硫酸氢氯吡格雷片致大疱表皮松解型药疹1例

中国药物警戒第16卷第7期2019年7月July ,2019,Vol.16,No.7
班廷硫酸氢氯吡格雷片致大疱表皮松解型药疹1例
胡廷婷徐
*（四川大学华西医院临床药学部，
四川成都610041）One Case of Epidermolysis Bullosa Eruption Induced by Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets HU Tingting XU Ting *
(Department of Clinical Pharmacy,West China Hospital,Sichuan University,
Sichuan Chengdu 610041,China)
中图分类号：R994.11
文献标志码：B
文章编号：1672-8629（2019）07-0442-02
患者，女，81岁。

2018年10月6日在
当地医院诊断为“急性冠状动脉综合征、不稳定性心绞痛”，给予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲（杭州）医药有限公司，批号：8A432）、盐酸曲美他嗪片、单硝酸异山梨酯缓释片、琥珀酸美托洛尔缓释片治疗。

10月7日，患者颈胸部皮肤发红伴瘙痒不适，
无全身皮疹，无畏寒、发热，当时未予重视。

10月11日，患者皮疹加重，泛发全身，伴明显瘙痒，胸背部皮疹颜色加深、部分呈斑块状，无水疱、破损，伴畏寒、发热，测体温38℃，当地医院考虑“药物性皮疹可能”，予氯雷他定、外用炉甘石洗剂对症治疗，并嘱停用所有可疑药物。

当地治疗5天后，患者病情无缓解，出现全身皮肤水肿，伴大片水疱形成、部分水疱破溃，伴畏寒、发热，最高体温39.6℃，伴头昏、口渴、心慌、胸闷等不适。

2018年10月16日患者至急诊就诊，皮肤科以“药物性皮疹”收治入院。

患者入院时神志清楚，
急性病容；全身皮肤散在约5cm ×6cm 大小水疱，
伴大面积水疱破溃及大量黄色渗液
（腹部及前胸尤甚）；右上肢皮肤散在约2cm ×3cm 大小松解剥脱；双侧大腿内侧皮肤散在约3cm ×3cm 大小糜烂面；口腔颊黏膜及会阴部见红色糜烂面；
口唇见黑色结痂；双肺呼吸音清，双下肺可闻及少量湿鸣音；否认食物、药物过敏史。

体温38.1℃，心率120次/min ，呼吸15次/min ，血压140/90mmHg 。

实验室检查：白细胞20.50×109·L -1，中性粒细胞百分率92.7%，降钙素原18.63ng ·mL -1；肌红蛋白113.70ng ·mL -1，尿钠素887pg ·mL -1，肌钙蛋白-T 14.1ng ·L -1；白蛋白25.3g ·L -1；肌酐186.0μmol ·L -1；钠134.1mmol ·L -1，钾3.20mmol ·L -1，乳酸3.2mmol ·L -1；大便隐血阳性；巨噬细胞病毒抗体IgM <5.00AU ·mL -1，风疹病毒抗体IgM <10.00AU ·mL -1，单疱病毒抗体Ⅰ/ⅡIgM <0.30Index ；免疫球蛋白E 1921.90IU ·mL -1；
胸部CT 提示右肺炎性改变，双侧胸腔少量积液。

诊断：①重症大疱表皮松解型药疹，②感染性休克，③双肺肺炎，④急性冠状动脉综合征、不稳定性心绞痛，⑤低蛋白血症，⑥电解质紊乱，⑦消化道出血。

入院后给予甲泼尼龙80mg 静脉滴注每天1次，人免疫球蛋白（pH4）25g 静脉滴注每天1次，葡萄糖酸钙20mL 静脉滴注每天1次，氯雷他定10mg 口服每天1次抗过敏治疗，辅以水胶体油纱每天换药、远红外线每天辐照治疗及埃索美拉唑40mg 静脉滴注每天1次保护胃肠道。

另，给予万古霉素500mg 静脉滴注每12小时1次，莫西沙星400mg 静脉滴注每天1次抗感染治疗；依诺肝素钠0.4mL 皮下注射每天2次预防血栓形成；
肠内营养液250mL 口服每天3次进行营养支持。

10月20日甲泼尼龙
廷婷，女，硕士，
药师，临床药学。

*
徐，
男，博士，主任药师，临床药学。

E-mail ：txing2009@ 班廷·个案分析
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减量至40mg静脉滴注每天1次。

10月24日甲
泼尼龙减量至20mg静脉滴注每天1次。

11月
5日停用甲泼尼龙注射剂型，改为醋酸泼尼松片
15mg口服每天1次。

11月10日醋酸泼尼松片
减量至10mg口服每天1次，同时停用人免疫
球蛋白（pH4）。

从10月16日进行抗过敏治疗后，
患者皮疹颜色逐渐变暗，瘙痒症状逐渐好转。

11月5日患者皮肤逐渐干燥，结痂出现脱落，
无瘙痒感。

11月14日皮疹已完全好转。

11月15日，
患者在密切监测下再次服用硫酸氢氯吡格雷片
（赛诺菲（杭州）医药有限公司，批号：8A432），约
2小时后胸部及四肢新发少许红疹，立即停用硫
酸氢氯吡格雷片并给予抗过敏治疗。

