二烯丙基二硫对D-氨基半乳糖脂多糖所致小鼠急性肝损伤的保护作用

毒理学杂志2021 年4 月第35 卷第 2 期J Toxicol April 2021 Vol. 35 No. 2• 135.
中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：1002-3127(2021)02-0135-05 •实验石开究•
二烯丙基二硫对D-氨基半乳糖/脂多糖所致小鼠急性肝
损伤的保护作用
安晓敏\凯赛尔•托呼提1,张翠丽1,刘仲2
(1.山东大学公共卫生学院毒理与营养学系，山东济南250012;
2.山东省济南市疾病预防控制中心，山东济南250012)
【摘要】目的研究二烯丙基二硫（diallyl disulfide, DADS )对D-氨基半乳糖/脂多糖（D-galactosamine/ lipopolysaccharide，D-gal/LP S)诱导的小鼠急性肝损伤是否有保护作用。

方法S P F级雄性IC R小鼠72只，随机分为6组：对照组，DADS对照组，D-gal/LP S模型组和DADS低、中、高剂量干预组（DADS + D-gal/L P S)，每组12只。

D A D S对照组、DADS低、中、高剂量干预组小鼠分别灌胃给予不同剂量的D A D S(80、20、40和80 m g/k g.b w)，给予DADS 1h后，
D A D S干预组和D-g a l/L P S模型组小鼠腹腔注射D-g a l( 500 m g/k g*b w)/L P S(10 (J i g/k g*b w)，8 h后称量小鼠体重，取血并
分离血清，检测血清丙氨酸转氨酶（alan in e a m in o tran sfe ra se，A L T)、天冬氨酸转氨酶（asp a rta te a m in o tra n sfe ra se, A S T)、乳 酸脱氢酶（la c tate d e h y d ro g e n a se, L D H)活力和总胆红素（total b iliru b in，T B i l)的水平；取出肝脏，称重并计算肝脏系数；将 肝左叶制作石蜡切片，通过苏木素-伊红（H E)染色对肝进行组织病理学检查。

结果与对照组相比，D A D S对照组无明显异常，各组小鼠的肝脏系数差异无统计学意义；D-g a l/L P S模型组小鼠的存活率为92%，血清A L T、A S T、T b i l和L D H水 平明显升高（/><0. 05) , H E染色显示肝小叶出现大面积的出血性坏死，同时可见嗜酸性小体，表明肝细胞发生凋亡。

与 0別1/1^5模型组相比，20、40和80〇^1^4〜的0人05干预组小鼠存活率均为100%;人1^，51'活力和1^1含量均明显降低（P<0. 05)，其中给予80 m g/k g.b w的D A D S 干预后A L T、A S T、T b il 和LD H分别降低了88. 5%、84. 2%、35. 3%和77. 2%;
H E染色示肝脏出血性坏死区域明显减少，仅20m g/k g.b w的D A D S干预组有局部肝细胞坏死灶，40和80m g/k g.b w的
D A D S干预组已无明显肝细胞坏死。

