的发生[1].因此, 关注成瘾过程中目标导向性行为和习惯化行为策略转换异常将有助于更精确地理解强迫性用药发生的神经基础, 对阐明药物成瘾的神经生物学机制具有重要的意义.习惯化觅药行为主要与腹侧纹状体(ventral striatum, VS) 向背侧纹状体(dorsal striatum, DS) 的功能迁移有关[2], Gorbit等[3]进一步发现习惯化觅药行为的建立还存在从背内侧纹状体(dorsomedial striatum, DMS) 向背外侧纹状体(dorsolateral striatum, DLS) 的功能转变.DMS主要参与目标导向性行为, 接收联合皮层的谷氨酸能投射;DLS主要参与习惯化行为, 接收感觉运动皮层的谷氨酸能投射.随着不断用药, DMS控制的目标导向系统的功能逐渐受损, 而DLS控制的习惯化系统的功能不断强化, 从而弱化了A-O对行为的控制能力, 使S-R处于主导行为的稳固地位.以往研究显示, A-O系统功能受损可能源自眶额叶皮层(orbitofrontal cortex, OFC) 对DMS神经投射功能的减弱[4,5].但最新的利用光遗传、钙成像等技术研究发现, DLS的直接通路和间接通路可选择性调控目标导向系统和习惯化系统[6,7], 这大大扩展了以往研究对DLS的认识.新近研究还显示, 皮层可以通过长时程抑制(long-term drepression, LTD) 或长时程增强(long-term potentiation, LTP) 双向调控DLS内D1受体(dopamine receptor, D1DR) 和D2受体(D2 dopamine receptor, D2DR) 类神经元的突触可塑性, 从而调控直接通路和间接通路的活化状态[8].杏仁核(amygdala, Amy) 可通过中央杏仁核(amygdala central nucleus, CeA) 与基底外侧杏仁核(basolateral amygdale, BLA) 间的功能迁移介导伏隔核(nucleus accumbens, NAc) 与DLS间的连接[9], 从而参与A-O和S-R联结间的转换.此外, 纹状体内D1DR和D2DR 对目标导向和习惯化策略的调控存在竞争关系[10], 提示多巴胺(dopamine, DA) 受体系统可能是习惯化觅药行为产生的分子基础.因此, 深入理解目标导向和习惯化策略转换缺陷的神经环路基础和分子机制是阐明习惯化用药行为的关键, 并能够为开发针对性的干预措施提供依据.1、习惯化用药假说及其动物模型规律性用药向强迫性用药转化的行为学基础被认为是目的性行为向习惯化行为转变的结果[11].操作性行为涉及两种不同的联结学习系统:目标导向性和习惯化[12,13].目标导向性学习是基于操作性行为与奖赏结果的联结过程, 如果奖赏物贬值, 操作性行为将明显下降或停止.然而, 习惯化学习通过强化操作性行为与奖赏物相关线索的关系形成刺激-反应联结, 即使奖赏物贬值, 操作性行为也不会受到影响.习惯化行为本身不具病理性, 而是一种有效的信息加工方式, 个体仍有调整行为策略的能力.但在某些情况下, 例如药物成瘾者对药物相关的环境线索所拥有的高敏感性, 使药物相关线索诱发成瘾者难以控制的习惯化觅药及用药行为, S-R联结的习惯化系统夺得对行为的主导地位, 使得习惯化行为变得持久稳固且难以消退.此时的习惯化行为则为一种病理性行为[14].并且, 随着用药程度的加深, 习惯化觅药行为最终可能发展为强迫性行为.因此, 习惯化觅药被认为是药物成瘾的过渡阶段, 并且其形成的可能原因是目标导向性系统与习惯化系统之间的失衡[1,15].一般来说, 随机比率程序训练的个体倾向使用目标导向的策略, 因为奖赏率和反应速率之间存在很强的关联性;而随机间隔程序训练的个体倾向于使用习惯化策略, 因为奖赏率和反应速率之间存在不确定性[16,17].