11月18日，
患者皮疹完全消退，一般情况良好，服用阿司匹
林肠溶片，密切监测至11月23日，患者未新发
皮疹、未诉不适。

11月24至11月27日，患者逐
渐加服盐酸曲美他嗪片、单硝酸异山梨酯缓释
片、琥珀酸美托洛尔缓释片及替格瑞洛片，患者
未新发皮疹、未诉不适。

11月30日，患者一般情
况平稳，无发热、畏寒，复查血常规、生化、大小
便、肝肾功正常，准许出院。

12月15日随访，患
者未新发皮疹。

大疱表皮松解的病因是多方面的，绝大多数由以下原因导致：①感染，包括细菌、病毒、真菌、支原体等；②药物；③其他病因如红斑性狼疮、皮肌炎、恶性肿瘤等。

大疱表皮松解发病急，进展快，2~7天皮损遍布全身，其特点在于：①皮肤开始潮红瘙痒，继之出现红色或紫红色斑片，伴水肿，数天内斑片增多并融合成大片水泡，重者体无完肤；②随后发展至广泛性表皮松解，疱壁易剥脱，露出潮红糜烂面，伴大量渗出液；③黏膜损害明显，可累及眼、口腔、会阴部及肛门等，尤以结膜炎和口唇炎最常见且严重；
④常累及到内脏、血液等全身多系统[1]：肝功能损害（转氨酶升高）、肾功能损害（肌酐升高）、心肌损害（尿钠素升高）、消化道出血（大便隐血阳性）、电解质紊乱（血钾、血钠异常）、继发感染（肺部感染、皮肤感染、血流感染）；⑤死亡率高，多死于多器官功能衰竭及呼吸衰竭[1-2]。

本病例提示，虽然皮疹、瘙痒是众多药物最常见的不良反应之一[3-4]，但只要发现皮疹、瘙痒呈进行性加重，应立即停药并及时就诊，以避免严重不良反应的发生及后期医疗资源的浪费。

仔细询问病史，患者无结缔组织病、肿瘤、肝炎、病毒性脑炎等疾病，在无明显疾病诱因下出现严重皮疹，考虑药物诱发的可能性较大。

根据药品不良反应因果关系评价方法[5]对所用药物与大疱表皮松解型药疹之间的关系进行分析：患者第1次服用氯吡格雷后出现红斑，并进行加重，此时合并服用其他药物，尚不能确认何种药物所致皮疹；患者第2次单独服用氯吡格雷后再次出现皮疹，认为氯吡格雷可引发皮疹；患者服用除氯吡格雷外的其他药物后未出现皮疹及任何不适，因此，考虑患者大疱表皮松解型药疹是氯吡格雷所致。

氯吡格雷引起过敏反应的病例罕见，细胞色素P450（CYP）在氯吡格雷代谢过程中起着重要作用，因此CYP2C19的基因多态性被认为是氯吡格雷反应个体差异性的重要决定因素[6]。

大疱表皮松解型药疹的发病机制尚未完全阐明，其临床表现、病理组织学及免疫学研究结果均提示其是一种特异性变态反应。

药物分子或其代谢产物与内源性蛋白分子通过共价键形成“完全抗原复合物”，此复合物通过激活毒性T淋巴细胞而产生毒性T淋巴细胞介导的变态反应。

Nassif等[7]研究表明患者疱液中的T细胞具有针对自身B淋巴细胞和角质形成细胞的药物特异性细胞毒活性；同时证明了颗粒酶B、穿孔素等细胞毒性分子可在CD8+T细胞的帮助下分泌至角质形成细胞胞质中，介导角质形成细胞的凋亡。

Chung等[8]证明主要由T淋巴细胞和自然杀伤细胞释放的颗粒溶素在大疱表皮松解型药疹患者的疱液中有非常高浓度的表达。

颗粒溶素
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对角质形成细胞的弥漫性凋亡有着重要的调节作用，它可以导致大疱表皮松解型药疹的临床表现。

药品不良反应是药品的一种固有属性，医生、药师、护士、患者及患者家属等都应给予其足够的重视。

尤其是老年患者，
服药期间一旦发现新发不适或原有病情呈进行性加重，应立即停药并及时就诊，避免严重不良后果的发生。

临床药师作为老年综合评估多学科团队中重要的一员，有义务和责任储备足够的药学及医学知识，熟悉老年患者的社会支持、生理变化、经济及文化水平等影响因素，积极主动地对患者的疾病、用药全过程进行监护，从而增加临床疗效并减少不良反应的发生。

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（收稿日期：2018-12-21
编辑：
汤韧）（上接第443页）
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（收稿日期：2018-12-11
编辑：井春梅）
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