结论D A D S对D-g a l/L P S诱导的急性肝损伤有明显的保护作用。

【关键词】二烯丙基二硫；急性肝损伤；D-氨基半乳糖；脂多糖
Protective effect of diallyl disulfide on acute liver injury induced by
D-galactosamine/lipopolysaccharide
AN Xiao-min1,KAISAIER Tuohuti',ZHANG Cui-li',LIU Zhong2
(1. School of Toxicology and Nutrition,College of Public Health,Shandong University,Jinan Shandong 250012, China；
2. Jinan center for Disease Control and prevention,Jinan Shandong 250012, China)
【Abstract】Objective T o stu d y w hether d iallyl d isu lfid e(D A D S)h as p ro tectiv e effect on a cu te liv e r in jury in d u ced by D-g alacto sam in e( D-g a l)/lip o p o ly s a c c h a r id e( L P S)in m ice. Methods Seventy-tw o S P F-g r a d e m ale IC R m ice w ere ran dom ly d iv id e d into six g r o u p s：control g ro u p, D A D S con trol g ro u p, D-g a l/L P S m odel g ro u p, D A D S lo w, m edium and high d o se intervention gro u p( D A D S+D- g a l/L P S), 12 m ice in each gro u p. M ice in D A D S control g ro u p, D A D S lo w, m edium and high d o se intervention grou p w ere given d ifferen t d o se s o f D A D S (80,20, 40and 80m g/k g • b w) by gav age resp e c tiv ely. A fter one hour o f D A D S a d m in istra tio n, m ice in D A D S low, m edium an d high d o se intervention group and m ice in D-g a l/L P S m odel group w ere in trap erito n eally in jected with D-G A L(500m g/k g*b w)/ L P S(10fx g/k g• b w) and w eigh ed eigh t h ours later. Blood w as co lle c te d and seru m w as s e p a r a t e d, and the le v e ls o f seru m alan in e am in o tran sferase ( A L T) , a sp a rta te am in o tran sferase(A S T), la ctate d eh y d ro g e n ase(L D H)and total b iliru b in(T B i l)w ere d ete c ted. Th e liv e r w as w e ig h e d, and c a lc u la te d the liv e r ratio. The left lobe o f liv er w as m ad e into paraffin s e c tio n s, and the liver w as e x am in e d by H E stain in g. Results C om p ared with the control g ro u p, there w as no o b v io u s ab n orm ality in D A D S control grou p. T h ere w as no sig n ifican t d iffe ren ce in liver co efficien t am on g d ifferen t gro u p s. T h e su rv iv al rate o f m ice in D-g a l/L P S m odel group w as 92%, and the le v e ls o f A L T, A S T, T b il and L D H in seru m w ere sig n ifican tly in c re a se d(P<0.05).H E stain in g show ed m assiv e h em orrh agic n ec ro sis o f liv e r lo b u le s and
基金项目：山东省重点研发计划（2017G S F18181)
作者简介：安晓敏，本科生在读，研究方向：肝脏毒理学。

通讯作者：张翠丽，博士，副教授，研究方向：肝脏毒理学的机制及干预研究。

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eosinophilic body (indicating hepatocyte apoptosis). C o m p a r e d with D-g a l/L P S m o d e l group, the survival rate of 20, 40 and 80 m g/k g*b w D A D S intervention group w a s100%；A L T,A S T activity and Tbil content decreased significantly (P<0. 05) ,a m o n g which A L T,A S T,Tbil a n d L D H decreased by 88. 5%T84.2%,35.3%and 77.2%in 80m g/k g*b w intervention group, respectively. H&E staining s h o w e d that the area of hepatic hemorrhagic necrosis w a s obviously r e d u c e d,only 20 m g/k g*b w D A D S intervention group had local hepatocyte necrosis focus, a n d the 40and 80m g/k g • b w D A D S intervention groups had no obvious hepatocyte necrosis. Conclusion D A D S has obvious proteclive effect on acute liver injury induced by D-gal/LPS.
【Key words】Diallyl disulfide; Acute liver injury；D-galactosamine；Lipopolysaccharide
暴发性肝衰竭（fulminant hepatic failure,FHF)，也 称急性肝衰竭，是指患者无慢性肝病史而突然出现大量肝细胞坏死、肝功能明显异常目前，肝移植是F H F的最有效的治疗方法，但由于供体器官不足以及需要免疫抑制剂治疗，导致F H F预后差，死亡率高[2]。

因此，寻找低毒高效的干预剂进行早期干预减少FHF 的发生具有极为重要的意义。

大蒜自古以来就被用作民间药物，进一步研究发现，大蒜中的有机硫化合物是其主要功效成分，而二烯 丙基二硫（diallyl disulfide,DADS)是重要的有机硫化合物之一，已被证实具有抗氧化、抗感染、降血脂和调甘肝药物代谢酶等多种生物学作用|34。

本课题组前期发表的综述中详细介绍了DADS对肝损伤保护作用的研究进展，表明DADS对乙醇、四氯化碳、对乙酰氨基酚和氯仿引起的肝损伤均具有保护效果，但DADS 是否能预防FLF，目前未见报道(5]。

