艾拉莫德联合来氟米特治疗中、重度老年活动性类风湿性关节炎的效果观察

艾拉莫德联合来氟米特治疗中、重度老年活动性类风湿性关节
炎的效果观察
戴璐; 宋欣丽; 邱肖明; 张文婷; 施尧; 廉养杰
【期刊名称】《《实用临床医药杂志》》
【年(卷),期】2019(023)003
【总页数】5页(P73-77)
【关键词】活动性类风湿性关节炎; 老年; 艾拉莫德; 来氟米特; 炎症反应; 骨吸收; 类风湿活动指数
【作者】戴璐; 宋欣丽; 邱肖明; 张文婷; 施尧; 廉养杰
【作者单位】陕西省西安市第五医院骨质疏松科陕西西安 710082; 陕西省韩城市人民医院骨科陕西渭南 715400
【正文语种】中文
【中图分类】R593.22
类风湿性关节炎(RA)属于慢性侵蚀性关节炎，好发于手、腕、足等小关节部位，临床主要表现为病变部位非特异性炎症及关节肿胀，发病多具有对称性，病情易反复。

活动期RA病情进展迅速，严重时可累及相应肩、肘等大关节，晚期可引发关节畸变及脱位，甚至导致严重的关节障碍[1-2] 。

RA发病与滑膜组织中多种免疫细胞紊乱存在明显的关系，炎症细胞因子大量分泌是机体呈现炎症反应状态、引发关节软骨细胞和骨质损伤的关键因素。

醋氯芬酸是治疗RA的基础性非甾体抗炎药
物。

来氟米特属于异唑类免疫调节剂，具有较强的抗增殖活动的功效。

艾拉莫德除具有抗炎功效外，还可抑制免疫反应，促进关节损伤修复。

本研究在非甾体抗炎药物应用基础上，探讨联合服用来氟米特及艾拉莫德对老年中、重度RA患者细胞因子、骨代谢的影响，现报告如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年6月—2017年12月西安市第五医院骨质疏松科收治的活动性RA
老年患者108例，均符合美国风湿病学(ACR)对中、重度RA的界定标准: 肿胀及
触痛关节均≥4个，血清C反应蛋白>5 mg/L, 红细胞沉降率>28 mm/h, 类风湿
活动指数(DAS 28)≥3.2分，病情活动度达到中、重度[3]。

采用计算机随机数字法将患者分为2组，每组54例。

对照组男21例，女33例; 年龄60～88岁，平均(72.58±8.61)岁; 病程1.5～8.0年，平均(5.52±2.85)年; 欧洲抗风湿联盟制定的改良DAS (3变量)(DAS 28-3)评分4.52～7.66分，平均(6.38±0.82)分; 中等活动性(DAS 28-3评分>3.2～5.1分) 12例，高等活动性(DAS 28-3评分>5.1分) 42例。

观察组男18例，女36例; 年龄60～85岁，平均(72.43±8.69)岁; 病程1.5～7.0年，平均(5.59±2.80)年; DAS 28-3评分4.46～7.61分，平均(6.41±0.80)分; 中
等活动性10例，高等活动性44例。

2组患者性别、年龄、病程、DAS 28-3评分及活动性分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准: 符合活动性RA诊断
标准; 年龄≥60岁; 无药物过敏史; 神志清醒，可配合治疗; 本人或家属知情。

排除
标准: 合并肝脏损害及乙型、丙型肝炎血清学指标阳性者; 合并活动性胃肠疾病者; 合并肾功能不全者; 存在免疫缺陷或未控制的感染性疾病者; 存在骨髓发育不良者; DAS 28-3评分≤3.2分者。

1.2 治疗方法
入选者均接受常规的消炎止痛(醋氯芬酸)、补钙(钙尔奇)及保护胃黏膜(奥美拉唑)
等对症治疗。

对照组在常规治疗基础上服用来氟米特片(苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20000550)治疗，前3 d服用20 mg/次, 2次/d, 此后1次/d。

观察组在对照组基础上加服艾拉莫德片(先声药业有限公司，国药准字H20110084), 早、晚饭后服用, 25 mg/次, 2次/d。

2组患者均持续用药3个月。

1.3 观察指标
① 比较2组治疗前后DAS 28-3评分、关节肿胀数、压痛数、关节晨僵时间; ②
测定并比较2组治疗前后血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、可溶性髓样细胞触发受体-1(sTREM-1)、红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)、1型胶原氨基末端肽(NTX-1)、β-胶原降解产物(β-CTX)、总I型胶原氨基端延长肽(TPINP)及25羟维生素
D[25(OH)D]; ③ 比较2组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效评价
疗效评价分为明显改善、改善、无效3个等级。

