安徽省生物医药产业技术创新链

安徽省生物医药产业技术创新链
研究报告
安徽省生物医药产业技术创新战略联盟
二零一二年
一、释义 (2)
二、前言 (3)
1、生物医药行业的国际背景 (3)
2、生物医药行业的国内背景 (4)
3、安徽省生物医药产业发展现状 (6)
三、安徽省生物医药产业技术创新链的构建 (8)
1、生物医药产业技术创新链分析 (8)
2、安徽省生物医药产业技术创新联盟成员单位情况分析 (11)
3、安徽省生物医药产业技术创新链的内容 (22)
（1）、分子生物学平台 (22)
（2）、大规模细胞培养及微生物发酵平台 (23)
（3）、分离纯化平台 (23)
（4）、中试放大平台 (24)
（5）、理化鉴定平台 (24)
（6）、药理、药代及安全性评价平台 (24)
（7）、药物临床试验平台 (25)
四、安徽省生物医药产业技术创新链的项目介绍 (25)
1、抗肿瘤领域 (26)
2、抗感染、病毒性疾病领域 (26)
3、生殖、生长缺陷、抗衰老及老年性疾病领域 (27)
4、心脑血管疾病领域 (28)
5、体细胞治疗研究领域 (28)
6、自身免疫性疾病及血液病领域 (29)
7、疫苗领域 (29)
8、糖尿病领域 (30)
在报告中，除非另有说明，下列词语具有如下意义：
本联盟、联盟、生物医药联盟指安徽省生物医药产业技术创新战略联盟安科生物、安科公司指安徽安科生物工程（集团）股份有限公司科大、中国科大学指中国科学技术大学生命科学院
安大、安徽大学指安徽大学健康科学研究院和生命科学院安医、安医大指安徽医科大学生命科学院
立方、立方生物指合肥立方生物科技有限公司
兆科、兆科药业指兆科药业（合肥）有限公司
龙科马、龙科马生物指安徽龙科马生物制药有限责任公司
天麦、天麦生物指合肥天麦生物科技发展有限公司
工大、合工大指合肥工业大学化学工程学院
二、前言
1、生物医药行业的国际背景
近年来，在生命科学研究、生物技术创新重大突破的带动和市场需求的拉动下，世界范围内一场具有划时代意义的生物科技革命和产业革命正在孕育和逐步形成。

目前，加速生物产业发展，抢占生物经济时代制高点，保障国家生物安全，已成为世界各国特别是大国经济社会发展战略的重点。

在生物技术领域，生物医药产业占全球生物技术产业结构的比重超过55%，2004年全球生物技术市场收入为546 亿美元，其中生物医药市场的收人就达到450 亿美元。

生物技术药物是新药研究发展的新宠，也是当今最活跃和发展最迅速的领域，从1982年第一个现代生物技术药物重组胰岛素上市至今，生物医药已走过约30年的历史，目前约有100多种的生物技术药物上市。

近些年来，制药业的增长速度放慢，但以基因工程产品、抗体工程产品和细胞工程产品为主要代表的生物制药产业却在加速发展。

从1998年开始，生物制药产业全球销售额连续保持增长速度15％－33％，成为发展最快的高技术产业之一，并且这种势头还将保持相当长的时间。

目前排名前100 的畅销药物中，生物技术药物所占比例2000 年仅为11%，2008年为8%。

预计，到2014 年将超过50%。

生物医药产业已成为制药业乃至整个国民经济增长中的新亮点，被普遍认为是“二十一世纪的钻石产业”。

根据著名的医药产业咨询公司IMS Health（艾美仕）的统计数据，2010年全球医药市场仍然超过了预期值，按恒定汇率计算达8746亿美元，较上年增长376亿美元，增长4.5%，而生物制药销售额增长达10%以上，远远高于传统制药业。

