抗结核药物

[应用]
高效、低毒、治疗结核病首选。 对早期轻结核或预防用药可单独应用， 规范化治疗时必须联合用药。
缺点:单用易产生耐药性 常与其它药合用（耐药性↓疗效↑不良反应↓）
பைடு நூலகம்
[不良反应]
1. 神经系统 周围N炎：四肢麻木、震颤、烧灼感、针刺样疼痛
（促VB6排泄，用维生素B6防治）。 CNS兴奋症状：兴奋、惊厥、精神失常
艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散 我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战
詹姆斯·纳希微（ James Nachtwey）用5 个月的时间游历了7个TB肆 虐最为严重的国家和地区， 拍摄并记录这场古老瘟疫带 给人类的新灾难。
TB的两种变体—多重 耐药性结核病（MDR-TB） 与极端耐药性结核病 （XDR-TB）的出现与蔓 延，使人类再次回到“TB 的前抗生素时代”，但世人 对这种潜在的全球性流行病 威胁却茫然无知。
联合应用2种或2种以上抗结核药物以保证 疗效和防止产生耐药性，减少毒副作用 ③适量： ④规律：切忌遗漏和中断 ⑤全程：
一般均需服药一年以上方可停药，目前我 国主要采用短期强化治疗，由医生全程督导， 疗程一般在6-8个月。
联合用药具体方案
1.长疗程法（18个月） ① 初始：较强药物联合治疗6~9个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性。
（细胞内，脑脊液）。
机制：
进入吞噬细胞内，转化成吡嗪酸→杀菌 对静止期缓慢生长的结核菌有杀灭作用 在酸性环境下抗菌增强。
吡嗪酰胺
应用： 主要用于非典型的分支杆菌和结核病的复治。 宜与其它第一线药合用，有明显协同作用。 单用易产生抗药性，无交叉抗药性。
不良反应： 高剂量、长疗程肝脏毒性（>3g）。 抑制尿酸盐排泄，可诱发痛风。
抑制细菌细 胞壁合成
干扰结核 菌代谢
抑制RNA 合成
抑制结核菌 蛋白质合成
多种机制 共存或机 制未明
环丝胺酸 乙硫异烟胺
对氨水杨 酸钠
利福平
链霉素 卷曲霉素 紫霉素
异烟肼 乙胺丁醇
异烟肼（isoniazid）,雷米封
[药动学]
1. 口服吸收快而完全，严重病人可i.m或i.v 2. 分布：广泛、穿透力强---
利福定、利福喷汀
抗菌谱和利福平相同 对结核杆菌作用比利福平强，与其它抗结核药
有协同作用 对革兰氏阳性和阴性菌有较强作用 利福喷汀每周给药两次，不良反应少 疗效需进一步研究总结
乙胺丁醇
优点：毒性小，抗药性产生慢。 抗菌作用：
1）繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌 2）对链霉素、INH耐药的结核仍有效。 3）细胞内、外均有抗菌作用。
分型：人型、牛型、鼠型、非洲型 •该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其致病性与菌体成分有关 。引起的疾病都呈慢性，并伴有肉芽肿。
灭菌方法：加热或紫外线，高压蒸汽（120℃）30min
结核病在人群中的传播
传染源:排菌病人 （主要是痰检阳性菌）
传播途径:飞沫传播
易感人群：婴幼儿、老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使 用者、慢性疾病患者、糖尿病患者，以及生活贫穷、居 住拥挤、营养不良人群，新移民，尘肺和与传染性肺结 核患者密切接触者。
结核分枝杆菌
Mycobacterium tuberculosis
肺结核
淋巴结结核
肾结核
骨结核
结核性脑膜炎
“十痨九死”
结核分枝杆菌
结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌。可侵 犯全身各器官，以肺结核最为多见。
多形态 抵抗力强（对外界环境抵抗力强，生存能力强） 生长缓慢 无运动性（寄生在未激活的巨噬细胞内，自我复制） 抗酸性（抗酸染色法） 结构复杂
各种检查
• 一般检查：血常规，观察白细胞与红细胞数量，血沉 速度
• 病原体检查：痰检、分离培养、特异性核酸检测 • 免疫学检测：结核菌素皮试（PPD）、血清分析 • 影像学诊断：X射线、CT • 内镜检查：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、腹腔
镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学和病理学 诊断 • 活体组织检查：对不排菌的肺结核以及与外界不相通 的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、脾等，可 通过活体组织来进行病原学和病理学诊断
渗入脑脊液 胸水、腹水 关节腔 干酪化 纤维化病灶 渗入细胞内作用于其中的结核杆菌
3. 肝内乙酰化代谢，分快、慢两型；
快乙酰化型：肝中乙酰化酶多、代谢快、 原型药少，主要经肾排泄， 中国人占50%。
慢乙酰化型：缺少乙酰化酶、t1/2延长、显效慢， 中国人占26%.