明显改善: 临床症状、体征明显好转，相关指标改善超过75%; 改善: 临床症状、体征有所好转，相关指标改善超过30%; 无效: 临床症状、体征未发生改变，甚至存在恶化趋势。

以明显改善+改善计算总有效率。

1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0软件进行数据处理。

DAS 28-3评分、关节功能指标及血清指标等计量资料以表示，组内、组间对比采用t检验; 计数资料以[n(%)]表示，比较采用
卡方检验。

P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 2组患者治疗前后DAS 28-3评分及关节功能指标变化比较
治疗前, 2组DAS 28-3评分、关节肿胀个数、关节压痛个数及关节晨僵时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗后, 2组DAS 28-3评分显著降低，关节肿胀个
数和关节压痛个数显著减少，关节晨僵时间显著缩短，且观察组DAS 28-3评分
及关节功能指标显著优于对照组(P<0.05)。

见表1。

2.2 2组血清炎症因子变化比较
治疗前, 2组血清TNF-α、sTREM-1、ESR及RF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗后, 2组4项血清炎症因子水平均显著下降，且观察组下降程度较对照组更为显著(P<0.05)。

见表2。

表1 2组患者治疗前后DAS 28-3评分及关节功能指标变化比较组别时点DAS 28-3评分/分关节肿胀数/个关节压痛数/个关节晨僵时间/min对照组(n=54)治疗前6.18±1.968.51±2.4411.42±4.66133.25±12.06治疗后
2.41±0.52*1.92±0.36*
3.52±0.34*48.71±5.18*观察组(n=54)治疗前
6.15±2.028.32±2.5112.06±4.25133.08±12.36治疗后
1.17±0.44*#0.85±0.25*#
2.01±0.22*#29.94±4.67*#
与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表2 2组血清炎症指标变化比较组别时点TNF-α/(ng/L)sTREM-
1/(ng/L)ESR/(mm/h)RF/(U/mL)对照组(n=54)治疗前
142.43±38.55288.46±109.2162.19±13.62875.38±45.34治疗后
87.61±32.05*161.33±85.35*33.72±10.07*406.51±32.64*观察组(n=54)治疗前144.22±35.79291.06±108.3162.73±13.25882.03±43.95治疗后
65.56±33.26*#74.62±22.09*#21.01±10.22*#242.55±28.64*#
TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; sTREM-1: 可溶性髓样细胞触发受体-1; ESR: 红细胞沉降率; RF: 类风湿因子。

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 2组骨代谢水平对比
治疗前, 2组骨代谢指标NTX-1、β-CTX、25(OH)D及TPINP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗后, 2组骨代谢指标25(OH)D及TPINP表达水平显著
增加, NTX-1、β-CTX表达显著减少，且观察组4项骨代谢指标改变较对照组更为显著(P<0.05)。

见表3。

表3 2组骨代谢指标变化水平比较组别时点NTX-1/(ng/mL)β-
CTX/(pg/mL)25(OH)D/(ng/mL)TPINP/(ng/mL)对照组(n=54)治疗前
26.08±8.560.96±0.3812.07±3.3228.31±5.36治疗后
18.75±5.32*0.71±0.18*14.98±3.55*36.47±6.42*观察组(n=54)治疗前
26.01±6.720.99±0.3312.13±3.2528.53±5.29治疗后
11.17±3.95*#0.42±0.12*#19.05±3.86*#42.35±7.01*#
NTX-1: 1型胶原氨基末端肽; β-CTX: β-胶原降解产物; TPINP: 总I型胶原氨基端
延长肽; 25(OH)D: 25羟维生素D。

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.4 2组疗效对比
治疗后，观察组明显改善39例，改善12例，无效3例，临床总有效率为
94.44%; 对照组明显改善28例，改善15例，无效11例，总有效率为79.63%。

观察组总有效率显著低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组不良反应比较
2组均未出现严重的不良反应。

对照组发生恶心呕吐2例，轻度转氨酶升高1例(采用护肝片后恢复正常)，口腔溃疡1例; 观察组发生恶心呕吐2例，头晕头痛1例。

2组不良反应发生例数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论
大量研究[4-5]认为, RA发病与机体滑膜组织中免疫细胞功能紊乱具有明显相关性，如细胞数目大量异常增殖会引发T淋巴细胞和B淋细胞浸润，导致白介素6(IL-6)、白介素-23(IL-23)等促炎因子大量分泌，导致机体出现炎症反应，造成关节软骨细胞及骨破坏，临床表现为关节疼痛、畸形，甚至残疾。