并且, 成瘾药物的长期暴露会打破目标导向和习惯化系统间的平衡, 使个体更倾向从目标导向性行为策略转向习惯化行为策略.这种效应在有药物接触史的人类被试和动物模型研究中均得到证实, 自然奖赏习惯化研究中发现, 可卡因、甲基苯丙胺或酒精敏化处理的大鼠, 在有限的训练后对食物贬值测试不敏感[3,18,19,20];人类的急性酒精暴露削弱目标导向行为并使行为倾向于习惯化[21].这些证据提示, 药物接触会加速目标导向与习惯化系统间的失衡, 使习惯化系统发挥主导作用.而且, 进一步的证据表明, 长期酒精依赖小鼠在强化了习惯化学习的同时也损伤了动机学习, 长期尼古丁或可卡因自身给药(self-administration, SA) 处理也得到相似结果[22,23,24].提示, 长期药物依赖可能导致目标导向和习惯化系统间形成竞争关系, 习惯化系统获得对行为的主导控制, 最终使个体的行为策略转换能力受损.因此, 针对成瘾过程中行为策略转换缺陷的神经环路基础是理解习惯化觅药行为的关键.最初研究习惯化觅药行为的模型, 主要通过长期大剂量可卡因SA的FR1 (fixed ratio 1, FR1) 训练或者经过长期的二级强化程序SA训练来实现[25,26].通过不断用药或降低用药行为伴随药物奖赏的发生机率(contingency degradation) 来增强S-R行为[27].然而, Gremel等[5,28]采用一种随机间隔(random interval, RI) 的SA训练程序可在较短时间内建立习惯化觅食和酒精依赖行为:首先, 动物经历FR1训练, 该阶段动物压杆即可得到奖赏, 撤离觅求目标则停止压杆, 即A-O行为;然后, 进行RI程序, 使得奖赏和操作行为间存在不确定的时间间隔, 动物偏向于使用习惯化行为策略, 此阶段动物的行为策略从A-O向S-R转变;最后进行贬值测试, 此时动物使用S-R策略进行习惯化觅求行为.该动物模型有利于研究觅药行为从依赖药物(奖赏物) 向依赖条件性刺激(用药线索/环境) 发生不可逆转变这一动态过程(形成、表达及维持) 中神经环路的调控异常.并且, 现有研究利用成瘾药物掺杂氯化锂, 进行尼古丁和可卡因习惯化训练的奖赏贬值测试[23,24].此外, Zapata等[29]采用一种觅药-用药的训练范式, 证实了以消退方式(无奖赏物) 进行药物奖赏的贬值测试也是可行的.值得注意的是, 以往对于纹状体或皮层在习惯化用药行为中的研究多为静态实验, 这可能是由于行为训练程序和技术等的限制.然而, 随着动态成像及光遗传等新兴技术的出现, 能够追踪伴随行为的特异性神经网络的变化过程, 也能更真实地揭示与习惯化觅药行为形成的各个阶段相关联的脑环路的功能异常.2、纹状体的主导作用一系列研究显示, 药物成瘾是由目标导向性向习惯化行为转变的渐进过程, 而其神经基础是从以NAc为代表的VS向DS 的功能迁移[30].大量研究表明, 当暴露用药线索时, 可卡因SA训练的初期大鼠腹内侧纹状体(ventromedial striatum, VMS) 的DA 释放量增加, 但随着训练时间的延长, VS内的DA释放量反而显着地减少;而在DLS中, DA释放量在训练初期没有明显变化, 在训练后期的习惯化觅药中显着增加[31,32].并且, 在形成SA的大鼠NAc核心部(nucleus accumbens core, Acb C) 注射AMPA受体拮抗剂LY293558能降低早期的觅药行为[33], 用药后期DLS (而非NAc) 双侧注射多巴胺受体拮抗剂α氟哌噻吨(α-flupenthixol) 或LY293558均显着降低大鼠觅药行为[34].提示, VS参与对早期觅药行为的调控, 此时觅药行为是目标导向性行为, 但随着用药程度加深, DS将取代VS的功能.因此, 随着VS向DS的功能迁移, 用药个体将产生S-R联结的习惯化觅药行为.目前认为DS是参与习惯化行为建立和表达的重要脑区, 特别是DLS在习惯化觅药行为中发挥主导作用.