■每天用药，二型的疗效、毒性无差异； ■间歇用药快型疗效差，慢型毒性大。
② 巩固疗效：继续用药至少一年，可联合用 药或间歇疗法（2次/w）。
2.短程疗法（6个月）
为强效疗法——适于初治 一线药 三联或四联 异烟肼 + 利福平 4个月（可间歇疗法）
2个月
优点： 1、疗效好，复发率低 ； 2、患者顺 应性好，康复早 ；3、毒性反应轻
思考题
1.第一线和第二线抗结核药各有什么特点？ 2.常用的一线和二线抗结核药有哪些？ 3.异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作
利福平
是链丝菌中提取的利福霉素的衍生物， 为广谱抗生素，抗结核菌突出。
[抗菌作用]
（1）抗结核：作用强大，与异烟肼类似，杀 菌。渗透性好，杀细胞内外结核菌，治疗各种 结核病，单用易耐药，常合用乙胺丁醇、异烟 肼。
（2）抗麻风杆菌：快速杀菌，近期疗效好， 与氨苯砜合用，作用协同。
（3）广谱抗菌 球菌：金葡菌、链球菌、肺炎、脑膜炎球菌 杆菌：大肠、变形、流感杆菌等 衣原体：沙眼衣原体
[应用] （1）治疗各种结核病 （2）治疗麻风病 （3）用于耐药金葡菌感染 （4）滴眼，眼部感染
[不良反应]
1.胃肠道反应
2.肝肾功能损害（肝病或与异烟肼合用时易发生）： 出现黄疸等
3.“流感综合征”：与剂量大小和间隔时间有关
4. 其他：肝药酶诱导剂：加速皮质激素、雌激素、 双香豆素的代谢。
动物致畸作用：孕妇禁用。
应用：与利福平或INH等合用于抗结核， 单用也产生耐药性。
• 不良反应：球后视神经炎（视力模糊、视野缩 小、红绿色盲）。
链霉素
仅有抑菌作用，作用仅次于异烟肼和利福平， 穿透力弱。
与其它抗结核药合用于浸润性肺结核、粟粒 性结核等。
易产生抗药性，严重的耳毒性。
吡嗪酰胺
体内过程：口服易吸收，分布广，穿透力强
抗结核病药
抗结核病药分类
（一）根据疗效、不良反应和病人耐受性分类 一线药
异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 疗效好、毒性小、病人易耐受，是常规应用的首选药。
氨硫脲 环丝氨酸
卷曲霉素 卡那霉素
二线药 对氨水杨酸
乙硫异烟胺
疗效较差、毒性大、对一线药耐药时才选
（二）根据作用机制分类
按机制分类
（癫痫、嗜酒、精神病者慎用）。
2. 肝毒性：快代谢型患者及老年人多见 （可能因代谢物乙酰化异烟肼的肝毒性所致） -----转氨酶↑。
3．过敏：皮疹、药热。
[药物间相互作用] 1.抑制肝药酶； 2.饮酒或与利福平合用——→肝毒性增加； 3.与肾上腺皮质激素合用——→血药浓度降低； 与肼屈嗪合用——→血药浓度增加。
[机制] 抑制DNA依赖性的RNA聚合酶，影响 mRNA合成。
[药动学]
① 口服吸收好，食物、对氨基水杨酸影响吸收
② 分布广泛，渗透性好，进入各种病灶及细胞 内（纤维空洞、痰液、胸腹腔，脑脊液）。
③ 肝内乙酰化代谢，经胆汁（为主，有利治 疗胆道感染）、肾排泄。药物呈砖红色，使粪 便、尿、泪、痰呈橘红色等。
血行播散性肺结核
多由原发性肺结核 发展而来，成人则更多 见继发于肺或肺外结核 病灶溃破到血管引起;起 病急,有全身毒血症状。 在人体免疫力较强，小 量结核菌分批进入肺部 时，则形成亚急性或慢 性血行播散性肺结核。
浸润性肺结核
（再次感染，病灶新老并存，多形态病灶）
最常见的成人继发性肺结核，病变部位 在肺尖或肺上叶。结核球和干酪性肺炎属 于此型。最初为炎症浸润，中心有干酪坏 死，周围有渗出性周围炎，因机体免疫力 和变态反应，细菌数量和毒力不同，所致 病变范围、病理改变、病变表现与发展各 异。
层排列包绕，形成结核结节；结核性肉芽肿；
3.干酪样坏死：恶化的表现，死灶可多年不变，菌
量少，较稳定，但免疫力低时，可重新活动。
特点：破坏修复同时进行，三种变化多同时存 在，可相互转化，吸收愈合慢，多反复恶化， 播散。
临床表现
一．症状(20%的活动性肺结核病人可以无症状或仅有 轻微症状),典型者 全身症状：发热(低热)、疲乏、消瘦、盗汗等。 呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困 难。 二．体征 取决于病变性质、部位、病变范围、病程长短、病 情严重程度的不同而可有不同的体征。
结核病的分型
1、原发型肺结 核
2、血行播散型 肺结核
3、浸润型肺 结核
5、其他肺外 结核
4、慢性纤维 空洞型 肺结核
6、结核型胸膜炎