目前，美国从研发技术、生产工艺到市场规模，都将其他国家和地区远远地甩在后面，其市场销售额占到全球市场的一多半，从而成为这一高新技术领域的统治者。

而欧盟经过最近几年的发展，正在追赶美国，其市场份额达到约四分之一。

亚洲的日本生物制药发展相对滞后，其生物制品的种类和生产规模远不及美国，但最近几年日本政府和企业都极大地加大了该领域的投入，有了一定的后发
优势。

随着近年来新兴市场拉美地区的销售增长率首次超过亚非澳地区跃居全球第一，达14.2%，亚非澳地区以14.0%的增长率排在第二位。

发达国家医药市场增长迟缓，日本市场规模基本与2009年持平。

未来全球市场格局将随之发生巨大变化，市场正在向拉美及亚非澳新兴市场转移。

2、生物医药行业的国内背景
我国生物医药行业从上世纪80、90年代开始，起步不晚。

在20世纪80年代中期，我国就已经着手研制白介素-2（IL-2）、干扰素-α（INF-α），粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）等生物技术药物。

这几种生物制品在20世纪90年代中期获准上市，稍微落后于美国，几乎与欧洲同步。

经过几个五年计划的规划和发展，我国的原核制药水平不低。

我国在用大肠杆菌等原核表达系统生产生物技术药物方面有着比较完善的研究、开发和生产技术，从基因重组技术、大规模发酵技术到规模化蛋白质制备技术，以及生物制品质量控制和药物评价等方面，与欧美等发达国家相比，并没有太大的差距。

30年来，作为21世纪的国家战略性新兴产业和支柱产业，国家从多方面给予了高度的重视。

从2006年以来，国家先后出台了一系列的规划和政策，鼓励生物医药产业的创新和发展。

《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020）》中将生物技术、信息技术和新材料技术等列为“前沿技术”，加以重点发展支持；国家“十一五”科学技术发展规划把“优先发展生物医药产业”作为生物技术产业发展的重点。

2009年6月，国务院出台了《关于促进生物产业加快发展若干政策》，更是将生物产业的发展提高到了一个前所未有的高度。

2010年10月，国务院印发了《关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》（国发【2010】32号）提出要大力发展用于重大疾病防治的生物技术药物、新型疫苗和诊断试剂、化学药物、现代中药等创新药物大品种，提升生物医药产业水平。

2011年，国家“十二五”发展规划纲要中，将生物产业列入国家战略性新兴产业。

2012年，国务院印发《国家战略性新兴产业发展“十二五”规划》指出要提高我国新药创制能力，形成基因工程药物、新型疫苗、抗体药物、化学新药、现代中药等为代表的一批具有国际水平的新药开发平台，制药技术和装备研制水平大幅提升。

推动生物医药产业国际化。

2012年12月29日，国务院印发《生物产业发展规划》，明确了十二五期间生物产业年均增速20%以上，而且确立了生物技术药物、化学新药、重要以及高端装备等方面的未来生物产业发展的重点。

2011年，中国生物产业实现总产值近2万亿元，产业发展迈上新台阶，在国民经济社会发展中的作用日益突出。

其中，生物医药总产值累计16369.7亿元，比去年增长24.8%，解决就业2500万余人，人均创造产值6.5万元，吸纳了大量高端人才。

中国生物制药产业规模将继续保持较快增长，现在平均每年以26%的速度增加。

虽然中国生物医药行业取得了很大的成绩，但是与欧美相比，仍有很大差距，主要表现在：（1）与欧美的哺乳动物细胞表达产品占绝对优势且比例有迅速扩大趋势形成了鲜明对比的是，中国是相对简单的原核表达产品占了绝对统治地位；（2）工业化动物细胞生物制药技术的阻碍；（3）欧美出现拮抗作用为主的新生物技术药物，而中国生物医药仍以细胞因子等激动剂为主；（4）仿制能力显著不足，更遑论创新能力。