啮齿类动物的DS 可进一步分为两个功能亚区:DMS和DLS脑区, 分别类似于灵长类的尾状核和壳核.在人类和动物研究中发现, DMS主要参与目标导向行为, 接受包括前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC) 在内的大脑联合皮层的神经投射, 而DLS主要参与习惯化行为, 接受感觉运动皮层的神经投射[35,36,37,38].可卡因成瘾习惯化研究表明, 在习惯化觅药行为形成的早期阶段, 后背侧纹状体(posterior DMS, pDMS) 双侧注射α-flupenthixol会降低觅药行为, 而前背侧纹状体(anterior DLS, aDLS) 给予同样处理则不受影响.然而延长训练时长后, aDLS (而非pDMS) 双侧注射α-flupenthixol会削弱习惯化觅药行为[39].提示, 觅药行为的早期阶段, 主要是参与目标导向的脑区pDMS调控觅药行为;而当形成习惯化觅药行为时, 参与习惯化行为的脑区aDLS才会处于主导地位, 同时pDMS失去对觅药行为的调控能力.近期的报道则进一步表明, aDLS的失活会恢复动物对贬值测试的敏感性, 重新导致对可卡因的目标导向性行为[9].由此可见, 习惯化觅药的神经机制伴随NAc向DLS的功能迁移.与此同时, aDLS和pDMS 在调控觅药行为存在相互竞争关系, 早期主要是pDMS参与SA 的目标导向的觅药行为, 而用药后期主要是a DLS参与习惯化的觅药行为.然而, 当稳固的习惯化觅药形成后, S-R与A-O联结系统转换缺陷可能与纹状体神经通路和皮层-纹状体的调控有关.3、调控行为策略改变的纹状体局部环路构成DS的神经元90%为GABA能中型多棘神经元(medium spiny neurons, MSNs) , 且根据表达DA受体类型的不同分为表达D1DR和表达D2DR两种MSNs.D1DR激活后与兴奋性G 蛋白偶联, 通过激活AC (adenylyl cyclase) 从而引起一系列兴奋性事件.相反, D2DR与抑制性G蛋白偶联, 通过抑制AC发挥与D1DR相反的作用[40].在恒河猴成瘾研究中发现, 长时程SA训练后, 在DS中D2DR密度下调, 而D1DR密度则上调[41].此外, 人类和非人灵长类的影像学研究显示, 可卡因的反复暴露导致DS 脑区D2DR表达水平均显着下降[42].临床研究也发现, 与健康被试相比, 可卡因成瘾者注射安非他明后, 纹状体内D2DR (而非D1DR) 的激活程度明显下降[43].由此可见, D1DR表达的上调、D2DR的下调可能是介导成瘾行为形成的关键.然而, 也有研究发现, 向DLS脑区注射D1或D2受体拮抗剂均能阻断习惯化觅药行为[3,29].上述结果间的不一致提示, 单一脑区或者递质受体水平的研究只能提供有限数据, 并且, DA释放量、DA受体表达水平与MSNs活化状态间的关系也不明确.因此, 细胞特异性和神经环路特异性的脑功能研究将能更清晰地解释习惯化觅药行为的机制.与DA受体间发挥相反作用不同, D1DR的MSNs与D2DR 的MSNs在DS调控觅药行为的机制更为复杂[44].D1DR的MSNs, 其神经纤维直接投射至基底神经节外侧核, 包括内侧苍白球和/或黑质网状部形成直接通路;D2DR的MSNs, 其神经纤维先投射至外侧苍白球, 再间接投射至基底神经节外侧核, 形成间接通路[45].直接通路与间接通路可在行为调控中发挥协同或拮抗作用, 间接通路可通过制衡直接通路的运动兴奋作用, 来抑制无意识运动.例如;阻断直接通路的神经投射, 而非间接通路, 能够抑制习惯化行为的形成[6].此外, 最新研究还显示, 两条通路所参与介导的行为策略也不相同:激活D1DR的MSNs利于行为任务的快速获得, 选择性强化有效侧压杆, 且对结果(奖赏) 伴随行为几率的变化敏感, 表明此时行为是A-O模式;而激活D2DR的MSNs 会弱化压杆行为的获得, 对有效侧与无效侧压杆操作缺乏选择性, 且对结果(奖赏) 伴随行为几率的变化不敏感, 表明此时行为是S-R模式[7].