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原发型肺结核（初次感染）
多发生在上叶 底部、中叶（肺门 ）或下叶上部,引起 淋巴管炎和淋巴结 炎，可发生干酪性 坏死，多见于儿童 及边远山区农村初 次进入城市的成人 ，预后较好。
结核病再度流行的主要原因
艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升 多药抗药性(multiple drug resistance)
----使治疗效果大大降低 抗结核治疗的延误或不充分
艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素 —常人的30倍
全球三分之一艾滋病的死亡 -----合并结核病
我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病 的病例报道
抗结核药物
Antituberculosis Drugs
药理学教研室 贾杰
学习目标
1.掌握抗结核药的应用原则；掌握异烟肼、利 福平、乙胺丁醇的药理作用、临床应用及不 良反应。
2.熟悉第一线和第二线抗结核药的作用特点。
3.了解新一代抗结核药。
销声匿迹的白色幽灵 —结核又卷土重来
卫生部公布了全国肺结核疫情现状,我国 结核病年发病人数约130万,占全球发病的 14.3%,位居全球第2位,是全球22个结核病流行 严重的国家之一,同时也是全球27个耐多药结核 病流行严重的国家之一,结核病被列为我国重大 传染病之一。
结核性胸膜炎
• 青少年多见，机体处于高敏状态。
肺外结核
• 骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠 结核、皮肤结核、生殖器官结核等。
并发症
肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺 不张和肺源性心脏病等； 结核性脑膜炎可并发脑疝、癫痫等； 结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等； 肠结核可并发肠粘连、肠梗阻及肠出血等； 生殖系统结核可并发不孕、不育等。
[抗菌作用]
1. 对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大杀灭作用， 是治疗活动性结核的首选药。 2. 对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用。 3. 低浓度抑菌、高浓度杀菌，用于各型结核病。
异烟肼（isoniazid）,雷米封
[机制]尚未完全阐明
抑制分枝菌酸合成酶，影响分支菌酸形成
（结核杆菌独有，故对其它菌无效）。
临床表现
三、特殊表现
(一)变态反应性表现:亦称结核风湿性,多见于 青少年女性,临床表现类似风湿热,如多发性关 节痛及关节炎伴皮肤损害、低热,但水杨酸制 剂治疗无效。
(二)无反应性结核病:亦称结核性败血症,是一 种严重网状内皮系统结核病。
(三)少见实验室表现:可表现为贫血,粒细胞减 少或三系减少,类白血病反应,肝功能损害,电 解质异常等。
对氨水杨酸
抑菌作用和穿透力均弱，多不单用。 不易或很慢产生耐药性。 机制：影响叶酸代谢，类似磺胺。 应用： 与链霉素，INH等合用，增强疗效， 延缓抗药性产生。 与RFP不宜同时服用。 不良反应：胃肠反应、过敏反应。毒性小，但发生
率高。
抗结核病药的用药原则
①早期：一旦确诊立即用药 ②联用：
浸润型肺结核
干
酪
结
性
核
肺
球
炎
慢性纤维空洞型肺结核
继发性肺结核的晚期类型。一般不易 完全治愈，也是结核病的主要传染源。多 为发现过迟或治疗不当。结核菌产生耐药 而持续排菌，空洞长期不能闭合，空洞壁 逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化。长期反 复发展可合并肺气肿、慢性肺源性心脏病 等。
慢性纤维空洞型肺结核
传染性：化疗2周细菌负荷即减至原有菌量的5%。
发病率：人体感染结核菌后不一定发病，当抵抗力降低 或细胞介导的变态反应增高时，才可能引起临床发病。 若 能及时诊断，并予合理治疗，大多可获临床痊愈。
病理改变
1.渗出型病变：组织充血、水肿、坏死液化，形成
新的细菌养殖场；
2.增生型病变：由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成