白鲜皮药理作用的研究进展

DOI ：10.3969/j.issn.1672-7878.2012.02-004网络出版时间：2012-04-2008:31
网络出版地址：/kcms/detail/32.1726.R.20120420.0831.004.html
白鲜皮药理作用的研究进展*1
张明发*2，沈雅琴
上海美优制药有限公司，上海201422
【摘要】白鲜皮具有清热燥湿、祛风解毒等功效，主治湿热疮毒、黄水淋漓、湿疹、风疹、疥癣疮癞、风湿热痹、黄
疸尿赤。

综述了白鲜皮近20年来在抗菌、抗肿瘤、抗炎与抗变态反应、抗溃疡、抗冠状动脉粥样硬化、保护肝脏和
神经等药理作用以及白鲜皮中活性成分——白鲜碱、梣皮酮（fraxinellone ）和黄柏酮研究进展。

【关键词】白鲜皮；白鲜碱；梣皮酮；黄柏酮；药理作用
【中图分类号】R 93【文献标志码】A 【文章编号】1672-7878(2012)02-095-005
Research Advances on Pharmacology of Dictamni Cortex *1
ZHANG Ming-fa *2，SHEN Ya-qin
Shanghai Meiyou Pharmaceutical Co.，Ltd ，Shanghai 201422，China
ABSTRACT Dictamni Cortex has the curative effects on clearing heat,eliminating dampness,dispelling pathogenic
wind and detoxication.It was primarily used on treating damp-heat abscess,yellow water dripping,eczema,urtication,
scabies sores toad,rheumatic attack syndrome,and jaundice with red urine.This article has reviewed its not only the
pharmacological effects of its anti-bacterial ，anti-tumor ，anti-inflammation ，anti-allergic reaction ，anti-ulcer and anti-ath-
erosclerosis as well as protecting liver and nerve ，but also the research progress on its active components:dictamnine,
obacunone and fraxinellone in recent 20years.
KEY WORDS Dictamni Cortex ；dictamnine 、obacunone 、fraxinellone ；pharmacological effects
[Anti Infect Pharm ，2012，9(2):095~099]
白鲜皮系芸香科白鲜属植物白鲜(Dictamnus dasycarpus Turcz.)的干燥根皮。

《中国药典》二部（2010版）白鲜皮项下认为白鲜皮属苦，寒；归脾、胃、膀胱经。

具有清热燥湿，祛风解毒功能。

用于湿热疮毒，黄水淋漓，湿疹，风疹，疥癣疮癞，风湿热痹，黄疸尿赤。

笔者对白鲜皮在抗菌、抗肿瘤、抗炎与抗变态反应、抗溃疡、抗冠状动脉粥样硬化、保护肝脏和神经等药理作用以及白鲜皮中活性成分（白鲜碱、梣皮酮和黄柏酮）研究进展作一综述。

1抗炎及抗变态反应1.1抗非特异性炎症按小鼠体质量分别给小鼠灌服相当于白鲜皮4g 和12g 生药/kg 的75%乙醇的提取物，能显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀厚度，4h 的平均抑制率分别为36.9%和30.9%以及角叉菜胶致小鼠足跖肿胀厚度达6h 以上，4h 平均抑制率分别为24.4%
和29.2%；也可抑制乙酸提高小鼠腹腔毛细血管通透性[1]。

与1992年王蓉等报道白鲜皮水提物抑制二甲苯致小鼠耳肿和蛋清致小鼠足跖肿胀的抗炎作用[2]相一致。

白鲜皮的主要活性成分分布在95%乙醇洗脱部位[3-4]。

降低炎症组织（卵清蛋白致大鼠足趾炎症）中组胺和5-羟色胺含量是白鲜皮抗急性炎症的机制之一[5]。

郭毅斌等[6]从白鲜皮中分离得到的DPR-2化合物具有与内毒素（即脂多糖）结合活性（即中和作用），阻滞内毒素与把关受体-4结合。

在大于8mg/
L 的DPR-2浓度时能显著抑制内毒素诱导巨噬细
胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6，因此
抑制炎性细胞因子释放也是白鲜皮的抗炎机制之一。