可以说中国还没有一个真正的从基因、靶标、结构、功能等所有一切都是所谓的“源头”创新生物技术药物；（5）生产规模小，低水平重复建设浪费大量资源出等。

工业化动物细胞生物制药技术已成为生物制药领域最重要的关键技术之一，预计在下一个10年或20年会有更为快速的发展，代表了国际生物制药的发展方向。

目前，工业化动物细胞生物制药技术是制约我国生物医药产业上水平、上档次的瓶颈技术和卡脖子工程。

同时，利用基因工程技术对蛋白质药物进行改造或修饰，解决大分子蛋白质
药物血液中半衰期短、给药途径单一、免疫原性和毒副反应、增强药物活性、提高药效等问题，也是近年来生物技术药物发展的趋势。

“长效蛋白质生物制剂技术的研究”一直是大分子蛋白质药物的研究热点，国际上，许多大公司纷纷开展蛋白药物长效制剂的开发研究，抢占核心技术的制高点。

当今世界生物制药行业的另一个潮流是从早期的以细胞因子类（激动剂）为主的生物技术药物开发转向分子量更大、结构更复杂、临床中特异性强、疗效显著、副作用小的治疗性抗体类（拮抗剂）药物开发，代表了以美国为首的世界生物医药行业新的方向。

3、安徽省生物医药产业发展现状
安徽省在“十一五”期间，生物医药行业保持了较快增长势头，行业效益处于较高水平，生物医药总产值年均增长16.6%，2011年生物医药领域实现增加值150.3亿元，较2010年增长25%。

经过近几年的发展，我省生物医药产业初步形成了以合肥、芜湖为主的生物医药产业群，集中了我省从事生物技术的企业总数的1/3，同时，销售收入超过亿元的企业达10家，形成了一批骨干企业。

与省内外高校、科研机构建立了较为紧密的联系，在不断提高企业自身研发能力的同时，具有了一定的技术创新能力，建成了一批企业技术创新基地，已成为全省生物技术及新医药产业集中、创新优势明显、产业集聚效应突出的经济区域，成为全市经济发展最具活力的增长点之一。

我省合肥的生物医药基地、芜湖生物药业科技园和亳州现代中药基地等在全国具有一定影响，有一批在全国有一定技术和规模优势的品种。

近10年来，我省医药产业培养出一支具有较高研究水平和开发能力的科研队伍。

地处我省的中国科技大学、中科院合肥分院及本省一批大学、研究院所和企业都在国内有一定影响，与新药创制相关的激光、纳米、信息等高新技术研究也在国内外占有一定的地位。

我省具有丰富的药用天然植物资源，资源种类已达2508种，其中药用植物2167种，占总数86.44%，为全国第六位。

目前，我省从事药物研究机构在100家左右。

其中安徽安科生物工程（集团）
股份有限公司、中国科技大学生命科学院、安徽大学、安徽医科大学、安徽中医学院、安徽立方制药集团、安徽龙科马药业有限公司、合肥兆科药业有限公司、合肥天麦生物科技发展有限公司、安徽贝克联合制药有限公司、合肥工业大学、省药物研究所、合肥医工医药有限公司、合肥申联医药科技开发有限公司等具有较强的新药研发水平。

我省从事药物研发与教学的科技人员达到千余人，其中具有硕士以上学位和高级职称的科研骨干人才400多人。

“十一五”期间有400多个品种通过申报，新药研发成果在不断攀升。

随着我省医药产业的不断发展，除原有的安徽中医学院药学院、安徽医科大学药学系外，中国科技大学、安徽大学、合肥工业大学、安徽农业大学、安徽理工大学等高等院校增设了药学及其相关专业，培养的专业人才为我省医药产业的发展做出了重要贡献。