提示:直接通路可能参与介导目标导向策略行为的调节;间接通路则倾向调控习惯化反应策略.许多研究还发现, 除了单一通路调节习惯化行为, 直接通路与间接通路也能在同一行为中发挥协同作用[46].利用离体电生理技术检测发现, 习惯化行为的形成与直接通路和间接通路的激活均相关.在习惯化形成中, DLS脑区的两种MSNs的爆发式放电(burst firing) 均显着增加, 说明两条通路均被激活.此外, 该研究进一步发现直接通路和间接通路被激活的启动时间存在先后顺序, 直接通路先于间接通路[6].由此可见, 直接通路和间接通路可能存在对目标导向和习惯化策略的选择性调节, 并以单一主导或协同的方式参与调控习惯化行为.更重要地, 与上述一般的或自然奖赏(食物或蔗糖) 习惯化行为不同, 药物成瘾习惯化往往具有行为策略转换不灵活的特征, 即使面临价值严重贬值, 其行为策略也很难向A-O转换.因此, 在成瘾习惯化行为形成过程中, 负责介导目标导向策略的MSNs通路可能在FR1阶段被激活, 以完成A-O模式的觅药行为, 而随着RI阶段的训练, S-R 模式行为逐渐占主导地位, 负责介导习惯化策略的MSNs通路被活化, 此时介导目标导向策略的MSNs通路的活性会被抑制, 并失去恢复主导行为的能力.4、皮层-纹状体环路双向调控策略转换DMS与DLS分别接受皮层不同亚区的谷氨酸能投射来调控行为.动物和人类研究均表明, DMS与PFC的交互作用主要调控目标导向性行为, 而DLS与感觉运动皮层的交互作用主要调控习惯化行为.两条通路既相对独立又相互影响[47].在食物作为奖赏物的研究中, 大鼠PFC的OFC受损会导致大鼠的目标导向性行为向习惯化行为转换受损[5], 习惯化觅药行为中目标导向与习惯导向行为的失衡可能与OFC的投射功能受损有关.大量实验表明, 可卡因戒断的SA大鼠, 长期用药导致PFC脑区突触传递效能减弱, 突触密度和树突分支数目降低[48];同时, 影像学研究显示, 药物成瘾者OFC、前扣带回等脑区的功能活动度显着降低[49].同样的, 在人类被试研究中也发现了相同的现象.可卡因滥用者的前额叶灰质和白质密度均显着减少[49], 酒精成瘾者的前额叶突触密度也表现出了明显的降低[50].并且, 可卡因长期用药个体OFC中葡萄糖代谢水平表现出了明显下降, 活动性也相应表现出显着减弱, 而该区域在用药早期极度活跃[51].因此, 长期用药会导致PFC及OFC等脑区在结构和功能上均受到损伤.研究还发现, 损毁内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC) 能促进大鼠可卡因SA行为的获得, 并且会使大鼠对获得奖赏物几率的变化不敏感[52].提示, m PFC损伤可能导致对目标导向行为的控制能力减弱, 使得大鼠表现出习惯化觅药的行为特征.皮层-纹状体环路的突触可塑性改变也与习惯化觅药行为特征关系密切.据报道, 长期安非他明用药大鼠的DMS中树突棘密度减少, 而DLS中树突棘密度增加[53].提示, 长期用药导致DMS、DLS突触结构异常.最新研究还发现, 长期酒精暴露会降低OFC-DMS环路的神经兴奋性.并且, 对于酒精依赖的习惯化小鼠, 增加其OFC-DMS的环路活性还能够恢复对目标导向性系统的控制[28].此外, 激活纹状体直接通路对皮层的作用是兴奋性增强, 而激活间接通路对皮层的作用则是抑制性的[54].而且, 纹状体内不同类型神经元(包括D1DR和D2DR) 可以通过突触强度(LTP 或LTD) 调节其对于皮层输入的反应性.例如, 一个特异的皮层神经输入, 对于D1DR的去抑制神经元是LTP, 而对于D2DR抑制性神经元则是LTD[8].最新的报道也表明, 直接通路参与调控目标导向系统, 而间接通路负责控制习惯化系统[7].