Kim JH 等2009年报道[7]梣皮酮（fraxinellone ）是白鲜皮的抗炎活性成分，通过负性调节巨噬细胞中IKK(I κB 激酶)和ERK1/2（细胞外信号调节激酶1/2）磷酸化，对抗脂多糖诱生核因子-κB 而下调诱
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张明发，等.白鲜皮药理作用的研究进展·
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生型一氧化氮合酶和环氧化酶-2的mRNA 和蛋白表达。

从而抑制炎症介质生物合成，产生抗炎作用。

还发现病毒成分双链RNA 通过激活把关受体-3，促进信号转导子和转录激活子1/3（STAT1/3）
表达和激活c-Jun 氨基末端激酶(JNK)，诱导脑内前炎症介质形成，产生病毒性神经炎。

而梣皮酮可通过阻断JNK-STAT1/3信号转导通路，抑制病毒双链RNA 诱导鼠小神经胶质细胞表达诱导型一氧化氮合酶，产生抗病毒性神经炎作用[8]。

在腹腔注射肾上腺素、冰水浸泡的大鼠急性微循环障碍的血管炎症模型中，模型组大鼠血清中内皮素-1、p-选择素、血管内皮生长因子表达异常增加，而一氧化氮表达异常减少。

经用白鲜皮的95%乙醇提取物给大鼠灌服（相当于2.5~10g 生药/kg ），上调被异常减少的一氧化氮的表达，下调被异常升高的内皮素-1、血管内皮生长因子（1种血管通透性因子）、p-选择素（1种黏附分子）的表达，从而削弱炎症介质对血管及周围组织伤害，显示提取物保护血管内皮功能的作用[9]。

1.2抗变态反应性炎症如在半抗原三硝基氯苯或颗粒抗原羊红细胞攻击前灌服白鲜皮水提物100和200mg/kg ，均不抑制此2种引起的迟发型变态反应。

但如在攻击当天每间隔5h 连续灌服给药4次，均能抑制三硝基氯苯致小鼠接触性皮炎（耳肿）和绵羊红细胞致小鼠足跖肿胀，2种剂量组的抑制率均在50%左右。

表明白鲜皮对Ⅳ型超敏反应的诱导相即效应T-细胞的形成无影响，主要是抑制效应相即致敏T-淋巴细胞释放细胞因子及以后的炎症过程[2]。

进一步研究发现白鲜皮水提物在抑制2，4-二硝基氯苯所致的变态反应性接触性皮炎（耳肿）的同时，明显减少二硝基氯苯升高的末梢血白细胞总数和白介素-4水平，提高二硝基氯苯下降的可溶性白介素-2受体和γ-干扰素水平。

因此白鲜皮可能是通过激活辅助性T1-细胞分泌白介素-2和γ-干扰素、抑制辅助性T2-细胞分泌白介素-4以及前述的非特异性抗炎作用产生抗细胞免疫性变态反应[10]。

可是Chang J 等报道[11]从白鲜皮水提物中分离得到2种酚苷，即：2-甲氧基-4-乙酰基苯酚1-O -α-吡喃鼠李糖-(1''→6')-β-吡喃葡萄糖苷和2-甲氧基-4-(8-羟乙基)-苯酚1-O -α-吡喃鼠李糖-(1''→6')-β-吡喃葡萄糖苷，在1μmol/L 时均抑制离体小鼠脾脏T-淋巴细胞增殖。

白鲜皮水提物对体液免疫也有抑制作用，即对小鼠抗绵羊红细胞抗体产生抑制作用，表现为抗体产生细胞数（脾脏空斑形成细胞数）及血清溶血素抗体含量减少，但不影响绵羊红细胞免疫小鼠的脾体质量和脾指数[2]。

2皮肤药理作用
皮肤感染及变态反应性皮肤病在皮肤科中为最常见的疾病。

而白鲜皮能成为中医皮肤科使用率极高的中药之一，与其抗炎、抗变态反应（见上一章节）和抗菌等药理作用密切相关。

曾有报道，白鲜皮水浸剂（1∶4）对堇色毛癣菌、同心性毛癣菌、许兰毛癣菌、奥杜盎小芽胞癣菌、铁锈色小芽胞癣菌、羊毛状小芽胞癣菌、腹股沟表皮癣菌、红色表皮癣菌、考夫曼-沃夫表皮癣菌、着色芽生菌、星状奴卡菌等皮肤真菌均有不同程度的抑菌作用。