已建立了一些专门从事医药科学研究与产品开发的科研机构，培养起一支具有较高研究水平和开发能力的科研队伍。

我省在生物技术医药研发及产业化水平上，整体在国内处于中游偏上水平。

经过“863”计划、国家和安徽省“九五”、“十五”、“十一五”科技攻关和“重大新药创制”等重大专项的资助，得到了长足的发展。

从1997年以来，注射用重组人干扰素α-2b、重组人生长激素、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、母牛分枝杆菌菌苗等老二类生物技术药品相继投产，抗精子抗体检测试剂盒和尿多酸肽注射液获国家一类新药证书取得国家药品监督管理局颁发的新药证书或生产批件；PEG化长效人生长激素、内皮细胞抑制因子、重组胰岛素、重组抗血小板溶栓素研发等已进入临床试验阶段；PEG化重组人长效干扰素α-2b、重组人白介素-12、重组人白细胞介素33、恶性肿瘤的细胞免疫治疗技术及产品、抗P185嵌合抗体及其人源化抗体药物、全人源抗肿瘤抗体药物、长效干扰素（IFN-α/Fc融合蛋白）抗病毒药物、颗粒溶解素抗结核疫苗佐剂、重组蛇毒蛋白抗血栓药物、新型透皮给药抗银屑病蛋白药物、新型胰岛素类似物等可望不久进入临床试验阶段，这些产品有望在不久进行产业化。

上述成果的取得充分体现了我省在生物医药科技水平的不断发展和提高，也反映了我省生物技术研究在国内的整体水平。

我省生物医药产业虽然自“九五”以来发展速度很快，但除了中国生物医药行业的通病外，还存在一些不足之处，主要表现：
（1）虽有一定的技术储备和创新能力，但成果转化率有待提高；
（2）现有产业结构中，低水平重复项目较多，缺乏高水平的产品；
（3）资金投入不够，融资渠道不多；
（4）在生物医药创新领域，资源与研发力量分散，缺乏支撑自主创新、市场化运作的合作服务载体，难以形成推动产业跨越式增长的合力。

（5）生物医药产业整体规模不大，产业集聚度不高。

三、安徽省生物医药产业技术创新链的构建
1、生物医药产业技术创新链分析
生物制药（biopharming）的定义是指利用生物活体来生产药物的方法。

生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。

与先进省份相比，我省生物医药产业还有很大的提升空间。

但是我省生物医药产业要想获得跨越式发展，需要进行生物医药产业化变革，打造全产业链创新模式。

全产业链模式的价值在于资源的优化配置，创造最高效率，这不仅仅是上下游的简单扩张，而是由市场来完成的资源优化配置。

产业链最早是由中粮集团提出的，中粮给出的食品行业全产业链定义如下：覆盖种植养殖、运输、仓储、生产、加工、分装和销售七大环节，而且在各产业链、七大环节之间都存在资源共享、融会贯通。

生物医药的产业链模式涉及几个关键环节，包括研发设计、原料药生产、合成药（制剂）生产，物流与营销以及品牌运作。

技术创新主要侧重于“研发设计阶段”，因而本研究项目“安徽省生物医药产业技术创新链的构建”主要围绕该阶段进行研究分析。

按照生物医药研发的规
律，生物制品的研发过程可分为上、中、下三个相对阶段：（一）上游
（1）、分子生物学操作；
（二）中游
（2）、大规模细胞培养及微生物发酵；
（3）、分离纯化；
（4）、中试放大；
（5）、理化鉴定；
（三）下游
（6）、药理、药代及安全性评价；
（7）、药物临床试验。

如图1 所示
图1：生物制品研发流程图
SFDA SFDA
申请临床申请
研究批件生产批件
分子生物学操作工程菌大规模细胞培养及微生物发酵；样品药理、药代及安全性评价；药品细胞株分离纯化；中试放大；理化鉴定；API药物临床试验。

上游中游下游
- - 10 - -
2、安徽省生物医药产业技术创新联盟成员单位情况分析
为了更好地发挥本联盟的高校、科研院所、企业的各自相对优势，组建好我省生物医药产业技术创新链的各个环节，有必要对安徽省生物医药产业技术创新联盟成员单位的情况做个分析。