由此我们推测, 长期用药可能导致控制目标导向系统的皮层-纹状体突触传递效能减弱, 同时控制习惯化系统的皮层-纹状体突触传递效能增强, 使得习惯化策略行为占主导地位, 目标导向性策略行为受到抑制, 行为策略转换能力受损, 即使面临负性后果也坚持觅药及用药.上述推测也得到了部分验证, 慢性酒精处理表现出习惯化行为的小鼠, 其OFC与DMS的直接通路间的活动性被选择性降低[28].5、杏仁核-纹状体环路的功能转移调控习惯化用药杏仁核作为调控情绪的关键脑区, 对DLS的间接调控同样影响习惯化觅药行为[55].临床脑影像学数据显示, 药物线索暴露会诱发成瘾者Amy脑区的异常激活[56].近期研究表明, Amy的亚区BLA和CeA分别对大鼠可卡因习惯化觅药形成过程中的A-O 和S-R联结系统发挥关键作用.并且, 虽然BLA与CeA均没有直接投向DLS的投射, 但它们可能通过不同的环路机制调控DLS[1,9].用GABA受体激动剂抑制BLA活性, 能够显着降低动物早期的觅药行为;多巴胺受体拮抗剂α-flupenthixol抑制aDLS或对侧分别抑制BLA及aDLS的功能连接, 均会阻断可卡因二级强化训练中、晚期觅药行为, 同时还能阻断建立良好的习惯化觅药行为[9].此外, 有研究表明BLA-NAc的兴奋性神经投射对目标导向的可卡因觅药行为具有调控作用[33].电生理数据也显示, BLA对NAc投射的激活可以调控aDLS的MSNs的活动[57].并且, 在习惯化觅药行为形成过程中, NAc与DLS的作用并不是孤立存在的, 而是通过纹状体-黑质-纹状体(striato-nigro-striatal, SNS) 环路形成功能连接, 此环路包括从NAc投射至中脑黑质(substantia nigra, SN) 、SN再投射回DLS[26].因此, BLA可能通过SNS环路从而与DLS建立兴奋性投射参与调控习惯化觅药行为的获得.Lingawi等[55]报道了CeA介导习惯化行为, 双侧损毁CeA 前部或者损毁CeA与DLS间的连接, 能够阻断蔗糖习惯化行为的获得.最新研究显示, 与BLA对习惯化觅药行为影响不同, 双侧损毁CeA或对侧抑制CeA和aDLS的功能连接, 对可卡因习惯化训练早期的觅药行为并没有影响, 但显着降低了建立习惯化觅药行为的可能性[9].此外, 伴随习惯化行为的形成, DLS内DA水平显着增加, 提示传至DLS的DA能投射是调节DLS内DA释放水平的关键.并且, SN除了作为SNS的关键组成部分与DLS建立DA能间接投射以外, 还能与DLS建立直接的DA能投射, 且SN-DLS通路接受来自CeA的谷氨酸能投射的调控[58].因此, 可以推测CeA-SN-DLS神经通路可能参与并介导了习惯化觅药行为的建立及维持.同时, BLA和CeA通过协同作用介导了习惯化觅药行为中NAc向DLS功能的迁移.6、结语目标导向行为与习惯化行为策略转换缺陷是习惯化觅药用药行为形成的主要原因, 同时也是强迫性用药行为产生的基础.本文从习惯化觅药用药行为的本质出发, 讨论目标导向与习惯化系统失衡的神经环路基础, 不仅涉及PFC对负责目标导向系统的脑区DMS控制功能的减弱, 而且探讨了DLS特异神经元类型及其介导的直接通路和间接通路对行为策略的选择性调控.更进一步讨论了皮层-纹状体环路对突触可塑性改变的双向调控, 即增强习惯化系统功能的同时减弱目标导向系统功能, 使行为策略的转换能力受损.此外, 本文强调了作为情绪调控脑区杏仁核在习惯化中的亚区的功能迁移.由于神经系统对行为的调控多以神经网络的方式实现, 所以单一脑区或递质受体水平的研究只能提供有限证据, 因此脑环路水平的研究能更准确地揭示药物成瘾的脑机制.但是, 以往关于纹状体、皮层或杏仁核在习惯化觅药中作用的研究多为静态实验, 而神经网络对行为的调控是动态过程.因此, 应用动态的成像技术和新兴的光遗传等技术, 追踪特异性神经网络的变化过程, 能更真实地揭示与药物成瘾发生相关联的脑环路的功能异常.。