D-氨基半乳糖(D-galactosamine,D-gal)是一种公认的肝毒剂，通过抑制m R N A翻译而导致肝坏死；脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)，可刺激枯否细胞，促进炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-«和内细胞介素-6的释 放，从而导致肝坏死，因此D-g a l与L P S联合给予小鼠诱发急性肝损伤是公认的可以模拟人类F L F的动物模型[6_7]。

本研究使用D-gal/L P S建立急性肝损伤模型，通过比较各组小鼠存活率、肝脏系数、血清生化指标和肝组织病理学改变评价DADS拮抗D-gal/L P S诱 导的急性肝损伤的效果，为D AD S是否能用于F H F的 干预研究提供科学依据。

1材料与方法
1.1 材料 DADS和L P S，购自美国Sigma-Aldrich公 司；D-gal，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；丙 氧酸转氣酶（alanine aminotransferase,ALT)、天冬氣酸转氧酶（aspartate aminotransferase,AST)、乳酸脱氧酶(lactate dehydrogenase,LDH )和总胆红素（total l>ilimlin,TBil)检测试剂盒均购自美康生物科技股份有限公司。

1.2 动物 72只丨C R健康雄性小鼠，S P F级，体重 22~24g，由济南朋悦实验动物繁育有限公司提供，动 物合格证号：SCXK(鲁）2019-0003。

实验动物词养在
屏障环境中，词养环境：温度22 ~ 24冗，湿度40% ~ 70%，12 h昼夜交替。

小鼠适应性喂养5 d后，随机分 为对照组，D A D S对照组，D-gal/L P S模型组和DADS 低、中、高剂量干预组，每组12只。

隔夜禁食后，DADS 对照组小鼠和DADS低、中、高剂量干预组小鼠分别经灌胃给予不同剂量的DADS(80、20、40和80 mg八g.bw), 灌胃体积为10 ml/kg.bw;对照组和D-gal/L P S模型组 小鼠灌胃给予等体积的溶剂玉米油；给予DADS1h 后，D-gal/L P S模型组和DADS各干预组小鼠均腹腔注射（10 ml/kg，bw)给予 D-gal 和 LPS 的混合液（D-gal 500 mg/kg-bw+LPS 10 |xg/kg-bw)181，对照组和DADS 对照组同时腹腔注射给予等体积的生理盐水，密切观察各组小鼠的一般状况。

给予D-gal/L P S后8 h,称量 小鼠体重，取血后处死小鼠，快速取出肝组织，称重，切 取肝左叶于4%甲醛溶液中固定，剩余肝组织-80 t冻 存备用。

本实验获得了山东大学公共卫生学院伦理委员会的批准。

1.3肝脏系数的测定取出完整肝组织，称重，计算 各组小鼠的肝脏系数（肝脏系数=肝重/小鼠体重x 100%)。

1.4 血清生化指标的测定小鼠取血后静置30 min，1 000 g离心10 min,分离血清，用Counter AU480全自 动生化分析仪（美国Beckman Coulter公司）测定血清中ALT、A ST和LD H的活力以及T B il的含量。

1.5肝组织病理学分析小鼠肝左叶于4%甲醛溶 液中固定48 h,梯度酒精脱水、石蜡包埋后制成4 pm 的石蜡切片；苏木素-伊红（H E)染色后，日本 01ympUSDP74显微镜下观察肝组织病理学变化。

1.6统计学方法使用SPSS 21.0软件进行数据分析。

数值变量用单因素方差分析进行组间比较，并进 行L SD两两比较；分类变量用Fisher确切概率法进行
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组间比较。

认为P<0. 05时差异有统计学意义。

2结果
2. 1各组小鼠的一般状况及存活率对照组与DADS对照组小鼠外观和一般状况良好，正常活动与进食，被毛干燥有光泽；D-gal/L P S模型组小鼠活动明显减少，对外界刺激反应迟钝，在7 h死亡丨只，8 h存 活率为92%;DADS干预组小鼠一般状况较好，活动与 进食较对照组减少，低、中和高剂量干预组均无小鼠死亡。