联盟理事长单位——安科生物：
安科生物是我国创业板首批上市企业、国家级创新型企业（试点）和高新技术企业、国家863产业化基地。

公司建有“安徽省生物工程实验室”（省科技厅）、“安徽省生物医药工程实验室”（省发改委）、“安徽省企业技术中心”（省经信委）、“安徽省基因药物工程技术研究中心”（省科技厅）、“合肥市基因药物工程技术研究中心”（市科技局）和“博士后科研工作站”（国家人事部）等研发机构；同时设有研发中心、技术中心、基因药物工程技术中心和诊断试剂中心四个专门机构，分别负责生物医药研制、产业化开发；工艺创新；新产品合作引进等方面工作。

并按学科和研究方向设有6个部门，配备有成套的先进进口仪器设备和符合GMP要求的中间试验及产业化条件；共同构成本公司自主创新支撑体系。

公司已具备十多个国家级新药的自主研发和产业化成功经验，培养造就了一支专业化生物医药创新创业团队，在原核系统领域的生物制药研发中具有了从上游到下游的成熟和丰富的经验。

公司创新团队是安徽省首批“115”产业创新团队；拥有“115”创新团队带头人以及安徽省首批“学术与技术带头人”（含后备）5人次；享受国家和省政府特殊津贴专家4人；安徽省青年科技奖获得者5人。

公司同时聘请国内外高级专家学者多人，担任公司客座研究员和学术顾问。

形成了一支专业配置完备、年龄结构合理、工作经验丰富、创新意识较强、职业道德良好、职业资格齐全的优秀团队。

公司先后承担或完成了“国家重大新药创制”项目、“国家863”项目、“国家创新基金”项目、“国家级重点火炬计划”项目和省重大科技攻关项目等国家及地方科技计划项目数十项。

先后获得国家科技进步三等奖1次、安徽省科技进
步一等奖3次、二等奖1次、三等奖1次、安徽省政府突出贡献金质奖2次、安徽省重大科技成就奖1次等多项奖励。

目前，安科生物通过新医药研发中心和产业化基地建设项目为载体，投资3700万元新建研发基地约15000平方米，配备先进进口仪器设备，涵盖了从原核、酵母到真核细胞的所有表达系统，硬件设备投资超过1800万元。

同时，投资约1亿元新建了生物制药生产基地约8000平方米，新增原核生产线和真核生产线各若干条。

安科生物正在努力发展制约我国生物医药产业发展的瓶颈关键技术“人源化抗肿瘤抗体新药”、“工业化动物细胞生物制药技术”与“长效化蛋白质药物技术”平台，以保证企业核心技术的先进性。

2012年，安科生物研究开发费用1609万元, 研发费用占主营业务收入比达到8.8%。

安科生物的优势领域和技术特色：
（1）、分子生物学与细胞生物学研究技术；
（2）、基因工程重组蛋白质药物研究技术；
（3）、抗体药物开发及动物细胞大规模培养技术；
（4）、长效重组蛋白药物技术；
（5）、蛋白质药物分离纯化技术；
（6）、生物检测试剂盒研发及产业化；
（7）、生物制剂中试、产业化基地（粉针、水针、预充式、乳膏剂、滴眼剂、栓剂、卡式瓶等）；
（8）、生物制品质控检测技术。

联盟成员单位——中国科学技术大学：
中国科学技术大学是中国科学院所属的一所以前沿科学和高新技术为主、兼有特色管理和人文学科的综合性全国重点大学。

中国科学技术大学生命科学学院已建成国家重要的生物人才培养和科学研究基地。

拥有生物学国家一级重点学科、国家级教学示范中心、国家生命科学与
技术人才培养基地、生物学博士后流动站、安徽省生物工程中心。

长期大量承担着国家“973”、“863”以及“国家基础科学重大研究计划”等项目。

结构生物学（2001年）免疫学团队（2007年）入选国家自然科学基金委“创新研究群体”。

中国科学技术大学生命科学学院在国内率先建立了生物工程技术综合性研究平台,包括“生物工程中试基地” 、“实验动物中心”、“生物安全实验室(P3实验室)” 、“生命科学实验仪器中心”等, 总建筑面积近10000平方米,总设备投资近5000万人民币,具备了进行生物技术药物产业化研究的全部技术体系和硬件条件, 无需增添其他支撑条件和仪器设备, 而且现在应该是到了回报社会、回报国家的时候, 课题组和依托单位有充分条件完成该项目的实施。