白鲜皮75%乙醇提取物对红色毛癣菌的最低抑菌浓度（MIC ）为1∶256，对石膏样毛癣菌、絮状表皮癣菌的MIC 均为1∶128，对犬小孢子菌及新型隐球菌的MIC 为1∶64，对白色假丝酵母菌、桔青霉菌的MIC 为1∶32，显示出广谱抗真菌作用[12-13]。

白鲜皮水煎剂对浅部真菌红色毛癣菌、紫色毛癣
菌、羊皮状小孢子菌、许兰毛癣菌、絮状表皮癣菌、断发毛癣菌、石膏样小孢子菌和石膏样毛癣菌的MIC 分别为50，50，150，200，200，250，400和＞500mg 生药/mL [14]；对白色假丝酵母菌的MIC 为31mg 生药/mL [15]；对近年来新发现的致病真菌马拉色菌属（Mal-assezia ）的MIC 80为1.96mg 生药/mL [16]；对金葡菌的MIC 为8mg 生药/mL [15]。

白鲜碱（dictamine ）是白鲜皮的抗菌活性成分之一，抑制啤酒酵母突变型GL7和威克海姆原藻的MIC 80分别为0.125和0.05mg/mL 。

其作用靶点不在组成真菌细胞膜的甾醇生物合成途径上，可能是干扰了DNA 的正常合成，导致染色体在G 2期至M 期重复复制以至于不能完成正常细胞周期，从而抑制真菌生长甚至导致其死亡[17-18]；另外，白鲜碱也有抗白色假丝酵母菌的活性，与氟康唑联用产生协同抗菌作用[19]。

白鲜皮也是中医治疗白癜风的常用药材，其水提物在0.1mg/mL 浓度培养4d 可刺激黑素细胞增殖，细胞数增加59.4%[20]；但其70%乙醇提取物在2.5mg 生药/mL 浓度培养3d ，不影响黑素细胞黏附和迁移[21]。

3%浓度的促透剂（肉豆蔻酸异丙酯）对离体小鼠皮肤吸收复方中药乳膏中的白鲜碱和梣皮酮有促进作用，促透倍数分别为1.24和1.73倍[22]。

3抗癌作用
白鲜皮醚提取物或乙酸乙酯提取物在0.01mg
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生药/mL 时都能抑制约50%人肺腺癌A-549细胞生长[23]，证实了以前白鲜皮非极性溶剂提取物具有抗癌作用的报告。

白鲜碱、胡芦巴碱（trigonelline ）和梣皮酮是其抗癌活性成分，胡芦巴碱在不影响增殖的浓度（2.5~40μmol/L ）时能抑制大鼠腹水型肝癌AH109A 细胞的侵袭能力[24]。

白鲜皮中分离得到的新成分dasycarpusid A （白鲜皮苷-A ）也有较强的抑制人肺腺癌A-549细胞生长作用，10μmol/L 的增殖抑制率为88.8%[11]。

白鲜皮所含的黄柏酮（obacu-none ）本身虽无抗癌作用，但它能增强微管抑制剂类抗癌药（如长春新碱、长春碱和紫杉醇）对L1210癌细胞、药物敏感性KB-3-1癌细胞和多药耐药性KB-V1癌细胞的细胞毒作用；但对阿霉素、顺铂和5-氟尿嘧啶等抗癌药的细胞毒性无明显增强作用[25]。

但2011年Chidambara MKN 等报道[26]黄柏酮能抑制人胰腺癌Panc-28细胞增殖，在50和100μmol/L 浓度的黄柏酮激活启动子半胱天冬酶-9和效应子半胱天冬酶-3，促进细胞色素C 释放到胞液，上调前凋亡蛋白Bax 和肿瘤抑制蛋白p53表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，也下调前炎症介质（如核因子-κB 和环氧化酶-2）表达，并使胰腺癌细胞内表面的磷脂酰丝氨酸易位到外表面，从而引起癌细胞凋亡。