2012年美国风湿病协会
(ACR)[6]、2014年欧洲风湿病防治联合会(EULAR)[7]均明确提出, RA治疗目标主要是控制临床症状及体征，预防关节结构损伤，保持正常的机体功能及社会角色，以及最大限度地提高患者远期生活质量。

醋氯芬酸主要通过抑制环氧合酶-1(COX-1)活性，减少前列腺素的合成，降低神经元Na+通道活性，从而降低患者对痛觉的感知; 同时，其可通过抑制蛋白多糖酶的合成及释放，降低关节软骨细胞和基质的进一步损伤，发挥抗感染、镇痛的功效。

艾拉莫德是2011年中国食品药品监督管理局批准可用于治疗RA的药物，可抑制单核细胞合成释放白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)，同时还可通过选择性地抑制
环氧合酶-2(COX-2)活性而降低炎症组织中前列腺素和缓激肽的合成。

此外，该药物还可调节RA患者体内B淋巴细胞对免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)
的表达，促进成骨细胞分化，刺激骨构建，显著缓解活动性RA患者症状。

口服型来氟米特为免疫抑制剂，主要作用于细胞分裂周期中的G1早期，可通过抑制肝脏及肠道进行转化，抑制二氢乳清酸脱氧酶活性，减少机体T细胞的增殖，发挥抑
制嘧啶合成、阻断DNA合成、抑制机体免疫功能的作用，从而达到缓解RA患者临床症状，降低关节骨膜损伤，改善关节功能。

本研究在非甾体抗炎药物治疗基础上，选择来氟米特与艾拉莫德联合治疗老年活动期RA，结果显示观察组患者DAS 28-3评分显著降低，关节肿胀个数和关节压痛个数显著减少，关节晨僵时间显著缩短。

同时，观察组血清TNF-α、sTREM-1、ESR及RF水平下降更为显著，临床总有效率显著提高，提示与醋氯芬酸联合来氟米特联合使用相比，加服艾拉莫德可更好地发挥抵抗RA患者炎症反应的协同功效。

髓样细胞触发受体-1(TREM-1)是主要表达于巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表
面的免疫球蛋白受体，主要包括胞外区、跨膜区和胞浆内短尾3个部分，其中胞
外区在血清中以可溶性单体形成存在，即sTREM-1，后者为无跨膜结构的分泌性
蛋白，由TREM-1降解或TREM-1 mRNA剪接变异翻译或TREM-1胞外区脱落
而成。

早期研究[8-9]显示, sTREM-1与脓毒血症发生、发展具有一定相关性，可
激发机体炎症反应，在感染性疾病诊疗及病情预测方面具有一定的应用价值。

研究[10-11]发现，某些自身免疫性疾病患者体内TREM-1及sTREM-1表达亦有增加，提示其与RA发病具有相关性。

吴志明等[12]指出, RA患者血清sTREM-1水平参与疾病发生及活动过程，活动期患者表达水平明显高于稳定期者。

刘自金等[13]研究显示，活动期RA患者sTREM-1水平与反映疾病活动性的ESR、CRP水平呈正相关性，进一步表明其参与RA发病及活动过程，可作为疾病诊断及预后评价的良好指标。

骨破坏是RA病情进展中造成机体功能障碍的主要原因，主要是成骨受抑制与破骨加强。

研究[14-17]显示, RA患者炎症部位骨质的矿化能力下降，成骨细胞功能受到严重影响，导致骨重建推迟延缓，最终导致疾病反复发作，甚至导致患者残疾。

研究[18-20]显示, NTX-1 与CRP水平呈正相关，提示其可作为判断RA患者活动性的指标。

本研究中，观察组血清25(OH)D及TPINP表达水平显著增加，提示
艾拉莫德与来氟米特联合使用可更好地促进病变关节部位的骨形成，而作为反映骨吸收与转移指标的NTX-1、β-CTX表达显著减少，表明二者联合使用具有更好的
拮抗RA骨破坏的作用。

综上所述，在常规非甾体抗炎药物治疗基础上，联合艾拉莫德、来氟米特治疗老年活动期RA可更好地发挥抗感染、调节免疫功能的协同功效，且安全性较高。

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