2.2 各组小鼠肝大体观察和肝脏系数的比较各组小鼠肝大小无明显差异。

对照组小鼠肝色泽鲜红、表 面光滑、柔软；与对照组相比，DADS对照组小鼠的肝外观无明显变化；D-gal/L P S模型组小鼠的肝整体呈现暗红色，DADS低、中和高剂量干预组小鼠的肝脏颜色加深程度均明显减轻，高剂量组肝颜色与对照组已无明显变化。

各组小鼠肝外观见图丨。

各组小鼠处死前体重、肝重和肝脏系数差异均无统计学意义（P>0.05)，见表 1。

藝.蠣
对照组D A D S对照组I>Gal/LPS模型组
4^
表1各组小鼠体重、肝重和肝脏系数的比较U±s,n=12)组别处死前体重（g)肝重（g)肝脏系数（％)
对照组27. 8±1. 8 1.64±0. 070. 060±0. 004
D A D S对照组28.9±1. 1 1.79±0. 120.062 ±0.004
D-gal/L P S模型组28. 3±1_ 2 1.73±0. 110. 061 ±0. 003
D A D S低剂量干预组28. 1±1.0 1.66±0. 060. 060±0. 002
D A D S中剂量干预组28. 1±1. 6 1.66±0. 080. 058±0. 005
D A D S高剂量干预组28. 1±1.4 1.67±0. 080. 060±0. 004
2.3 各组小鼠血清生化指标的比较与对照组相比，
D A D S对照组小鼠的血清生化标志水平差异均无统计学意义（P>0. 05)，D-g a l/L P S处理明显增加了小鼠血清中ALT、A ST、LD H的活力和T b il的含量（P<0. 05),与D-g a l/L P S模型组相比，DADS低剂量干预组ALT、AST、Tbil 和 LDH水平分别下降了69. 3%、63. 8%、37. 2%和 61. 8%(P<0. 05)，DADS 中剂量干预组ALT、AST、Tbil和 LDH水平分别下降了62. 2%、62. 5%、40. 9%和49. 5% (P< 0•05 ) ,D A D S高剂量干预组的ALT、AST、Tbil 和 LDH 水平分别下降了 88. 5%、84. 2%、
35. 3%和 77. 2% (P< 0•05 )。

因此，80 mg/kg .hw的
D AD S的干预效果最好，见表2。

2.4 各组小鼠肝组织病理学改变比较对照组小鼠肝小叶结构正常，肝细胞排列紧密规则，肝细胞结构完整；DADS对照组小鼠肝组织结构未出现明显异常改变；D-g a l/L P S模型组小鼠肝小叶出现大面积出血及肝细胞坏死，同时可见明显的嗜酸性小体，表明肝细胞发生凋亡；D A D S低剂量干预组仍可见局部的出血性坏死和肝细胞坏死灶，偶见嗜酸性小体；D A D S中和高 剂量干预组已无明显肝细胞坏死灶。

各组小鼠代表性的肝组织H E染色结果见图2。

D A D S低剂量组D A D S中剂量组D A D S髙剂量组
图1各组小鼠的肝外观
表2各组小鼠血清A L T、A S T、T b i l和L D H的比较（U s)
组别A L T (U/L)A S T (U/L)Tbil (>imol/L)L D H (U/L)
对照组38. 86±3. 3296. 88±4. 690.83±0. 70595. 00±9. 90
D A D S对照组51.00±6.08135. 71±4. 90 1.63±0. 37678. 33±11.00
D-gal/L P S模型组4040. 43±72. 80*3566. 14±66. 40_ 3.01±1.25*9721. 43± 104. 64* D A D S低剂量干预组1239. 25±4.06#1290. 13±39. 81# 1.89±0. 45 *#3712. 50±63. 65# D A D S中剂量干预组1526. 00±42. 45#1336. 13±35. 11* 1.78±0. 68.*4908. 75±70. 63* D A D S高剂量干预组465.38±26.91#567. 63±24. 98# 1.94±0. 58，#2216. 25±47. 52*注：与对照组比较，•/"<〇.05;与D-gal/L P S模型组比较，■><0. 05 ;;■=12。