建有“合肥微尺度物质科学国家实验室（筹）”、“中国科学院脑功能与脑疾病重点实验室”、“安徽省分子医学重点实验室”、“安徽省医药生物工程技术研究中心”、“中国科学技术大学生命科学实验中心”等国家和省部级研发机构和近20个与药物开发相关的独立科研实验室；人才团队方面包括近30名高级职称专业研究队伍，长期致力于生物制药领域的研究。

中国科大生命科学院通过“创新药物工程技术研究中心”的建设，显著加大了对细胞培养及微生物发酵平台的建设力度。

硬件上投资超过千万元，配备了多种类型和规格的真核细胞生物反应器，它们包括特别适合于高密度细胞培养的Wave生物反应器、可用于悬浮细胞培养和贴壁细胞灌流或流加式培养等不同模式细胞培养的7.5L NBS细胞培养罐，还有杭州安普生物工程有限公司生产的激流式细胞培养罐，培养规模从2L、5L、20L到200L等不同大小规格和适用于悬浮细胞和贴壁细胞的不同型号的细胞培养罐，具有从实验室研究到中式工艺放大不同阶段所需的各种型号生物反应器。

以上反应罐均安装在万级洁净车间，洁净度达到了现行GMP的要求。

在微生物发酵上拥有各种类型的酵母及原核表达体系使用的发酵罐，现有NBS 4×1L四联体发酵罐、NBS115型3X17L三联体发酵罐、10L和30L韩国高百特发酵罐，同时具有气体供应系统、冷却系统、供水系统、甲醇在线监测系统和尾气分析仪等配套设施。

中国科大生命科学院在平台的技术水平也有所提高。

细胞培养方面建立了真
核细胞灌注培养方式培养抗体药物生产工程细胞，在7.5L NBS的细胞罐抗体培养上清收集可达60天以上，最高抗体表达浓度达1g/L以上，平均浓度达600mg/L。

值得一提的是，本平台了除了建立适合进行蛋白表达的工程细胞培养技术外，还建立了适合于细胞治疗的细胞扩增技术，例如具有免疫治疗效果的NK细胞的扩增培养，目前相关研究工作正在进行中。

在微生物发酵平台上，在毕赤酵母发酵工艺方面进行了深入的研究，目前可以熟练运用不同的甲醇控制策略，并通过摸索最适的pH、温度以及添加剂优化表达条件，获得最大表达量。

大肠杆菌等基因工程菌发酵工艺方面也进行了一些研究工作，已成功的进行了人白细胞介素-33的中试发酵工艺，获得了具有高活性和纯度产品。

中国科大的优势领域和技术特色：
（1）、分子生物学与细胞生物学研究技术；
（2）、基因工程重组蛋白质药物研究技术；
（3）、长效重组蛋白质药物研究技术；
（4）、透皮缓释蛋白质药物研究技术；
（5）、siRNA药物纳米材料载体转运技术；
（6）、重大传染病的预防及新型抗菌素研究技术；
（7）、恶性肿瘤的NK细胞免疫治疗技术；
（8）、新型人源化酵母真核表达系统研究技术；
（9）、细胞培养及微生物发酵技术；
（10）、蛋白质药物分离纯化技术；
（11）、生物技术药物质控检测技术；
（12）、拥有国家级、多个省级重点实验室及技术平台；
联盟成员单位——安徽大学：
安徽大学生命科学学院设有“安徽省中药研究与开发重点实验室”、“新药研究开发中心”、“生化微生物研究所”等多个与生物医药密切相关的科技机构，具备了生物医药技术开发支撑体系和研究能力。