(重点)CCB在肾性高血压治疗

血脂
↑ ↓ – ↑ ↓ –
血糖
↑ ↓ – ↑ ↓ –
血尿酸
↑ – ↓ – – –
CCB无绝对禁忌症
对于双侧肾动脉狭窄的患者还可应用CCB治疗
降压药种类 钙拮抗剂（二氢吡啶类）
钙拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓） ACEI ARB 利尿剂（噻嗪类） 利尿剂（醛固酮拮抗剂） β-阻滞剂
绝对禁忌症
无
房室传导阻滞（2度或3度）、心衰 妊娠、血管神经性水肿、高血钾症、双侧
前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究 309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者， 随机接受：
氨氯地平5-15mg/d 福辛普利 10-30mg/d
联合治疗 5/10-15/30mg/d
每6月检查1次Bp、UAE等,共4年
Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9
* p<0.05 vs. Chlorthalidone
*
*
*
基线 eGFR <60，* p<0.05 vs. Chlorthalidone
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
氨氯地平是手性药物
氨氯地平是手性药物，由左旋和右旋氨氯地平等 比例组成
(mmHg)
-17.3
氨氯地平 对照药
-30
-25.7 -27.5 -30.0 -28.1
4.2年 15245 5.5年 19257 164/95mmHg
5年 18102 146/84mmHg
3.2年 4728 163/92mmHg
155/88mmHg
CCB的血压非依赖性肾脏保护作用
减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运
氧化和机械应急/ 炎症
危险因素 高血压糖 尿病血脂 异常
ALLHAT ANBP2 INVEST BENEDICT SELECT ACCOMPLISH
心血管和肾脏 病理生理事 件链
终末期器官衰竭 (CHF,终末期肾病)
死亡
Circulation. 2006;114:2850-2870.
肾功能损伤导致CVD发生危险升高
肾动脉狭窄 妊娠、房室传导阻滞（2度或3度）
Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187
CCB降压效果较好
ALLHAT
0
赖 诺 普 利
VALUE
缬 沙 坦
ASCOT-BPLA
阿 替 洛 尔
CASE-J
坎 地 沙 坦
Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA.1996 ; 93: 5478-82
不同CCB作用不同钙通道亚型
有待商榷的观点
CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑→对肾小球产生不利影响
新证据(2007年发表)
不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作 用的Ca2+通道亚型
心血管和肾脏病理生理事件链
HOPE EUROPA PEACE GISSI-3 ISIS-4 AIRE SAVE SOLVD TRACE CONSENSUS AIPRI ESBARI ROAD
动脉粥样硬化 血栓/心血管 疾病进展 早期组织功能失调
组织损伤(心梗\中 风\肾功能不全)
病理性重构
靶器官损害
mg/24h
240.0 165.4 160.0 105.9 80.0 0.0 53.2
减少生长因子的促有丝分裂作用
减少自由基的形成
增加一氧化氮生成
抑制血小板聚集
降低残余肾脏的代谢活性
改善尿毒症性肾钙质沉着
CCB具有抑制细胞外基质蓄积作用
方法：用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种 CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用 结果：Bs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成 2. CCBs能增强MMP 3. CCBs能抑制TIMP 结论：CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用
右旋体无药用价值
光学纯的左旋氨氯地平对 收缩期或舒张期高血压均有 良好疗效，去处了消旋体引 起的包括肢端水肿、头痛、 头晕在内的不良反应
Patent: US 2004/0229921A1
施慧达在肾内科中的应用
施慧达单药或联合RAS阻断剂可严格控制血压 施慧达可保护肾脏，延缓肾病进展
施慧达可降低心血管疾病危险
氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾 病高血压
各组治疗3个月时即出 现明显的血压下降，4 年时血压下降：
福辛普利组 17.2/11.8(P<0.001) 氨氯地平组 19.9/12.8(P<0.001) 联合治疗组 28.7/17.1(与单药治疗 组相比, P<0.01)
Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9
降 压-10 幅 度
-20
-11.5
-10 -15.2
治疗时间 病人数 基线血压
VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363 Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384 ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895 –906
HOT肾脏研究
30 25 P<0.001
血肌肝≤ 1.5mg/dl 血肌肝 >1.5mg/dl
P<0.001
事件/1000病人年
20 15 P=0.32 10 5 0
P=0.13
主要 心血管事件
所有 心肌梗死
所有 中风
心血管 死亡
Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25
563566高血压患863正常血压患137血压得到控制患者255血压未能控制患者745透析患者中863并发高血压透析并发高血压患者中仅有255血压得到控制由于维持性透析患者高血压发病率高控制率低因此选用能有效控制血压不被透析清除的降压药尤为重要一般推荐rasi联合长效ccb透析使交感活性增强加重高血压透析使交感活性增强加重高血压接收透析治疗的慢性肾衰患者交感活性显著增强加重高血压和靶器官损害交感神经活性增加肾脏缺血中枢神经系统整合高血压传入信号加重高血压左室肥厚心律失常缺血心衰血管收缩动脉粥样硬化动脉顺应性钠潴留高血容量raas激活蛋白尿肾小球硬化amsocnephrol200920
基线 eGFR 60-80
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
ALLHAT研究
氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退 的进程
60 55 50 45 40
Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril Baseline (n=5662) 50.1 50.6 50.1 1 Year (n=3583) 50.6 54.9 51.1 2 Year (n=3421) 50.2 54.3 50.6 4 Year (n=2718) 48.1 51.5 48.3
硝苯地平仅作用于 L-型通道
氨氯地平均衡扩张出入球小动脉
氨氯地平与硝苯地平比较扩张出球/入球小动脉比率 更接近1
出球/入球小动脉扩张比率
1.00
0.50
0.00
氨氯地平
硝苯地平
Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353
氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾 病高血压
CCB在肾性高血压治疗
2010.11.05杭州
肾性高血压
凡直接因肾脏疾病引起的高血压称为肾性高血压，是临床 上常见病、多发病，约占成人高血压的5%～10%，国外 有些报道可高达15％～30％
高血压是慢性肾功能衰竭(CRF)恶化主要因素之一
中国高血压防治指南起草委员会. 中华高血压杂志 2000; 2:7-16
研究
UKPDS
(N=758)
收缩压 (mm Hg) 144
平均使用的降压药物个数
1 2 3 4
ABCD
(N=237)
132
127 139 140 127
MDRD
(N=432)
HOT
(N=6262)
IDNT
(N=1146)
(N=540)
AASK
Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 2004;44:431-438
* p<0.05 vs. Chlorthalidone
*
*
*
研究期间eGFR的变化，基线 eGFR ≥90
Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46
ALLHAT研究
氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退 的进程
* p<0.05 vs. Chlorthalidone
肾脏相关高血压治疗的关键
严格控制血压
保护肾脏，延缓肾脏疾病进展
降低心血管疾病的危险
JNC 7 K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension And Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187
氨氯地平能同时作用于L、N型钙通道，所以它 能同时扩张入球和出球小动脉血管，降低肾小 球内压
氨氯地平同时扩张入球和出球小动 脉
出球小动脉
N-型Ca 2+通道 同时分布于出/入球小动脉 L-型Ca 2+通道 仅分布于入球小动脉
入球小动脉
氨氯地平同时作用于 L,N,-型通道
Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353
Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860
肾脏相关高血压降压药选择
尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物
一般推荐ACEI或ARB联合CCB用药
存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB
《长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识》
CCB可与多种降压药联合
钙拮抗剂 实线：有充分临床证据支持，可以联合用药 虚线：临床试验证据不足或应慎用的组合 ARB ACEI
CCB可与除α-阻 滞剂以外的各类降 压药联合使用
噻嗪类利尿剂
α-阻滞剂
β-阻滞剂
CCB不增加肾脏负担
钙离子拮抗剂对血脂、血糖、血尿酸无影响
降压药种类
利尿药 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 β受体阻滞剂 α受体阻滞剂 钙离子拮抗剂
左旋氨氯地平分子模型 （施慧达）
右旋氨氯地平分子模型
Pfizer Central Research. J. Med. Chem. (1986)
左旋氨氯地平是降压活性成分
降压活性： 左旋氨氯地平是氨氯地平的2倍 左旋氨氯地平是右旋氨氯地平的1000多倍
Pfizer Central Research. J. Med. Chem. (1986)
氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾 病高血压
联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降，至36个月时 仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗
Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9
ALLHAT研究
氨氯地平能有效延缓肾功能减退的进程
110 100 90 80 70
Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril Baseline (n=8126) 102.5 102.7 102.7 1 Year (n=5282) 93.4 98.6 94.5 2 Year (n=5188) 91.9 97.7 93.4 4 Year (n=4409) 86.9 93.3 88.3
Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353
不同CCB作用不同钙通道亚型
氨氯地平 能同时扩张入球和出球小动脉血管
肾小球分布的电位门控性钙离子通道主要有L、 N、T、P/Q几个亚型
- L型受体主要分布于入球小动脉血管平滑肌 - N型受体分布于控制入球和出球小动脉收缩的神经末梢
80 75 70 65
Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril Baseline (n=18109) 75.1 75.2 75.1
*
* *
1 Year (n=12264) 72.8 76.7 73.2
2 Year (n=12011) 72.2 75.9 72.5
4 Year (n=10262) 68.9 73.0 69.1
施慧达不被透析清除，不增加肾脏负担
施慧达联合ACEI降低尿蛋白，保护 肾脏
施慧达联合依那普利降压达标，降低尿蛋白
P<0.01,n=90
治疗前
160
152
治疗后
P<0.01,n=90
P<0.01,n=90
400.0 345.1 320.0
血压 (mmHg)
120
116 94 80
P<0.01,n=90
肾脏相关高血压的目标血压
尿蛋白<1克/日：130/80 mmHg以下，平均动脉压 (MAP)<97 mmHg 尿蛋白≥1克/日：125/75 mmHg以下，MAP<92 mmHg
为达到上述目标，常需联合用药
《长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识》
肾脏相关高血压常需多种药物联合 治疗