3讨论
D-g a l和L P S联合应用建立的急性肝损伤模型，能很好地模拟临床F H F的病理改变，是筛选FH F保护 剂的经典动物模型，因此本研究选用500 rng/kg*b w的 D-g a l和10 (xg/kg‘b w的L P S联合应用建立小鼠急性肝损伤模型，评价D A D S对D-gal/L P S急性肝损伤的保护效果，为D A D S作为F H F的保护剂提供理论依据m。

本研究结果表明，在使用D-gal/L P S诱导肝损伤前提前给予DADS进行干预可明显改善小鼠的一般状况，抑制了 D-gal/L P S导致的血清中ALT、A ST、T b il和 LD H水平的增加，拮抗了 D-gal/L P S引起的肝出血、肝
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对照组 DADS对照组 D-gal/LPS模型组
DADS低剂量组 DADS中剂量组 DADS高剂量组
图2各组小鼠H E染色结果（x200)
细胞坏死及凋亡的发生。

脏器系数是毒理学实验中的常用指标，其中肝脏
系数是最常用的脏器系数之一，肝脏系数的增大或减
少可反应肝水肿、充血或萎缩。

例如，对乙酰氨基酚和
四氯化碳引起的急性肝损伤中肝细胞发生了明显的水肿，肝脏系数分别增加了 40%和30%，但D-gal/L P S诱 导的肝损伤并没有引起体重、肝重及肝脏系数的明显改变，结合病理学结果，说明D-gal/L P S与对乙酰氨基酚、四氯化碳诱导的急性肝损伤机制不同[8~。

ALT、A S T和L D H是反应肝损伤的敏感指标，其 中A LT主要分布在肝细胞浆，A L T升高反映了肝细胞膜的损伤；A ST主要分布在肝细胞线粒体中，它的升高提示肝细胞损伤到了细胞器的水平；L D H检测值升高提示炎症的发生[1°]。

T b il水平是监测肝损伤的重要
指标，同时是监测病情变化的良好指标["]。

本研究表明，500 mg/kg.bw 的 D-gal 和 10 jig/kg.bw的 LPS 联 用，小鼠血清中的ALT、AST、L D H的活力和T b il含量 均明显增加，其中A L T和A S T活力分别为对照组的104倍和40倍。

而王念等使用雄性昆明小鼠给予更高剂量的D-g a l和LPS(剂量分别为600 mg/kg-bw 和40 pg/kg.bw)构建急性肝损伤模型，A L T和A ST活 力分别为对照组的4. 2和3.9倍，说明雄性IC R小鼠比雄性昆明小鼠更适于构建D-g a l和L P S诱导的肝损伤模型。

本研究发现，20、40和8〇11^/1^4”的0八03预处理均明显抑制了D-gal/L P S导致的血清中ALT、AST、T b il和L D H水平的增加，其中80 mg/kg .bw DADS的干预效果最好。

说明D A D S可以抑制D-gal/ L P S对肝细胞及细胞器的损伤。

在病理方面，H E染色结果显示，D-g a l/L P S的联 合应用导致肝小叶结构严重破坏，出现大面积出血性坏死，同时可见嗜酸性小体，提示肝细胞发生了凋亡113]。

在王念等[12]的研究中，尽管A L T和A ST活力 升高不明显，但也观察到了肝细胞的灶性坏死，在李梅 等[M]用S D大鼠构建的D-gal和L P S诱导的肝损伤模型中，也发现了明显的细胞坏死。

D AD S干预后肝组织出血坏死情况及肝细胞凋亡现象明显改善，其中40 和80 mg/kg*b w的DADS干预后肝细胞排列紧密较规则，与对照组肝组织结构相似。

进一步证明了DADS 预处理可以在一定程度上减轻D-g a l/L P S引起的急性肝损伤。

综上，DADS对D-g a l/L P S诱导的急性肝损伤有明显的保护作用，这为DADS用于临床F H F的干预剂研究提供理论依据。

但DADS拮抗D-g a l/L P S诱导的肝损伤的机制尚需进一步探讨，下一步课题组将从抗氧化、抗凋亡等角度进行深人研究。

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(收稿日期：2020-06-10)
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(收稿日期：2019-12-16)。