黄柏酮及其葡萄糖苷抑制人结肠癌SW480细胞增殖的IC 50（半抑制浓度）分别为97和109.7μmol/L ，其主要通过促进细胞色素C 释放到胞液，激活内在性细胞凋亡通路，活化半胱天冬酶-3和下调bcl-2/bax 基因转录比值，还可通过激活p21，使癌细胞周期滞留在G 2/M 期，诱导癌细胞凋亡[27]。

白鲜皮粗多糖能增强非特异性免疫作用，显著提高小鼠胸腺、脾脏体质量，增强网状内皮系统对血流炭粒的廓清能力。

在给予白鲜皮粗多糖200mg/kg 灌服时能明显对抗环磷酰胺致小鼠白细胞总数和脾脏体质量减少，不影响环磷酰胺减少骨髓中的有核细胞数，推测白鲜皮粗多糖升高外周血白细胞数作用可能是通过促进脾脏间质细胞的增生，发挥代偿性髓外造血功能所致[28]。

4消化系统药理作用白鲜皮提取物具有良好的抗溃疡作用，给小鼠灌服相当于4和12g 生药/kg 的75%乙醇提取物，可抑制吲哚美辛-乙醇性胃溃疡的形成，抑制率分别为43.9%和55.4%，对盐酸性胃溃疡形成的抑制率分别为24.6%和44.6%，对水浸应激性胃溃疡形成的抑制率更高，分别为58.1%和85.8%[29]。

黄柏酮能以群体感应依赖方式抑制肠出血型大肠杆菌Ⅲ型分泌系统表达、生物被膜形成和细胞-细胞间交流，有望对抗肠出血型大肠杆菌感染性腹泻[30]。

白鲜皮也有利胆作用，给大鼠十二指肠内注射相当于2.4g 生药/kg 的75%乙醇提取物，促进麻醉大鼠胆汁持续分泌1.5h [31]。

白鲜皮水提物对CCl 4所致的肝细胞毒作用无改善作用，表明水提取物无肝细胞膜保护作用。

与抗炎抗变态反应一节所述相同，白鲜皮水提物（100和200mg/kg ）只有在效应期给小鼠灌胃给药能改善三硝基氯苯所致的小鼠迟发型变态反应性肝损伤，使升高的ATL 和AST 水平显著降低。

体外细胞培养试验发现[32]用白鲜皮水提物处理已被三硝基氯苯致变态反应性肝损伤小鼠的肝细胞，并不影响肝非实质细胞杀伤肝细胞，但用白鲜皮水提物处理已被三硝基氯苯致变态反应性肝损伤小鼠的肝非实质细胞，则白鲜皮水提物(10－7~10－4g 生药/mL)可抑制肝非实质细胞促进肝细胞释放ALT 。

该作者认为白鲜皮水提物是通过抑制肝损伤时肝非实质细胞中浸润的T-淋巴细胞的功能，不是影响T-淋巴细胞的活化增殖过程，改善迟发型变态反应性肝损伤。

Sun Y 等2009年报道[33]梣皮酮是白鲜皮的保肝有效成分，其机理：主要是减轻刀豆蛋白A 引起的小鼠T-细胞依赖性肝炎（显著降低ALT 、前炎性细胞因子等水平）；梣皮酮是通过内在性凋亡（损伤线粒体跨膜电位、降低Bcl-2/Bax 比值，增加线粒体中的细胞色素C 释放），以及外在性凋亡（增强Fas 表达和半胱天冬酶-8活性，剪切Bid 并下调抗凋亡抑制性蛋
白表达）2个途径选择性促进刀豆蛋白A 激活的外周血CD4+T 细胞凋亡（不促进未激活的T-细胞凋亡），可望治疗T-细胞依赖性肝炎。

因梣皮酮的溶解度低，口服吸收差，其混悬液的口服生物利用度仅为5%，抗CCl 4急性肝损伤作用有限。

冉启琼等[34]通过筛选发现20%羟丙基-β-环糊精可使梣皮酮的溶解度提高155倍，生物利用度达到23%，提高了3.5倍，使CCl 4升高的小鼠ALT 活性下降59%，而其混悬液仅下降20%；然而白鲜皮引发肝炎也有报道，如，韩
国学者Jang JS 报道[35]4例白鲜皮煎剂引起中毒性黄疸性肝炎，停药后1月内肝损伤恢复，在此报道前，英国学者McRae CA 等报道[36]白鲜皮引起6例肝炎。

提示：大剂量服用白鲜皮或提取物可致肝脏损伤。

5血液循环系统药理作用
Wang H 等报道[37]白鲜皮醇提物中存在有β2-肾
上腺素受体激动剂。

Yu SM 等曾报道[86]白鲜皮中
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的梣皮酮和白鲜碱均能松弛大鼠主动脉，在高钾溶液中这2种活性成分均能抑制Ca 2+引起大鼠胸主动脉环收缩，IC 50分别为25和15μmol/L ；其机制研究发现梣皮酮是选择性电压依赖性Ca 2+通道阻滞
剂，而白鲜碱是通过抑制Ca 2＋内流（电压依赖性和受
体操纵性Ca 2+通道）引起血管扩张。

白鲜碱也能刺激环磷酸腺苷依赖性囊性纤维变性跨膜电导调节因子（CFTR ）的Cl －转运[39]，推测白鲜碱可能是β2-肾上腺素受体激动剂。

载脂蛋白E 基因（ApoE-/-）敲除小鼠灌服相当于生药0.8，1.6和3.2g 生药/kg 白鲜皮水提物均可使小鼠动脉粥样硬化早期病变面积小于对照组，可使血清丙二醛含量降低、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性增高，但不影响血清脂质含量。

白鲜皮水提物还能延长Cu 2+介导的人血清低密度脂蛋白氧化滞留时间和达峰时间。

推测白鲜皮可能是通过对抗脂蛋白氧化的机制显著抑制ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化早期病变形成[40]。

黄柏酮可能是其活性成分之一，为TGR5（G 蛋白偶联的胆汁酸受体-1）激动剂，有抗肥胖和抗高血糖作用[41]。

给小鼠连续3d 灌服相当于5和10g 生药/kg 白鲜皮醇提物，可缩短出血时间和凝血时间、减少出血量，但不影响二磷酸腺苷诱导血小板凝聚。

由于白鲜皮能降低乙酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性升高，研究认为[42]白鲜皮是通过促进血液凝固过程和降低毛细血管通透性产生止血作用，该作者在研究中给大鼠连续3d 灌服75%乙醇提取物相当于2.4和8g 生药/kg ，并未见到止血作用，而大剂量组凝血时间轻度延长（延长21.2%），对凝血酶原时间和部分凝血活酶时间均无明显影响。

对电刺激大鼠颈动脉的血栓形成时间有轻度延长作用，大剂量组延长率为38.3%[43]，而体外实验发现白鲜皮水提物有弱抗凝血酶作用[44]。

6神经保护作用从白鲜皮甲醇提取物中分离出具有神经保护作用的活性成分，它们是白鲜二醇-A （dictamdiol A ），dictamusine 和柠檬苦素类化合物——柠檬苦素(limonin)、梣皮酮、黄柏酮和calodendrotide 。

6种活性成分在0.1μmol/L 时均能对抗谷氨酸对原代培养的大鼠大脑皮层细胞的神经毒作用[45-46]。

Jeong GS 等[47]从白鲜皮乙醇提取物中分离出具有神经保护作用的4种活性成分，即：黄柏酮、梣皮酮、白鲜碱和haplopine 。

黄柏酮在100~150μmol/L 时能保护小鼠海马HT22细胞免遭谷氨酸的神经毒损伤，机制研究发现是通过促进p38丝裂原激活的蛋白激酶磷酸化，并诱导血红素加氧酶-1表达，提高海马细胞对谷氨酸性氧化损伤的耐受性。

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(收稿日期：2011-12-08修回日期：2011-12-20)
（责任编辑：丁龙其）
ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗感染药学2012June;9(2)
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